MIỄN DỊCH BẨM SINH (KHÔNG ĐẶC HIỆU) PDF

MIỄN DỊCH BẨM SINH (KHÔNG ĐẶC HIỆU) Quách Thanh Lâm BM Sinh Lý- Sinh Lý Bệnh- Miễn Dịch Đại Học Y Dược TP HCM MỤC TIÊU 1. Phân biệt sự khác nhau cơ bản giữa MD bẩm sinh và MD thích nghi 2. Mô tả các thụ thể chính của MD bẩm sinh để nhận diện vi sinh vật và tế bào tổn thương 3. Mô tả các thành phần c...

MIỄN DỊCH BẨM SINH (KHÔNG ĐẶC HIỆU) Quách Thanh Lâm BM Sinh Lý- Sinh Lý Bệnh- Miễn Dịch Đại Học Y Dược TP HCM MỤC TIÊU 1. Phân biệt sự khác nhau cơ bản giữa MD bẩm sinh và MD thích nghi 2. Mô tả các thụ thể chính của MD bẩm sinh để nhận diện vi sinh vật và tế bào tổn thương 3. Mô tả các thành phần của MD bẩm sinh 4. Giải thích hoạt động của hệ thống MD bẩm sinh và cách thức vi sinh vật lẫn tránh MD bẩm sinh 5. Giải thích được mối quan hệ khăng khít và hỗ trợ nhau giữa MD bẩm sinh và MD thích nghi Đặc điểm cơ bản của MD bẩm sinh MD bẩm sinh (innate immunity) = MD tự nhiên (natural immunity) = MDKĐH (non specific immunity) MD thích nghi (adaptive immunity) = MD thu được (acquired immunity) = MDĐH (specific immunity) 2 loại đáp ứng MD bổ túc, khuếch đại và điều hoà hiệu quả của chúng ® bảo vệ cơ thể Hệ thống MD bẩm sinh nhận diện các cấu trúc của nhiều loại vi sinh vật (không biểu hiện ở TB chủ) Khác nhau cơ bản giữa MD bẩm sinh và MD thích nghi MD bẩm sinh MD thích nghi Quá trình tiến hoá Rất sớm từ đơn bào Từ động vật có xương sống Thời gian để có đáp ứng Tức thì Cần thời gian Đáp ứng lúc tiếp xúc lại Như lúc đầu Đáp ứng thì hai nhanh hơn, cường độ cao hơn, hiệu quả hơn Thành phần Dịch thể Lysozyme CRP Bổ thể IFN… Kháng thể (nhiều đặc hiệu) Tế bào Bạch cầu hạt Đơn nhân thực bào Tế bào mast Tế bào NK… Lymphocyte (nhiều đặc hiệu) Đặc điểm cơ bản của MD bẩm sinh PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) – Kiểu mẫu phân tử liên quan đến tác nhân gây bệnh – Là các phân tử trên các tác nhân gây bệnh (chia sẻ bởi nhiều vi sinh vật) được MD bẩm sinh nhận diện DAMPs (damage-associated molecular patterns) – Kiểu mẫu phân tử liên quan đến tổn thương – Là các phân tử phóng thích từ TB tổn thương được MD bẩm sinh nhận diện ® thải loại TB và sửa chữa tổ chức Đặc điểm cơ bản của MD bẩm sinh PRR (pattern recognition receptors) – Thụ thể nhận diện mẫu Dạng hòa tan và dạng gắn trên tế bào Các thụ thể của MD bẩm sinh giống nhau trong mọi tế bào ® nhiều loại TB có thể nhận diện và đáp ứng với cùng tác nhân gây bệnh – 100 loại receptors nhận diện 1000 PAMPs và DAMPs Tác nhân gây bệnh và PAMPs PRRs hòa tan PRRs gắn trên tế bào Thực bào PRR- PAMPs Thực bào PRR- PAMPs Ly giải vi sinh vật Hoạt hóa tế bào miễn dịch Giải phóng cytokines Tổn thương nhẹ Tổn thương nặng Hoại tử Chết tế bào theo chương trình Phóng thích DAMPs Không phóng thích DAMPs Nhận diện và thực bào tế bào chết theo chương trình Đáp ứng miễn dịch Không hoạt hóa hệ miễn dịch Các thụ thể của MD bẩm sinh Polysaccharide vi khuẩn Lipid thành tb vi khuẩn Màng bào tương Lipid thành tb vi khuẩn; sản phẩm của tb tổn thương Nucleic acid của vi khuẩn Màng endosome Toll-like receptors (TLRs) VK, virus gắn với TLR Chiêu mộ adaptor protein Hoạt hóa yếu tố chuyển mã Tăng biểu lộ: cytokine, phân tử bám dính, đồng kích thích - Viêm cấp - Kích thích MD thích nghi Sản xuất interferon type 1 (IFN a, b) - Chống virus TLRs nhận diện nhiều thành phần khác nhau của vi sinh vật Các tín hiệu tạo ra khi TLRs gắn với vi sinh vật ® hoạt hoá tín hiệu chuyển mã ® kích thích biểu lộ gene mã hoá cytokine, enzyme… ® chống vi sinh vật Các Receptor khác NOD-Like Receptor (NLRs): nhận diện DAMPs và PAMPs trong bào tương RIG-like Receptor (RLRs): nhận diện RNA của virus trong bào tương ® IFN loại I Cytosolic DNA sensor (CDSs): nhận diện DNA của virus trong bào tương ® IFN loại I C-type lectin receptors (CLRs) trong màng bào tương: liên quan đến thực bào nấm và vi khuẩn Các thành phần của MD bẩm sinh Hàng rào MD thứ nhất Hàng rào vật lý và cơ học Hàng rào hoá sinh học Hàng rào MD thứ hai: đáp ứng viêm Protein huyết tương (Bổ thể, đông máu, kinin) Tế bào – Tế bào mast – BC trung tính – đơn nhân/thực bào – Tế bào NK Hàng rào vật lý và cơ học Gian diện chính giữa cơ thể và môi trường bên ngoài (da, niêm mạc) được bảo vệ bởi lớp biểu mô liên tục ® chống nhiễm khuẩn Keratin trên bề mặt da, chất nhày trên niêm mạc ngăn chặn nhiễm khuẩn Tế bào bờ bàn chải ở khí đạo quét sạch và tống ra ngoài bụi bặm, vi khuẩn… Nhu động và sự lưu thông ở đường tiêu hoá, tiết niệu… hạn chế sự nhiễm khuẩn … Hàng rào hoá sinh học Các hoá chất trong dịch tiết tự nhiên có tác dụng diệt khuẩn – – – – Acid béo trong tuyến bã Độ toan cao trong dịch vị pH thấp trong dịch âm đạo Lysozym trong nước mắt, nước bọt, dịch tiết mũi Cắt cầu nối giữa N-acetyl glucosamin và N-acetyl muramin trong cấu tạo màng VK ® ly giải một số VK Các VK cộng sinh không gây bệnh trên da, niêm (ngăn cản sự phát triển của VK gây bệnh) – Dùng kháng sinh kéo dài gây chứng loạn khuẩn ® VK gây bệnh phát triển Lysozyme trong nước mắt Chất tiết niêm mạc mũi Niêm mạc miệng Lông chuyển và niêm mạc khí quản Phế nang Mật từ gan và chứa trong túi mật Niêm mạc các xoăn mũi Hạnh nhân hầu Hạnh nhân khẩu cái Da Nhu động thực quản và dạ dày Dịch vị Nhu động và khuẩn ruột Acid và khuẩn âm đạo Thực bào trong thành bàng quang; pH nước tiểu Hàng rào vật lý chống nhiễm khuẩn Diệt vi khuẩn bằng kháng sinh tại chỗ Diệt vi khuẩn và tế bào nhiễm bằng lymphocyte trong biểu mô Lớp biểu mô tạo hàng rào vật lý ngăn cản vi khuẩn xâm nhập: keratin (da), chất nhày (hệ tiêu hoá, hô hấp, niệu dục)- liên kết chặt giữa các tế bào biểu mô Lớp biểu mô tạo chất kháng khuẩn (defensin…) Lymphocyte trong lớp biểu mô tiêu diệt VK và các tế bào bị nhiễm khuẩn Protein huyết tương: Hệ thống bổ thể 10% protein huyết tương Hoạt hoá: đường cổ điển, đường tắt, đường lectin Các vai trò chính: – – Diệt khuẩn (ly giải VK bằng phức tấn công màng) Gia tăng đáp ứng viêm: Phản vệ tố (C3a, C5a) ® TB Mast phóng hạt Yếu tố hoá hướng động (C5a) ® thu hút bạch cầu Opsonin hoá (C3b) ® thúc đẩy thực bào Protein huyết tương: Hệ thống bổ thể OPSONIN HÓA YẾU TỐ HÓA HƯỚNG ĐỘNG PHẢN VỆ TỐ PHỨC HỢP TẤN CÔNG MÀNG (LY GIẢI TẾ BÀO) Protein huyết tương: Hệ thống đông máu Hoạt hoá bởi nhiều chất từ nơi bị tổn thương và nhiễm khuẩn Fibrin thoát mạch ® mạng lưới bắt giữ dịch viêm, VK, vật thể lạ Các vai trò chính: – – – – Hình thành cục máu đông làm ngừng chảy máu Ngăn phát tán VK Giữ VK, vật lạ ở nơi thực bào mạnh nhất Tạo khung cho sự sửa chữa và lành vết thương Protein huyết tương: Hệ thống đông máu Đường nội sinh Đường ngoại sinh Protein huyết tương: Hệ thống Kinin Dãn mạch Tăng tính thấm thành mạch Co cơ trơn Hóa hướng động Đau (phối hợp PG) Protein huyết tương: các protein khác CRP (C-reactive protein): – Tăng nhanh sau nhiễm khuẩn ® protein của pha cấp (acutephase response) Gắn với phosphorylcholin trên VK gây opsonin hoá Hoạt hoá con đường bổ thể cổ điển Interferon (IFN): – Được sản xuất khi TB nhiễm virus (IFNa, IFNb) hay khi lymphocyte T nhận diện kháng nguyên (IFNg) – Cản trở xâm nhập/nhân lên của virus – Ức chế tăng sinh u – Hoạt hoá đơn nhân thực bào, NK… Tế bào Mast Có nguồn gốc từ tuỷ xương Trong nhiều tổ chức, thường tập trung dưới niêm mạc đường tiêu hoá, hô hấp Có IgE trên bề mặt do có thụ thể FceR1 IgE tiếp xúc với dị nguyên ® phóng hạt và tổng hợp hoá chất trung gian (histamin, serotonin, leucotrien, prostaglandin…) KN-IgE Chấn thương Hoạt hóa bổ thể (C3a, C5a) Vi khuẩn, virus Hạt Nhân Màng bào tương Phóng hạt (đáp ứng tức thì) Tăng sinh tế bào B và sản xuất KT Tăng tính thấm thành mạch và di trú bạch cầu Dãn mạch, tăng tính thấm Dịch tiết Yếu tố hóa hướng động BC trung tính Thực bào Tổng hợp (đáp ứng chậm) Yếu tố hóa hướng động BC ái toan Thực bào Dãn mạch, tăng tính thấm Dịch tiết Ức chế hiệu ứng mạch máu Dãn mạch, tăng tính thấm Dịch tiết Đau Tăng tính thấm thành mạch và di trú bạch cầu Tăng sinh tế bào nội mô Tăng sinh tế bào B và sản xuất KT Tăng sinh cơ trơn và mô liên kết Các bạch cầu hạt BC trung tính (Neutrophil): – Có khả năng thực bào chủ yếu ở giai đoạn sớm của đáp ứng viêm (6-12 giờ đầu) – Bào tương có nhiều hạt chứa men tiêu đạm, men thuỷ phân – Tạo ra các gốc hoá học có tính diệt khuẩn BC ái toan (Eosinophil): – Đề kháng chống ký sinh trùng – Điều hoà phản ứng viêm (histaminase, arylsulfatase B) ® giảm hoạt tính các chất trung gian từ TB mast BC ái kiềm (Basophil): – Tham gia phản ứng phản vệ và dị ứng tương tự tế bào mast – Có IgE trên bề mặt do có thụ thể FceR1 Đơn nhân/ Thực bào (Monocyte/ Macrophage) Có nguồn gốc từ tuỷ xương – Monocyte lưu hành trong máu – Macrophage trong tổ chức (TB Kupffer ở gan, ĐTB phế nang ở phổi, …) Có khả năng thực bào mạnh Liên quan chặt chẽ với MD thích nghi: – Sản xuất cytokin (IL-1, TNF) – Xử lý và trình diện kháng nguyên (thông qua nhóm phù hợp mô) cho lymphocyte T Tế bào NK (Natural Killer Cell) Có trong tuần hoàn, chiếm 5-15% lymphocyte Giống lymphocyte nhưng có hạt lớn (LGL: large granular lymphocytes) Không có dấu ấn đặc hiệu của lymphocyte B và T Có khả năng tiêu diệt một số tế bào ác tính, tế bào nhiễm virus Tế bào NK (Natural Killer Cell) Tế bào NK Tế bào nhiễm virus Đại thực bào với vi khuẩn bên trong Diệt tế bào nhiễm Diệt vi khuẩn bị thực bào A. Tế bào NK giết tế bào ký chủ bị nhiễm virus B. Tế bào NK đáp ứng với IL12 do ĐTB tiết ra ® IFNg ® hoạt hoá ĐTB giết VK Tế bào NK (Natural Killer Cell) Thụ thể ức chế được gắn Thụ thể hoạt hóa Thụ thể ức chế Phối tử hoạt hóa TB bình thường NK không hoạt hóa; không diệt tế bào MHC lớp I Thụ thể ức chế không được gắn TB nhiễm virus (ức chế biểu lộ MHC lớp I) NK được hoạt hóa; diệt tế bào nhiễm A.TB bình thường biểu lộ MHC lớp I, được nhận diện bởi thụ thể ức chế của NK ® NK không tấn công TB bình thường B. NK được hoạt hoá bởi TB nhiễm- biểu lộ phối tử cho thụ thể hoạt hoá của NK và giảm biểu lộ MHC lớp I ® NK diệt TB nhiễm Hoạt động của hệ thống MD bẩm sinh Thải loại vi sinh vật qua phản ứng viêm cấp và cơ chế đề kháng chống virus Vi khuẩn ngoại bào và nấm: phản ứng viêm cấp Vi khuẩn nội bào (có thể sống trong các thực bào): các thực bào được hoạt hóa bởi Toll-like receptors, các sensors và cytokines Đề kháng chống virus bởi interferons type I và tế bào NK Phản ứng viêm cấp Hóa chất trung gian (histamine, cytokines, prostaglandins…) Bổ thể: chất trung gian gây viêm, thải loại vi khuẩn Thải loại vi khuẩn, mô chết Hóa chất trung gian Chống virus bởi interferons type I Sản xuất IFN loại I TB nhiễm virus TB nhiễm hoặc không nhiễm virus Ức chế tổng hợp protein Ức chế biểu lộ gene virus và tạo thành virion Thoái biến RNA virus Ức chế sao chép virus Sự lẩn tránh của vi sinh vật với MD bẩm sinh Listeria monocytogenes tạo protein cho phép thoát khỏi bọng thực bào và đi vào bào tương Vi khuẩn lao có thành tế bào chứa lipid ức chế hợp nhất phagosome và lysosome Pneumococci có polysaccharide ức chế thực bào Staphylococci tạo catalase ức chế thực bào Neisseria meningitides, Streptococci kháng lại hoạt hóa bổ thể theo đường tắt Pseudomonas tạo lipopolysaccharide kháng peptide kháng khuẩn Liên quan giữa MD bẩm sinh và MD thích nghi Sự hợp tác chặt chẽ giữa MD bẩm sinh và MD thích nghi của cả thành phần dịch thể và tế bào. ĐTB tuy thuộc MD bẩm sinh song lại hợp tác với lymphocyte của MD thích nghi qua chức năng xử lý và trình diện kháng nguyên MD bẩm sinh kích thích đáp ứng MD thích nghi Thụ thể kháng nguyên Tín hiệu 1 Kháng nguyên vi khuẩn Tín hiệu 2 Phân tử tạo ra trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với vi khuẩn Tăng sinh và biệt hóa lymphocyte 2 tín hiệu cần thiết để hoạt hóa lymphocyte: nhận diện KN bởi lymphocyte tạo ra tín hiệu 1, các chất tạo ra trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh tạo ra tín hiệu 2 (đồng kích thích) KẾT LUẬN 1. Hệ MD hình thành và phát triển cùng sự tiến hoá của sinh vật. MD bẩm sinh hình thành trước và chỉ tới lớp động vật có xương sống mới xuất hiện MD thích nghi 2. Phân biệt sự khác nhau giữa MD bẩm sinh và MD thích nghi dựa vào đặc điểm của đáp ứng xảy ra khi kích thích lại thì hai 3. MD bẩm sinh nhận diện các cấu trúc của nhiều loại vi sinh vật (không biểu hiện ở TB chủ)- PAMPs và DAMPs- bằng các thụ thể khác nhau 4. MD bẩm sinh bảo vệ cơ thể qua nhiều tầng lớp với nhiều thành phần dịch thể và tế bào 5. MD bẩm sinh và MD thích nghi có mối liên hệ khăng khít với nhau