Macrólidos PDF

Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: Farmacología básica y clínica, 15e CAPÍTULO 44: Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas, oxazolidinonas y pleuromutilinas MACRÓLIDOS Los macrólidos son un grupo de compuestos es...

Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: Farmacología básica y clínica, 15e CAPÍTULO 44: Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas, oxazolidinonas y pleuromutilinas MACRÓLIDOS Los macrólidos son un grupo de compuestos estrechamente relacionados que se caracterizan por un anillo de lactona macrocíclica (por lo general contiene 14 o 16 átomos) a los cuales se unen los azúcares desoxi. El fármaco prototipo, la eritromicina, que consiste en dos restos de azúcar unidos a un anillo de lactona de 14 átomos, se obtuvo en 1952 de Streptomyces erythreus, ahora llamado Saccharopolyspora erythraea. La claritromicina y la azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina. ERITROMICINA Química La estructura general de la eritromicina se muestra con el anillo macrólido y los azúcares desosamina y cladinosa; es poco soluble en agua (0.1%) pero se disuelve fácilmente en solventes orgánicos. Las soluciones son bastante estables a 4 °C, pero pierden actividad rápidamente a 20 °C y a pH ácido. Las eritromicinas por lo general se dispensan como diversos ésteres y sales. Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana La acción antibacteriana de la eritromicina y otros macrólidos puede ser inhibidora o bactericida, particularmente en concentraciones más altas, para organismos susceptibles. La actividad se mejora a pH alcalino. La inhibición de la síntesis de proteínas se produce mediante la unión al ácido ribonucleico (RNA ribonucleic acid) del ribosoma 50S. El sitio de unión está cerca del centro peptidiltransferasa, y el alargamiento de la cadena peptídica (es decir, transpeptidación) se previene bloqueando el túnel de salida del polipéptido. Como resultado, la peptidil­tRNA se disocia del ribosoma. La eritromicina también inhibe la formación de la subunidad ribosómica 50S (figura 44–1). La eritromicina es activa contra cepas sensibles de organismos grampositivos, en especial neumococos, estreptococos, estafilococos y corinebacterias. Mycoplasma pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae, H. pylori, Downloaded 2024­1­17 11:53pneumoniae P Your IP ,isL.132.174.252.28 Page 1 / 4 Listeria monocytogenes ciertas micobacterias (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum) también son susceptibles. Los organismos MACRÓLIDOS, CamilleyE. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGrawcomo Hill. All Rights sp., Reserved. Terms of Use • Privacyhenselae Policy • Notice • Accessibility gramnegativos Neisseria Bordetella pertussis , Bartonella y Bartonella quintana, así como algunas especies de Rickettsia, Treponema pallidum y Campylobacter son susceptibles. El Haemophilus influenzae es algo menos susceptible. ribonucleico (RNA ribonucleic acid) del ribosoma 50S. El sitio de unión está cerca del centro peptidiltransferasa, y el alargamiento de la cadena Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud peptídica (es decir, transpeptidación) se previene bloqueando el túnel de salida del polipéptido. Como resultado, la peptidil­tRNA se disocia del Access Provided by: ribosoma. La eritromicina también inhibe la formación de la subunidad ribosómica 50S (figura 44–1). La eritromicina es activa contra cepas sensibles de organismos grampositivos, en especial neumococos, estreptococos, estafilococos y corinebacterias. Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae, H. pylori, Listeria monocytogenes y ciertas micobacterias (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum) también son susceptibles. Los organismos gramnegativos como Neisseria sp., Bordetella pertussis, Bartonella henselae y Bartonella quintana, así como algunas especies de Rickettsia, Treponema pallidum y Campylobacter son susceptibles. El Haemophilus influenzae es algo menos susceptible. La resistencia a la eritromicina por lo general está codificada por plásmidos. Se han identificado tres mecanismos generales: 1) reducción de la permeabilidad de la membrana celular o eflujo activo; 2) producción (por enterobacteriáceas) de esterasas que hidrolizan macrólidos, y 3) modificación del sitio de unión ribosomal (denominada protección ribosomal) por mutación cromosómica o por una metilasa constitutiva o inducible por macrólidos. La producción de eflujo y metilasa son los mecanismos de resistencia más importantes en organismos grampositivos. La resistencia cruzada se completa entre la eritromicina y los otros macrólidos. La producción de metilasa constitutiva también confiere resistencia a compuestos estructuralmente no relacionados, pero mecánicamente similares, como la clindamicina y la estreptogramina B (la llamada resistencia a macrólido­ lincosamida­estreptogramina o MLS­tipo B), que comparten el mismo sitio de unión a ribosoma. Debido a que los no macrólidos son pobres inductores de la metilasa, las cepas que expresan una metilasa inducible aparecerán susceptibles in vitro; sin embargo, los mutantes constitutivos que son resistentes se pueden seleccionar y emerger durante la terapia con clindamicina. Farmacocinética La base de eritromicina es destruida por el ácido estomacal, y debe administrarse con un recubrimiento entérico; la comida interfiere con su absorción. Las formulaciones de estearato y etilsuccinato son bastante resistentes a los ácidos y se absorben mejor. Una dosis intravenosa de 500 mg de lactobionato de eritromicina produce concentraciones séricas de 10 mcg/mL 1 hora después de la dosificación. La vida media en suero normalmente es de 1.5 horas y de 5 horas en pacientes con anuria. El ajuste por insuficiencia renal no es necesario. La eritromicina no se elimina por diálisis. Grandes cantidades de una dosis administrada se excretan en la bilis, y sólo 5% se excreta en la orina. El fármaco absorbido se distribuye ampliamente, excepto en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo. La eritromicina es absorbida por leucocitos y macrófagos polimorfonucleares, atraviesa la placenta y llega al feto. Usos clínicos La eritromicina es un fármaco tradicional de elección en las infecciones por corinebacterias (difteria, sepsis corinebacteriana, eritrasma) y en las infecciones por clamidia respiratoria, neonatal, ocular o genital. Si bien fue utilizada en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad es porque su espectro de actividad incluye neumococos, M. pneumoniae y L. pneumophila, los macrólidos más nuevos se toleran mejor y se seleccionan más. La resistencia a macrólidos está aumentando en neumococos y M. pneumoniae. La eritromicina también ha sido útil como un sustituto de la penicilina en individuos alérgicos a la penicilina con infecciones causadas por estafilococos y estreptococos. La resistencia a la eritromicina en estafilococos y en cepas de estreptococos del grupo A ha hecho que los macrólidos sean menos atractivos como agentes de primera línea para el tratamiento de la faringitis y las infecciones de la piel y los tejidos blandos. La eritromicina se ha estudiado como profilaxis contra la endocarditis durante procedimientos dentales en personas con cardiopatía valvular, quienes no toleran la amoxicilina de primera línea, pero la clindamicina, que se tolera mejor, la ha reemplazado en gran medida. La dosificación oral de base o estearato de eritromicina es de 0.25–0.5 g cada 6 horas (para niños, 40 mg/kg/d). La dosificación de eritromicina etilsuccinato es 0.4–0.8 g cada 6 horas. La base oral de eritromicina (1 g) a veces se combina con neomicina oral o kanamicina para la preparación preoperatoria del colon. La dosis intravenosa de lactobionato de eritromicina es de 0.5–1.0 g cada 6 horas para adultos, y 15–20 mg/kg/d dividido cada 6 horas para niños. La dosis más alta se recomienda cuando se trata la neumonía causada por L. pneumophila. Reacciones adversas La anorexia, náuseas, vómito y diarrea son frecuentes. La intolerancia gastrointestinal, que se debe a una estimulación directa de la motilidad intestinal, es la razón más común para seleccionar una alternativa a la eritromicina. Este efecto secundario en realidad es deseable en algunas circunstancias, lo que lleva a que, aunque no es una indicación designada en la etiqueta del fármaco, se emplea la eritromicina para tratar a los pacientes con gastroparesia. Las eritromicinas, en particular la formulación más antigua de estolato, pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, alteración de la función hepática), probablemente como una reacción de hipersensibilidad. La mayoría de los pacientes se recuperan de esto, pero la hepatitis recurre si el medicamento se readministra. Otras reacciones alérgicas incluyen fiebre, eosinofilia y erupciones. Downloaded 2024­1­17 11:53 P Your IP is 132.174.252.28 MACRÓLIDOS, Camille E. Beauduy; Lisalas G. enzimas Winstondel citocromo P450 y, por tanto, aumentan las concentraciones séricas de numerososPage 2 / 4 Los metabolitos de la eritromicina inhiben ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use •yPrivacy Policy • Notice • Accessibility medicamentos, incluidos teofilina, warfarina, ciclosporina metilprednisolona. La eritromicina aumenta las concentraciones séricas de digoxina oral al incrementar su biodisponibilidad. circunstancias, lo que lleva a que, aunque no es una indicación designada en la etiqueta del fármaco, se emplea la eritromicina para tratar a los Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud pacientes con gastroparesia. Access Provided by: Las eritromicinas, en particular la formulación más antigua de estolato, pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, alteración de la función hepática), probablemente como una reacción de hipersensibilidad. La mayoría de los pacientes se recuperan de esto, pero la hepatitis recurre si el medicamento se readministra. Otras reacciones alérgicas incluyen fiebre, eosinofilia y erupciones. Los metabolitos de la eritromicina inhiben las enzimas del citocromo P450 y, por tanto, aumentan las concentraciones séricas de numerosos medicamentos, incluidos teofilina, warfarina, ciclosporina y metilprednisolona. La eritromicina aumenta las concentraciones séricas de digoxina oral al incrementar su biodisponibilidad. CLARITROMICINA La claritromicina se deriva de la eritromicina mediante la adición de un grupo metilo, y tiene mejor estabilidad ácida y absorción oral en comparación con la eritromicina; su mecanismo de acción es el mismo que el de la eritromicina. La claritromicina está disponible como una preparación oral. La claritromicina y la eritromicina son similares respecto a la actividad antibacteriana, excepto que la claritromicina es más activa contra el complejo Mycobacterium avium (véase capítulo 47). La claritromicina también tiene actividad contra Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii y H. influenzae. Los estreptococos y estafilococos resistentes a la eritromicina también son resistentes a la claritromicina. Una dosis de 500 mg de claritromicina produce concentraciones séricas de 2–3 mcg/mL. La vida media más larga de la claritromicina (6 horas), en comparación con la eritromicina, permite una dosificación dos veces al día. La dosis recomendada es de 250–500 mg VO dos veces al día, o 1000 mg de la formulación de liberación prolongada una vez al día. La claritromicina penetra bien la mayoría de los tejidos, con concentraciones iguales o superiores a las concentraciones séricas. La claritromicina se metaboliza en el hígado y se elimina parcialmente en la orina. El principal metabolito, hidroxiclaritromicina­14, también tiene actividad antibacteriana y se elimina en la orina. Se recomienda la reducción de la dosis (p. ej., una dosis de carga de 500 mg, luego 250 mg 1 o 2 veces al día) en pacientes con depuración de creatinina menor a 30 mL/min. La claritromicina tiene interacciones medicamentosas similares a las descritas para la eritromicina. Las ventajas de la claritromicina, en comparación con la eritromicina, son menor incidencia de intolerancia gastrointestinal y dosificación menos frecuente. AZITROMICINA La azitromicina, un compuesto de anillo macrólido de lactona de 15 átomos, se deriva de la eritromicina mediante la adición de un nitrógeno metilado en el anillo de lactona. Su espectro de actividad, mecanismo de acción y usos clínicos, son similares a los de la claritromicina. La azitromicina se administra por vía oral o intravenosa; es activa contra el complejo M. avium y T. gondii; es ligeramente menos activa que la eritromicina y la claritromicina contra los estafilococos y los estreptococos, y es ligeramente más activa contra H. influenzae. La azitromicina es muy activa contra Chlamydia sp. La azitromicina difiere de la eritromicina y la claritromicina principalmente en las propiedades farmacocinéticas. Una dosis de 500 mg de azitromicina produce concentraciones séricas relativamente bajas de alrededor de 0.4 mcg/mL. Sin embargo, la azitromicina penetra muy bien en la mayoría de los tejidos (excepto el líquido cefalorraquídeo) y las células fagocíticas, con concentraciones de tejido que exceden las concentraciones séricas de 10–100 veces. El medicamento se libera de los tejidos de forma lenta (vida media tisular de 2–4 días) para producir una vida media de eliminación que se acerca a los tres días. Estas propiedades únicas permiten la dosificación de una vez al día y el acortamiento de la duración del tratamiento en muchos casos. Por ejemplo, una sola dosis de 1 g de azitromicina es tan efectiva como un ciclo de siete días de doxiciclina para la cervicitis por clamidia y la uretritis. La azitromicina, como dosis de carga de 500 mg, seguida de una dosis diaria única de 250 mg durante los siguientes cuatro días, por lo general se usa sola o combinada con un antibiótico betalactámico para tratar la neumonía adquirida en la comunidad. La azitromicina se absorbe con rapidez y se tolera bien por vía oral. Los antiácidos de aluminio y magnesio no alteran la biodisponibilidad pero retrasan la absorción y reducen las concentraciones séricas máximas. Debido a que tiene un anillo de lactona de 15 miembros (no 14 miembros), la azitromicina no inactiva las enzimas del citocromo P450 y, por tanto, está libre de las interacciones medicamentosas que se producen con la eritromicina y la claritromicina. Los antibióticos macrólidos prolongan el intervalo electrocardiográfico QT debido a un efecto sobre los canales iónicos de potasio. La prolongación del intervalo QT puede conducir a la arritmia torsades de pointes. Estudios recientes han sugerido que la azitromicina puede estar asociada con un pequeño aumento del riesgo de muerte cardiaca. FIDAXOMICINA Downloaded 2024­1­17 11:53 P Your IP is 132.174.252.28 Page 3 / 4 MACRÓLIDOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rightsabsorbido Reserved.mínimamente Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La fidaxomicina, un macrólido utilizado para tratar infecciones por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile), se trata en el capítulo 50. eritromicina y la claritromicina. Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Los antibióticos macrólidos prolongan el intervalo electrocardiográfico QT debido a un efecto sobre los canales iónicos de potasio. La prolongación Access Provided by: del intervalo QT puede conducir a la arritmia torsades de pointes. Estudios recientes han sugerido que la azitromicina puede estar asociada con un pequeño aumento del riesgo de muerte cardiaca. FIDAXOMICINA La fidaxomicina, un macrólido absorbido mínimamente utilizado para tratar infecciones por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile), se trata en el capítulo 50. KETÓLIDOS Los ketólidos son semisintéticos, macrólidos de anillos de 14 miembros, que difieren de la eritromicina por sustitución de un grupo de ceto­3 por el azúcar neutro de L­cladinosa. La telitromicina fue aprobada para el tratamiento de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad, pero no se encuentra ampliamente disponible en Estados Unidos. Es activa in vitro contra Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma sp., L. pneumophila, Chlamydia sp., H. pylori, Neisseria gonorrhoeae, B. fragilis, T. gondii y ciertas micobacterias no tuberculosas. Muchas cepas resistentes a los macrólidos son susceptibles a los ketólidos porque la modificación estructural de estos compuestos los convierte en sustratos pobres para la resistencia mediada por la bomba de eflujo, y se unen a los ribosomas de algunas especies bacterianas con mayor afinidad que los macrólidos. La biodisponibilidad oral de la telitromicina es de 57%, y la penetración tisular e intracelular generalmente es buena. La telitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina mediante una combinación de vías de excreción biliar y urinaria. Se administra como una dosis de 800 mg una vez al día, lo que da como resultado concentraciones séricas máximas de aproximadamente 2 mcg/mL. Es un inhibidor reversible del sistema enzimático CYP3A4, y puede prolongar ligeramente el intervalo QTc. En Estados Unidos, la telitromicina fue indicada sólo para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad, después se reconoció que puede causar hepatitis e insuficiencia hepática. La telitromicina también está contraindicada en pacientes con miastenia grave, ya que puede agravar dicho padecimiento. Aunque aún no está aprobada, la solitromicina es un fluorocetolide nuevo que está bajo la revisión de la FDA después de que dos ensayos clínicos de fase 3 mostraron que no es inferior en comparación con el moxifloxacino en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. La dosis utilizada fue una dosis de carga de 800 mg por vía oral o intravenosa, seguida de 400 mg diarios durante un total de cinco días. La formulación intravenosa fue asociada con mayores tasas de reacciones relacionadas con la infusión en comparación con moxifloxacina. De forma similar a la telitromicina, la solitromicina mantiene la actividad in vitro contra las bacterias resistentes a los macrólidos, incluidos S. pneumoniae, estafilococos, enterococos, Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. Su estructura química carece del grupo de cadena lateral de piridina­imidazol, que se cree contribuye a la hepatotoxicidad de la telitromicina. Si bien no se ha demostrado hepatotoxicidad grave en los ensayos clínicos fase 2 o 3, el panel de revisión de la FDA expresó su preocupación de que este potencial efecto adverso no se haya estudiado adecuadamente en los ensayos clínicos y la aprobación de la solitromicina para la neumonía adquirida en la comunidad se rechazó hasta que se hayan completado más análisis de seguridad. Ha habido interés adicional en la eficacia de la solitromicina para tratar infecciones de transmisión sexual; sin embargo, los primeros resultados de un ensayo fase 3 en pacientes con infecciones causadas por Neisseria gonorrhoeae con o sin C. trachomatis concomitante, no mostraron inferioridad frente al régimen estándar de ceftriaxona con azitromicina. El lugar futuro de la solitromicina en los tratamientos medicamentosos sigue sin estar claro. Downloaded 2024­1­17 11:53 P Your IP is 132.174.252.28 MACRÓLIDOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. 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