Métabolisme des acides amines - Partie 3 PDF

**[Les Grandes Voies Métaboliques -- Partie 3]** Rq : ce cours étant un rappel des cours de PASS, il ne fera pas l'objet de QCM aux partiels SAUF si ces rappels sont **dupliqués** et **explicités** dans les cours sur les anomalies du métabolisme. **      V. [Métabolisme des acides aminés]** 1....

**[Les Grandes Voies Métaboliques -- Partie 3]** Rq : ce cours étant un rappel des cours de PASS, il ne fera pas l'objet de QCM aux partiels SAUF si ces rappels sont **dupliqués** et **explicités** dans les cours sur les anomalies du métabolisme. **      V. [Métabolisme des acides aminés]** 1. - - - - - - - - - - - -  Le métabolisme des protéines est intriqué avec celui des AA, comme on peut le voir sur ce schéma. - Les protéines alimentaires sont dégradées par les **protéases gastriques et intestinales** dans la lumière gastrique ou intestinale, ce qui permet l'absorption des AA (les gros peptides ne passent pas mais les di ou tri peptides (= peptides de 2-3 AA peuvent passer la barrière intestinale).\ \ Ils sont ensuite drainés essentiellement par le **système porte** dans le foie, pour ensuite pouvoir être éventuellement **redistribués** dans le sang circulant, ou être utilisés pour la **synthèse protéique** dans le foie (très importante), ou être **éliminés sous forme d'urée**. - Dans les tissus périphériques, il y a une **synthèse continue** de protéines endogènes à partir d'AA **synthétisés *de novo* ou apportés par l'alimentation**. Ces protéines endogènes sont ensuite dégradées en intra-cellulaire pour former des **AA majoritairement recyclés** pour le renouvellement/turnover et la traduction des protéines endogènes. Seulement une partie de ces AA peut se retrouver dans la circulation sanguine. Certains AA circulent de façon privilégiée dans le sang (**glutamine = Gln et alanine = Ala +++**) par le jeu de transamination (= de transfert du groupement amine d'un AA à l'autre). - La forme d'élimination définitive de la partie azote des AA est l'urée, synthétisée dans le foie à partir du groupement amine des AA. L'urée est présente dans tout le sang circulant et est éliminée dans les urines. Des ions NH4+, essentiellement formés à partir de la glutamine circulante, sont également présents dans les urines. - Le sang contient donc des **protéines sécrétées par les cellules** (libérées par la mort cellulaire) qui sont ensuite dégradées par des **protéases extra-cellulaires/plasmatiques** toujours présentes dans le sang. Celles-ci réalisent une dégradation rapide et grossièrement régulée = **dégradation extra-cellulaire** (≠ dégradation intra-cellulaire finement régulée) de toutes les protéines présentes dans le sang. 2. - A. - - - - i. - - - - - - - - - - ii. - - - - - iii. - - iv. \- L'équivalent de **4 molécules d'ATP** est nécessaire pour synthétiser **une molécule d'urée** (cf. formation du Carbamyl-P et arginosuccinate synthétases).\ \ - L'**aspartate** (via l'oxaloacétate) et le **fumarate** (substrat du cycle de Krebs) **lient le cycle de l'urée et le cycle de Krebs**.\ - Les cycles de Krebs et de l'urée tournent ensemble « comme deux roues de bicyclette » (terme employé par Krebs).\ \ B. - Le squelette carboné après transamination donne un **acide α-cétonique** qui va pouvoir être dirigé vers : - - - **Non négligeable, l'apport alimentaire de protéines** est quasiment **équivalent à celui des glucides** d'un **point de vue énergétique.** Le squelette carboné (chaîne latérale) étant différent d'un AA à un autre, on va avoir différents cas de figure. On en détaille 3 ici. i. -\> ex : La **Leucine** qui se transforme en HMG-CoA directement (sans passer par l'acétyl-Coa) est **l'un des plus cétogènes**. (Ne pas retenir les étapes). *-\> La **Tyrosine** peut donner directement de l'acétoacétate et est donc très cétogène aussi. Pas dit* [NB :] les corps cétoniques sont surtout produits à partir du **catabolisme des AG** si absence de glucose (si cycle de Krebs non fonctionnel). Mais chez quelqu'un qui a peu de réserves, on peut avoir une **protéolyse** pour participer à la formation de ces corps cétoniques. ii. Les AA glucoformateurs désignent ceux qui se transforment : - - iii. Les AA aromatiques peuvent être **cétogènes et glucoformateurs** (l'un n'exclue pas l'autre)\ Ils sont aussi des précurseurs de composés importants. (hormones) - - Par ailleurs, la phénylalanine peut être un précurseur de dérivés neurotoxiques.\ Si on a un déficit en **Phenylalanine-Hydroxylase*,*** les dérivés neurotoxiques s'accumulent et cela peut être pathologique : on parle de **phénylcétonurie**. 3. \- Certains AA ne peuvent pas être synthétisés par la cellule (ou en quantité insuffisante si pas apporter par la nutrition) : ce sont les **AAI** (acides aminés indispensables). Ils doivent être apportés par **l'alimentation**. **9 AA** ne sont **pas synthétisables** par les mammifères : **Met, Leu, Ile, Thr, Val, Lys, Phe, Trp** (liste consensuelle)\ + **His** (pas synthétisable par les mammifères, mais par les bactéries de la flore intestinale) Moyen mnémotechnique (eh mercé Cypriani)* : Mets-le dans la va-lise, il fait trop d\'his-toires. \ (pas demandé aux partiels de cette année)* D'autres AA doivent être apportés en période de croissance, adolescence ou chez la femme enceinte. \- Pour les **AA non indispensables**, la cellule réalise **l'assimilation de l'ammoniac à partir du glutamate ou glutamine** (pour la fonction amine) et la **synthèse de la chaîne carbonée** à partir de précurseurs. A. Le groupement amine provient du **glutamate et de la glutamine** par **transamination**. L'α-cétoacide devient un acide α-aminé par acquisition du groupement amine. C'est l'inverse de la réaction de catabolisme. B. Le **squelette carboné** des aminoacides provient des intermédiaires : - - - C. **[Met :]** **acide aminé indispensable**, « synthétisée » et impliquée dans le **cycle dit des méthyls activés. **\ Le cycle permet un **transfert du groupement méthyle**, il ne synthétise pas la méthionine. Le potentiel de transfert du groupement méthyle à partir du TétraHydroFolate (THF) n\'est pas suffisamment élevé pour la plupart des réactions de méthylation.\ -\> Ainsi le **THF confie son méthyle** (avec consommation d'ATP) **à un** **donneur plus efficace, la méthionine** qui s'active en S-Adénosyl-méthionine donneur de méthyle pour de nombreuses réactions. **      VI. [Métabolisme des nucléotides\ ]** 1. - - - - - - - Les bases étant **azotées**, le **métabolisme des nucléotides est [dépendant] de celui des acides aminés.** Le métabolisme de l'azote et celui des AA sont souvent assimilées, mais il est aussi lié à celui des nucléotides car on retrouve de l'azote également dans les bases.  - - - - - - - -\> Ainsi, beaucoup de composés dépendent de ce métabolisme 2. A. La partie **ribose phosphate des nucléotides** (ribose si ARN ou désoxyribose si ADN) **provient du PRPP (5-PhosphoRibosyl-1-PyroPhosphate)** qui lui-même provient de la **voie des pentoses phosphates**. La synthèse est sous la dépendance **d'ATP** et se déroule grâce à la **PRPP synthétase.** C'est surtout les **bases puriques** qui exercent un **rétrocontrôle négatif** sur la **PRPP synthétase.** Ce rétrocontrôle est d'autant plus important que les bases pyrimidiques, qui elles n'ont pas de rétrocontrôle ont aussi besoin de PRPP pour leurs synthèses. B. i. Le cycle est assemblé **en place**, sur le **PRPP**, consommant **plusieurs AA** et **4 ATPs**. On a alors la formation d'**IMP** (inosine monophosphate). **Asp, Ser, Gly et Glu** sont à l'origine de la plupart des atomes **N** et **C** sur le noyau purique et le **Ribose 5-phosphate** vient de la voie des pentoses phosphates et donc du glucose. ii. L'**IMP** va aboutir à la formation de l'**AMP** ou du **GMP** par l'intermédiaire de plusieurs étapes enzymatiques. Pour l'AMP, on a l'intervention de **l'aspartate** et deux enzymes **l'adénylosuccinate synthétase** et **l'adénylosuccinate lyase**, et pour le GMP l'intervention de la **glutamine** et deux autres enzymes **l'IMP déshydrogénase** et la **GMP synthétase.** C. i. Ici, contrairement aux bases puriques, l'assemblage n'est pas sur le PRPP mais **à part sous forme d\' orotate.** La CPS (carbamyl phosphate synthétase) est ici différente de celle du cycle de l'urée (mitochondriale), on la nomme **CPS-II.** Le **carbamyl phosphate** synthétisé par la **CSP-II** va donner en présence d'aspartate de **l'orotate** (le cycle pyrimidine est formé).\  ii. On voit bien ici que le **cycle** s'est construit en dehors du **PRPP** et va seulement s'y ajouter maintenant grâce à la **Phosphoribosyl-transférase** pour former d'abord **l'OMP (orotidine monophosphate).**  On a ensuite une décarboxylation de l'OMP pour donner **l'UMP (uridine monophosphate)**. iii. Il faut retenir que c'est la **ribonucléide réductase** qui permets ces changements à partir de l'UMP pour former les dTTP et dCTP (passage des formes ribo- à désoxyribo-) pour l'ADN et la **CTP synthase** pour former le CTP pour l'ARN.  D.     **La ribonucléotide réductase (RR)** permet le passage de la forme NTP a la forme dNTP elle est régulée de 2 façons : - - Ces **régulations croisées** entre les bases permettent d'avoir un taux global constant de nucléotides puriques et pyrimidiques sous forme NTP et dNTP. Cela présente un intérêt : la synthèse **d'un pool de dNTP** pour la synthèse des différents nucléotides **sans déficit ou excès** d'un nucléotide particulier (sinon il y a un risque d'erreurs de réplication ce qui conduit à des mutations). Ainsi un équilibre [constant] doit être présent. 3. A. i. L'AMP et le GMP sont dégradés en **hypoxanthine** et **xanthine** qui sont des **cycles azotés**. L'hypoxanthine se transforme en xanthine, tandis que la xanthine reste telle quelle. On se retrouve donc avec de la [xanthine] qui doit être métabolisée en acide urique. ii. L'enzyme qui permet la formation de xanthine à partir d'hypoxanthine est la **xanthine oxydase**. C'est à nouveau elle qui assurera le passage de xanthine en **acide urique**. Chez l'homme, l'acide urique est éliminé tel quel dans les **urines** pour les **2/3** et le **1/3** restant dans les **selles** (ici l'acide urique est dégradé en allantoïne mais pas par l'action d'enzymes humaines mais de bactéries). En effet l'homme ne peut dégrader l'acide urique par ses propres enzymes, ce qui explique les pathologies d'accumulation et cristallisation de cet acide urique. iii. Environ **3/4** des bases puriques sont récupérées et ne seront pas dégradées. - - - **[Vue d\'ensemble du métabolisme des purines]**            - **Recyclage cycle court :** Si l'**IMP** est dégradée en **inosine** sans rentrer dans les nucléotides, l'inosine peut donner de l\'**hypoxanthine** qui sera elle-même recyclée pour donner à nouveau de l'**IMP** grâce à l'action de la **HGPRT.**  - **Recyclage cycle long : IMP** donne l'AMP et le GMP qui vont **rentrer dans la synthèse de l'ADN et de l'ARN** qui sont ensuite eux même **dégradés en nucléotides** pour redonner AMP et GMP, par exemple pour le cas de l'AMP on va repasser par les étapes Adénosine pour avoir de l'adénine et récupérer de l'AMP grâce à l'**APRT** (on parle de cycles longs quand on passe par les nucléotides). B. i. On a une première étape de dégradation du nucléotide en **base libre**. Dans le cas du CMP on a une enzyme supplémentaire, la **cytidine désaminase** qui redonne l'uridine.  Ensuite, ici le catabolisme ne se fait pas vers l'acide urique mais vers des **composés capables d'alimenter le cycle de Krebs. ** - - ii. On a deux types d'enzymes de recyclage : - - Pour le CMP, ses voies de dégradation convergent avec celles de l'UMP, le recyclage donnera également de l'UMP. Ces enzymes impliquées dans le recyclage sont des cibles thérapeutiques en cancérologie (bases pyrimidiques et aussi puriques). *Voili, bon courage les P2* *La bise des hmars*