Les 2. deel 1 PDF

3 Mogelijke examenvraag → uitleg zie les 1 Interleukine 1 (IL-1) een cytokine (eiwit) een signaalmolecuul in het immuunsysteem speelt een belangrijke rol bij ontstekingsreacties en afweermechanismen in het lichaam. Functies: Het activeren van specifieke afweercellen (Th-cellen) Het geven van extra...

3 Mogelijke examenvraag → uitleg zie les 1 Interleukine 1 (IL-1) een cytokine (eiwit) een signaalmolecuul in het immuunsysteem speelt een belangrijke rol bij ontstekingsreacties en afweermechanismen in het lichaam. Functies: Het activeren van specifieke afweercellen (Th-cellen) Het geven van extra signalen na de herkenning van schadelijke stoffen. IL-1 beïnvloedt ook de bloedvatwand en het temperatuurregulatiecentrum in de hersenen, waardoor een koortsreactie kan ontstaan. Geproduceerd door: macrofagen monocyten dendritische cellen IL-1 wordt geproduceerd als reactie op infecties, ontstekingen of andere stimuli. Het heeft verschillende effecten, waaronder: 1. **Activering van immuuncellen:** IL-1 stimuleert de activiteit van verschillende immuuncellen, waaronder T-cellen en B-cellen, die betrokken zijn bij de adaptieve immuunrespons. 2. **Inductie van koorts:** IL-1 heeft invloed op het temperatuurregulatiesysteem in de hersenen, wat leidt tot een verhoging van de lichaamstemperatuur, oftewel koorts. Koorts kan een reactie zijn op 3 infecties en helpt het lichaam om pathogenen te bestrijden. 3. **Betrokkenheid bij ontstekingsprocessen:** IL-1 speelt een rol bij het initiëren en onderhouden van ontstekingsreacties. Het kan de doorlaatbaarheid van bloedvaten vergroten en andere ontstekingsmediatoren activeren. IL-1 heeft zowel positieve als negatieve effecten, afhankelijk van de context en de hoeveelheid die wordt geproduceerd. Overmatige productie van IL-1 kan bijdragen aan chronische ontstekingsziekten, terwijl een evenwichtige reactie helpt bij de afweer tegen infecties. Medicijnen die de werking van IL-1 remmen, worden soms gebruikt om ontstekingsaandoeningen te behandelen. Tumor necrosis factor α (TNF-α) Ook een cytokine (eiwit) Signaalmolecuul in het immuunsysteem Speelt een belangrijke rol bij ontstekingsreacties Een stof die bepaalde soorten cellen kan doden. De afscheiding van deze stof draagt bij aan het vernietigen van tumoren Geproduceerd door voornamelijk macrofagen maar ook T-cellen Verschillende functies: 1. **Inductie van apoptose:** TNF-α kan signalen sturen die leiden tot geprogrammeerde celdood, wat apoptose wordt genoemd. Dit kan een rol spelen bij het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen. 2. **Activatie van ontstekingsreacties:** TNF-α kan ontstekingsreacties bevorderen door de doorlaatbaarheid van bloedvaten te vergroten, het aantrekken van ontstekingscellen naar de plaats van letsel of infectie, en door de productie van andere ontstekingsmediatoren te stimuleren. 3. **Regulatie van het immuunsysteem:** TNF-α kan de activiteit van verschillende immuuncellen moduleren, waaronder macrofagen en T-cellen. 4. **Betrokkenheid bij ziekten:** Overmatige productie van TNF-α wordt geassocieerd met verschillende ziekten, waaronder auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten en bepaalde vormen van kanker. Medicijnen die de werking van TNF-α remmen, zoals TNF-remmers, worden gebruikt in de behandeling van bepaalde ontstekingsziekten om ontstekingen te verminderen en symptomen te beheersen. Na infectie met bepaalde bacteriën of superantigenen kan een ernstige reactie genaamd septische shock optreden. Dit wordt gekenmerkt door een daling van de bloeddruk, koorts en bloedklontering in verschillende organen. Endotoxinen, stoffen uit de celwand van bacteriën, en superantigenen stimuleren macrofagen tot een overproductie van IL-1 en TNF-α. En overproductie kan leiden tot chronische ontstekingsziekten! Onderzoeksprojecten proberen deze overproductie te verminderen met behulp van specifieke antilichamen. 5 Neutrofielen zijn een type witte bloedcel dat behoort tot de groep van fagocyten, wat betekent dat ze deel uitmaken van het immuunsysteem en de taak hebben om schadelijke stoffen, zoals bacteriën, op te nemen en te vernietigen. Deze cellen worden geproduceerd in het beenmerg tijdens een proces genaamd hematopoëse. Na hun productie circuleren neutrofielen ongeveer 7-10 uur in het bloed voordat ze migreren naar weefsels. Ze hebben een levensduur van ongeveer 3 dagen. Dus zoals reeds gezegd; Neutrofielen spelen een cruciale rol bij ontstekingsreacties en infectiebestrijding Ze zijn vaak de eerste cellen die arriveren op een ontstekingsplaats Tijdens hun migratie hechten ze zich vast aan het vaatweefsel, dringen ze door de vaatwand en bereiken ze de weefselruimte. Chemotaxische factoren zoals: bloedstollingscomponenten stoffen uit het verworven immuunsysteem bepaalde stoffen die worden uitgescheiden door geactiveerde T-helper-lymfocyten → trekken neutrofielen naar ontstekingsgebieden Het fagocytoseproces van neutrofielen, waarin ze schadelijke stoffen opnemen en vernietigen, lijkt op dat van macrofagen, maar met de bijzonderheid dat lytische en bactericide stoffen zich bevinden in primaire en secundaire granulen binnen de neutrofiel. Wat is chemotaxis? Chemotaxis is een bewegingsrespons van cellen op chemische signalen in hun omgeving. 5 In het geval van immuuncellen, zoals neutrofielen, is chemotaxis het proces waarbij deze cellen worden aangetrokken tot specifieke chemische stoffen die worden uitgescheiden door micro-organismen of beschadigde weefsels. Bij ontstekingsreacties, bijvoorbeeld, worden neutrofielen aangetrokken tot de plaats van ontsteking door chemotactische factoren en bepaalde stoffen die worden uitgescheiden door geactiveerde T-helper-lymfocyten. Deze factoren fungeren als signalen die de neutrofielen begeleiden naar de gebieden waar hun fagocytische activiteiten nodig zijn. 7 Chemotaxis: Zie slide 4 LPS: - lipopolysaccharide (een endotoxine) komt voor in de buitenmembraan van gram-negatieve bacteriën, zoals E. coli, Klebsiella pneumoniae, en Neisseria meningitidis speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem → wordt herkend als een vreemd molecuul dat duidt op de aanwezigheid van bacteriën kan een krachtige immuunrespons veroorzaken en is een bekend voorbeeld van een endotoxine. Wanneer bacteriën met LPS in het lichaam aanwezig zijn, kan dit leiden tot de productie van pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine-1 (IL-1) en tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) deze cytokines spelen een rol bij het activeren van het immuunsysteem en bij ontstekingsreacties. Het herkennen van LPS door immuuncellen, zoals macrofagen, is een belangrijk onderdeel van de initiële immuunrespons tegen bacteriële infecties. Overmatige of ongecontroleerde reacties op LPS kunnen leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, waaronder sepsis, een levensbedreigende aandoening die kan ontstaan als reactie op een infectie. TNF-α: zie slide 3 LTB4: LTB4 verwijst naar leukotriënen B4, een soort leukotriënen, Leukotriënen: een groep ontstekingsmediatoren afgeleid van vetzuren. - Spelen een rol bij de immuunrespons 7 - Zijn betrokken bij verschillende fysiologische processen → ontstekingen en de regulatie van het immuunsysteem - Vooral LTB4 staat bekend om zijn pro-inflammatoire eigenschappen - LTB4 wordt specifiek geassocieerd met de versterking van de ontstekingsreactie (astma, reuma, inflammatoire darmziekten) Worden geproduceerd als reactie op verschillende stimuli, zoals letsel of infectie. Ze zijn betrokken bij de rekrutering en activering van immuuncellen, vooral neutrofielen, een soort witte bloedcellen. Het is belangrijk op te merken dat, hoewel leukotriënen een natuurlijk onderdeel van het immuunsysteem zijn, ontregeling van hun productie of functie kan bijdragen aan chronische ontstekingsaandoeningen en ziekten. Figuur 12 9 → Zie les 1 Natural killer cellen (NK-cellen) Hebben geen geheugen Functioneren niet-specifiek De manier waarop ze apoptose genereren in hun doelwitcellen is als volgt: Natural Killer (NK) celgemedieerde apoptose, of geprogrammeerde celdood, omvat verschillende mechanismen om doelcellen te herkennen en te elimineren. NK-cellen zijn een type cytotoxische lymfocyt die een cruciale rol spelen in de verdediging van het immuunsysteem tegen geïnfecteerde of afwijkende cellen, waaronder kankercellen. Hier volgt een overzicht van het proces: 1. **Herkenning van doelcellen:** - NK-cellen herkennen doelcellen door een balans van activerende en remmende signalen. Gezonde cellen brengen meestal oppervlakte-eiwitten tot expressie die interageren met remmende receptoren op NK-cellen, waardoor ze normale cellen niet kunnen aanvallen. - Geïnfecteerde of abnormale cellen kunnen deze remmende signalen downreguleren en stress-geïnduceerde liganden of virale antigenen upreguleren, wat leidt tot activering van NK-cellen. 2. **Vrijkomen van cytotoxische korrels:** - Eenmaal geactiveerd laten NK-cellen cytotoxische granules vrij die perforine en granzzymen bevatten in de richting van de doelcel. - Perforine vormt poriën in het membraan van de doelcel, waardoor granzzymen kunnen binnendringen. 3. **Granzym binnendringing:** - Granzzymen zijn proteolytische enzymen die de doelcel binnendringen via de poriën van perforine. 9 4. **Initiatie van apoptose:** - Eenmaal in de doelcel initiëren granzzymen apoptose door verschillende cellulaire substraten te splitsen. - Ze activeren caspases, proteasenzymen die betrokken zijn bij de uitvoering van apoptose. 5. **Caspase-activatie:** - Caspases zijn belangrijke spelers in de apoptotische pathway. Ze activeren andere caspases en breken cellula af. Ligatie van FAS of TNF-receptoren op doelwitcellen. NK-cellen produceren TNF en dragen FASL (Figuur 12). Degranulatie van NK-cellen die perforines en granzymes vrijgeven. De perforine moleculen maken gaatjes of poriën in de celmembraan van de doelwitcel. Daarna kunnen de granzymes doorheen deze poriën passeren. Granzyme B initieert apoptose binnen het cytoplasma van de targetcel (Figuur 12). Figuur 13 11 Mestcellen of mastocyten zijn overal in het lichaam aanwezig in het bindweefsel hoog in concentratie Basofielen of basofiele neutrofielen worden elke keer opnieuw aangemaakt in het beenmerg door hematopoësis en circuleren in het bloed laag in concentratie donkerblauwe granules Basofielen zijn cellen die geen fagocytose uitvoeren. Ze geven in plaats daarvan stoffen vrij die ontstekingen veroorzaken, zoals histamine. Dit gebeurt vanuit donkerpaars gekleurde korrels in hun cel = granules Net als mestcellen hebben basofielen receptoren voor IgE-antilichamen en spelen ze een grote rol bij Type I-allergische reacties (acute allergie reacties). In dit type allergie hechten IgE-antilichamen zich aan allergenen, wat leidt tot het vrijkomen van stoffen zoals histamine of herparine. Dit kan symptomen veroorzaken zoals een loopneus, piepende ademhaling en jeuk. Bij herhaald contact met het allergeen treedt de allergische reactie op. Mestcellen, vergelijkbaar met basofielen, spelen ook een rol bij allergische reacties door het vrijgeven van stoffen uit hun korrels. Ze worden gevormd in het beenmerg en kunnen in verschillende weefsels worden gevonden, zoals de huid en organen. Samen spelen basofielen en mestcellen een belangrijke rol in allergische reacties. Basofielen en mestcellen spelen geen rol in fagocytose, maar zijn cruciaal bij allergische reacties door het vrijgeven van hun granulaire inhoud. De voorlopercellen van mestcellen worden in het 11 beenmerg gevormd en verspreiden zich door het bloed naar verschillende weefsels. Samen met basofielen spelen mestcellen een essentiële rol in het verloop van allergische reacties, waaronder astma, hooikoorts en eczeem. Figuur 30 (hoofdstuk 2) 8 Op de celmembraan van mestcellen zitten receptoren, IgE bindt op deze receptoren IgE staat voor immunoglobuline E: Een type antilichaam (ook wel immunoglobuline genoemd) Betrokken is bij de immuunrespons van het lichaam, met name bij allergische reacties. Antilichamen zijn eiwitten die worden geproduceerd door het immuunsysteem om het lichaam te beschermen tegen schadelijke stoffen, zoals bacteriën, virussen en allergenen. Belangrijke kenmerken van IgE zijn: 1.Allergische reacties: IgE is sterk geassocieerd met allergische reacties. Wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan een allergeen (een stof die een allergische reactie veroorzaakt, zoals pollen, huisstofmijt of voedsel), kan het IgE produceren als reactie op dat allergeen. 2.Mestcellen en basofielen: IgE hecht zich aan specifieke receptoren op het oppervlak van mestcellen (een type immuuncel dat in weefsels voorkomt) en basofielen (een type witte bloedcel). Bij een volgende blootstelling aan hetzelfde allergeen bindt het allergeen aan het IgE dat al aan deze cellen is gehecht. 3.Afgifte van mediatoren: Wanneer het allergeen opnieuw in contact komt met IgE dat aan de mestcellen of basofielen is gebonden, leidt dit tot de afgifte van verschillende mediatoren, waaronder histamine. Deze mediatoren veroorzaken symptomen van allergische reacties, zoals jeuk, zwelling, niezen, huiduitslag, en in ernstige gevallen zelfs anafylaxie. 8 Cellen in de aangeboren immuniteit 9 LES 2: Eosinofiele granulocyten 9 Figuur 14 10 Eosinofielen of eosinofiele granulocyten zijn, net zoals de neutrofielen: beweeglijke en fagocyterende cellen vanuit het bloed naar de weefselruimten migreren Hun fagocyterende rol is minder belangrijk dan deze van de neutrofielen Hun belangrijkste rol is de verdediging tegen parasitaire organismen De secretie van de inhoud van de eosinofiele granulen (Figuur 14) resulteert in beschadiging van de membraan van de parasieten In een verhoogde concentratie aanwezig wanneer het individu besmet is met een parasiet Bevatten granules met eiwitten; bepaalde enzymen die vrijkomen om de wand van de parasiet te vernietigen 10 Cellen in de aangeboren immuniteit 11 De volgende cellen die we nu gaan bespreken zijn de dendritische cellen. 11 Figuur 15 17 In eenvoudige bewoordingen: Dendritische cellen: Immuuncellen Richten op het transport en presenteren van antigene stoffen om de immuunrespons te starten In de huid, slijmvliezen en bindweefsel Werking: Nemen micro-organismen op via endocytose Kunnen pro-inflammatoire cytokines afscheiden als reactie op de aanwezigheid van pathogenen Na het opnemen van micro-organismen, ondergaan ze rijping en veranderen ze hun vorm. Belangrijk Herkennen PAMP's (pathogen-associated molecular patterns) → specifieke moleculaire patronen op micro-organismen Vb; LPS gevonden in gram-negatieve bacteriën, is een voorbeeld van een PAMP Initiëren van de verworven immuunrespons door geactiveerd antigeen aan T-lymfocyten te presenteren Er zijn verschillende soorten dendritische cellen in het lichaam, elk met specifieke functies. Ze vormen een belangrijke schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem en zijn de belangrijkste antigeen-presenterende cellen (APC's). 17 Taken/functies dendritische cellen: 1. Opname van Micro-organismen: kunnen micro-organismen binnen hun cel opnemen, maar ze doden ze vooral intracellulair. 2. Antigeentransport en Presentatie: het transporteren en presenteren van antigenen. Ze nemen antigenen op door endocytose, ondersteund door receptoren zoals Fc-receptoren en Toll-Like receptoren (TLR). Dit initieert de verworven immuunrespons. 3. Cytokine-afscheiding: scheiden pro-inflammatoire cytokines af als reactie op de binding van micro-organismen aan receptoren, zoals TLR. Deze cytokines activeren de dendritische cellen zelf. 4. Uitrijping en Migratie: dendritische cellen die micro-organismen hebben opgenomen, ondergaan uitrijping en veranderen van vorm. Ze verlaten dan het geïnfecteerde gebied en migreren naar de lymfoïde organen. 5. Antigeenpresentatie: In de lymfoïde organen presenteren volwassen dendritische cellen effectief antigenen aan specifieke T-lymfocyten, waardoor de verworven immuunrespons wordt gestart. PAMP's (pathogen-associated molecular patterns) zijn moleculen geassocieerd met pathogenen, zoals bacteriën. Dendritische cellen herkennen deze PAMP's met receptoren zoals Toll-Like-Receptor-4 (TLR-4). Hierdoor kunnen ze onderscheid maken tussen lichaamseigen en niet-eigen, en activeren ze het aangeboren immuunsysteem. APC: antigeen presenterende cel Antigeen presentatie: op celmembraan worden stukjes parasiet gepresenteerd naar de buitenwereld MHC klasse 2: dendrietische cellen, macrofagen en B-lymfocyten MHC klasse 1: in alle cellen behalve geslachtscellen en bloedcellen afbeelding: bacterie bovenaan met PAMP LPS: is een voorbeeld van PAMP PAMP kan herkend worden door een TLR-receptor → kan enkel dit herkennen Endocytose: inactivatie van bacteriën, ze worden in stukjes gehakt maar niet opgeruimd → dendritische cel gaan Fagocytose: neutrofielen en macrofagen (en eosinofagen beetje) → niet enkel opnemen van de cellen, vernietigen van bacteriën maar ook een intracellulaire vernietiging = vuilbak Uitgerijpte dendritische cel gaat via de bloedbaan migreren TLR 13 Toll-like receptoren (TLR's): Eiwitten die een essentiële rol spelen in het aangeboren immuunsysteem Herkenningsmoleculen die het immuunsysteem waarschuwen voor de aanwezigheid van pathogenen zoals bacteriën, virussen en schimmels. TLR's bevinden zich op het oppervlak van dendritische cellen Deze receptoren kunnen specifieke structuren op pathogenen herkennen, die bekend staan als pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's). PAMP's zijn kenmerkende moleculen die vaak aanwezig zijn op de oppervlakken van verschillende soorten pathogenen. Werking: Wanneer TLR's PAMP's detecteren, activeren ze een reeks intracellulaire signaleringspaden die leiden tot de productie van cytokines en andere immuunresponsen. Deze responsen helpen het lichaam om de infectie te bestrijden en dragen ook bij aan de activering van het verworven immuunsysteem. 13 Tabel 1 Lokalisatie Niet-lymfoïde organen huid organen Lymfoïde organen T-cel gebieden B-cel gebieden Circulatie: bloed lymfe Celtype Langerhanscellen interstitiële dendritische cellen interdigiterende dendritische cellen folliculaire dendritische cellen dendritische cellen v.h. bloed sluiercellen 14 Dendritische cellen zijn de belangrijkste APC-cellen Er zijn verschillende soorten dendritische cellen in ons lichaam. Ter illustratie staan ze opgesomd in onderstaande Tabel 1. 14 15 Eiwitten in de aangeboren immuniteit Bij een infectie of weefselbeschadiging reageert ons lichaam met de acute fase respons. Macrofagen (= immuuncellen) geven cytokines vrij zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. Deze cytokines bereiken de lever via het bloed, wat leidt tot een toename van de productie van bepaalde eiwitten, de zogenaamde acute fase eiwitten. Deze eiwitten maken deel uit van het aangeboren immuunsysteem. Enkele voorbeelden van acute fase eiwitten zijn onder andere C-reactieve eiwit (CRP) Serum amyloïde A Complementcomponenten Fibrinogeen α1-antitrypsine Ceruloplasmine Haptoglobuline Veranderingen in de hoeveelheid van deze eiwitten in het bloed gaan vaak gepaard met symptomen zoals koorts, verhoogde witte bloedcellen, verhoogde bloedplaatjes, afbraak van spiereiwitten en vetvoorraden. De productie van deze acute fase eiwitten wordt gestimuleerd door cytokines die worden uitgescheiden door macrofagen en endotheliale cellen. Twee van de belangrijkste acute fase eiwitten zijn C-reactief proteïne (CRP) en serum amyloïde A → beide aangeboren 15 Eiwitten van het complementsysteem16 Eiwitten van het complement systeem Het complement systeem is een groep van meer dan 20 eiwitten in ons bloed die een belangrijke rol spelen bij onze afweer tegen ziekteverwekkers. Deze eiwitten doen verschillende dingen, zoals het doden van micro-organismen, het opruimen van afvalstoffen, het activeren van immuuncellen en het verbinden van het aangeboren en het verworven immuunsysteem. Eén van deze eiwitten, C5a genaamd, speelt een specifieke rol. Functie C5a: Het activeert andere eiwitten die helpen om witte bloedcellen, genaamd neutrofielen, naar de plaats van infectie te brengen. Deze neutrofielen worden aangetrokken door chemotaxis-stoffen, die door C5a worden vrijgegeven. De chemotaxis-stoffen "rekken" als het ware de neutrofielen naar de infectieplaats. Een ander eiwit, C3b genaamd, heeft een andere taak. Functie C3b: Het hecht zich aan het oppervlak van bacteriën. Macrofagen, hebben receptoren die zich kunnen binden aan C3b. Dit zorgt voor een soort "verankering" van de bacterie aan de macrofaag, waardoor de macrofaag de bacterie kan insluiten en vernietigen. Het complement systeem wordt geactiveerd als reactie op infecties. Het kan op twee manieren geactiveerd worden: direct door het oppervlak van micro-organismen indirect via antilichamen die aan micro-organismen vastzitten Het complementsysteem is dus een belangrijk onderdeel van ons immuunsysteem dat ons beschermt tegen ziektes. 16 Eiwitten van het complementsysteem 17 C3b component is een voorbeeld van een ‘opsonine’, deze zorgen voor de versnelling van de fagocytose. 17 1.3 Het verworven immuunsysteem 18 18 Figuur 16 + geheugencellen 25 Dendritische cellen = APC brugfunctie tussen de 2 immuunsystem de enige cel van immuunsysteem dat een kruispresentatie kan doen Th-cel: Thelper cel Tc-cel: toxische T-lymfociet Samenvatting van het verworven immuunsysteem: Tempo en Activatie: - Verworven immuniteit begint langzaam, dagen tot weken na het eerste contact met een ziekteverwekker. - Activatie van het verworven immuunsysteem vereist de proliferatie en differentiatie van lymfocyten. Specificiteit: - Het verworven immuunsysteem is uiterst specifiek en kan micro-organismen herkennen en erop reageren. - Lymfocyten richten zich op specifieke onderdelen (antigenen) van micro-organismen. Antigeenherkenning: - Lymfocyten hebben antigeenreceptoren op hun celoppervlak waarmee ze antigenen herkennen. - Twee hoofdcategorieën lymfocyten: B-lymfocyten en T-lymfocyten. B-lymfocyten (Humorale Immuniteit): - B-lymfocyten reageren op antigenen door te differentiëren tot plasmacellen. - Plasmacellen produceren antilichamen die micro-organismen neutraliseren. T-lymfocyten (Cellulaire Immuniteit): - T-lymfocyten herkennen antigenen in het 'major histocompatibility complex' (MHC) op 25 antigeenpresenterende cellen. - Differentiatie van T-lymfocyten tot effector-helper-T-lymfocyten (produceren cytokines) en effector-cytotoxische T-lymfocyten (doden geïnfecteerde cellen). Cytokines: - Cytokines zijn kleine eiwitten geproduceerd door effector-helper-T-lymfocyten die verschillende immuunprocessen reguleren, inclusief fagocytose en killingcapaciteit van macrofagen. Geheugencellen: - Een deel van geactiveerde lymfocyten ontwikkelt zich tot geheugencellen. - Geheugencellen "onthouden" specifieke ziekteverwekkers, waardoor een snellere en krachtigere reactie mogelijk is bij herhaalde blootstelling. In het kort, het verworven immuunsysteem reageert langzaam maar met hoge specificiteit, waarbij Ben T-lymfocyten een gecoördineerde rol spelen in humorale en cellulaire immuniteit. Geheugencellen dragen bij aan een langdurige bescherming. Anders verwoord: Het verworven immuunsysteem → reageert trager dan het aangeboren immuunsysteem Het duurt dagen tot weken voordat het volledig geactiveerd is na de eerste confrontatie met een ziekteverwekker. Lymfocyten zijn de cellen die verantwoordelijk zijn voor dit soort immuunrespons. Het bijzondere aan het verworven immuunsysteem is dat deze cellen heel specifiek kunnen reageren op bepaalde ziekteverwekkers. Lymfocyten, verdeeld in twee groepen genaamd B-cellen en T-cellen, dragen antigenen op hun oppervlak, waarmee ze ziekteverwekkers herkennen. Antigenen zijn delen van micro-organismen, zoals eiwitten en polysachariden. Het verworven immuunsysteem is dus gericht op specifieke antigenen. B-cellen horen bij de humorale immuniteit en maken antilichamen die helpen bij het uitschakelen van ziekteverwekkers. T-cellen, die de cellulaire immuniteit vertegenwoordigen, kunnen geïnfecteerde cellen direct doden of andere immuuncellen activeren. Principe B-cellen: Wanneer een ziekteverwekker het lichaam binnendringt, bindt het aan specifieke B-cellen. Deze B-cellen gaan dan delen en veranderen in plasmacellen, die antilichamen produceren om de ziekteverwekker uit te schakelen. Principe T-cellen: T-cellen worden geactiveerd wanneer ze antigenen herkennen die gepresenteerd worden door andere cellen, de zogenaamde antigeenpresenterende cellen. Effector-T-lymfocyten produceren cytokines, kleine eiwitten die verschillende immuunprocessen reguleren. Belangrijk is dat een deel van deze geactiveerde lymfocyten zich ontwikkelt tot geheugencellen. Deze geheugencellen "onthouden" de specifieke ziekteverwekker, wat het immuunsysteem in staat stelt sneller en krachtiger te reageren bij een volgende infectie met dezelfde ziekteverwekker. EXAMENVRAAG (ook in les 1) T-helper-lymfocyt (Th) → CD4 = membraanreceptor op de celmembraan = CD4+ cellen Cytotoxische T-lymfocyt (Tc) → drager van CD8 membraanreceptor op de celmembraan = CD8+ cellen Beide bezitten de TCR: T-cel-receptor → deze kan moleculen herkennen die door MHC II tot expressie worden gebracht MHC klasse 2 → denk direct aan CD4+ MHC klasse 1 → denk direct aan CD8+ Verworven immuniteit = geheugen Activatie: direct na herkenning → intracellulair Proliferatie: vermenigvuldigen, delen, mitose Differentiatie: specialiseren T-helper-lymfocyten: Cytokines worden uitgescheiden en die gaan macrofagen helpen om intracellulaire bacteriën te vernietigen: bv mycobacterium tuberculosis (= kan mechanisme van macrofagen ontwijken) maar T-helper-lymfocyten cellen kunnen dit mbv cytokines voorkomen kunnen ook ook activatie van B-lymfocyt (= humorale immuniteit) T-helper-lymfocyten → cellulaire immuniteit → kan peptides herkennen die geassocieerd zijn met MHC 2 op het membraan van de B-lymfocyt membraan immuun globuline (Ig): antilichamen, antistoffen, antibodies → receptor dat bacterie kan binden T Helper lymfocyten gaan dus dit peptide herkennen B-lymfocyten specialiseren zich tot plasmacellen: gaan Ig (antistoffen) uitscheiden hebben zelfde specificiteit als de Ig receptoren op de B-lymfocyten Cytotoxie: direct cel-cel contact virus geïnfecteerde cel gaat in apoptose doordat Tc-lymfocyten er aan binden deze kan dus direct andere ‘beschadigde’ cellen doden Onthouden; niet alle cellen differentiëren naar effectorcellen een deel differentieert naar geheugencellen (memory cells) ons immuunsysteem is i staat na contact met iets speciaals/uitzonderlijk; na een 2e contact wordt het hele proces sneller uitgevoerd dan de eerste keer dat men geïfecteerd was Tabel 2 Humorale immuniteit Cellulaire immuniteit Cellen B-lymfocyten T-lymfocyten Vorming in beenmerg in thymus Antigeenherkenning direct indirect via MHC Antigeenreceptor membraanimmuunglobuline T-celreceptor (TCR) Antigenen Zeer divers: eiwitten, vetten, peptiden koolhydraten Effectormechanisme Uitgescheiden antilichamen Effectorcellen die cytokinen of perforinen en granzymen uitscheiden Micro-organismen Bacteriën, virussen, wormen, Virussen en andere waartegen respons is … intracellulaire pathogenen gericht 20 Overzicht van voorbije slides 20 Figuur 16 29 Verklaar hier de directe antigeenherkenning bij de humorale immuniteit en de indirecte antigeenherkenning bij de cellulaire immuniteit. De rol van de smIg en TCR! En ook de rol van de dendritische cellen en eventueel andere APC’s: Directe Antigeenherkenning bij Humorale Immuniteit: - Bij humorale immuniteit begint de directe antigeenherkenning met B-lymfocyten, die oppervlakte-immunoglobulinen (smIg) hebben als antigeenreceptoren. - Deze smIg fungeren als B-celreceptoren (BCR) en zijn in staat om direct te binden aan vrije antigenen in de omgeving. - Wanneer een B-cel een antigeen bindt dat specifiek is voor zijn smIg, wordt de B-cel geactiveerd en begint deze te prolifereren en differentiëren. - De gedifferentieerde B-cellen transformeren uiteindelijk in plasmacellen die grote hoeveelheden antilichamen produceren. Eenvoudig uitgelegd: Bij de humorale immuniteit zorgen B-lymfocyten voor de directe antigeenherkenning. Deze cellen hebben op hun oppervlak speciale eiwitten, de oppervlakte-immunoglobulinen (smIg), die fungeren als hun antigeenreceptoren. Vergelijk het met een sleutel die perfect past op een slot. Wanneer een B-cel in contact komt met een ziekteverwekker (bijvoorbeeld een virus), en als het oppervlakte-immunoglobuline (smIg) van de B-cel precies past op het specifieke deel van de ziekteverwekker (het antigeen), wordt de B-cel geactiveerd. Dit is als het openen van een slot met de juiste sleutel. Na activatie begint de B-cel zich snel te vermenigvuldigen (prolifereren) en te veranderen (differentiëren) in plasmacellen. Deze plasmacellen zijn gespecialiseerd in het produceren van grote hoeveelheden antilichamen. Antilichamen zijn eiwitten die helpen om de ziekteverwekker onschadelijk te maken. Het is alsof de B-cellen een leger van plasmacellen creëren om de indringer te bestrijden. Deze antilichamen circuleren door het lichaam en kunnen zich hechten aan de ziekteverwekker, waardoor het makkelijker wordt voor andere immuuncellen om het te vernietigen. 29 Indirecte Antigeenherkenning bij Cellulaire Immuniteit: - Bij cellulaire immuniteit is de antigeenherkenning indirect en omvat T-lymfocyten. - Dendritische cellen (en andere antigeenpresenterende cellen - APC's) spelen een cruciale rol. Ze nemen externe antigenen op, verwerken ze, en presenteren delen van deze antigenen via het 'major histocompatibility complex' (MHC) op hun oppervlak. - Cytotoxische T-lymfocyten (Tc) herkennen deze gepeptideerde antigenen op het MHC-I-complex van geïnfecteerde cellen. Dit wordt indirecte antigeenherkenning genoemd. - Helper-T-lymfocyten (Th) herkennen antigenen die worden gepresenteerd op MHC-II-complexen, meestal door dendritische cellen. - De herkenning wordt mogelijk gemaakt door de T-celreceptor (TCR) op het oppervlak van T-lymfocyten, die specifiek bindt aan de gepeptideerde antigenen. Eenvoudig uitgelegd: Bij cellulaire immuniteit herkennen T-lymfocyten de ziekteverwekker op een indirecte manier. Hier is hoe het werkt: Dendritische cellen en Antigeenpresentatie: - Dendritische cellen zijn als verkenners die de ziekteverwekkers vinden. Ze nemen de ziekteverwekkers op, breken ze in stukjes (peptiden) en presenteren deze stukjes op hun oppervlak. Major Histocompatibility Complex (MHC): - De dendritische cel gebruikt een soort "toonbank" genaamd het Major Histocompatibility Complex (MHC) om de peptiden te laten zien. Cytotoxische T-lymfocyten (Tc) - Herkenning: - Cytotoxische T-lymfocyten, de 'soldaten' van de cellulaire immuniteit, kunnen deze gepresenteerde peptiden herkennen op het MHC-I-complex. Het is als het identificeren van een specifieke sleutel op deze toonbank. - Als ze een geïnfecteerde cel tegenkomen die hetzelfde antigeen draagt, herkennen ze het en doden ze de geïnfecteerde cel. Helper-T-lymfocyten (Th) - Herkenning: - Helper-T-lymfocyten kunnen echter niet rechtstreeks de ziekteverwekker herkennen. Ze herkennen de gepresenteerde peptiden op het MHC-II-complex. - De dendritische cellen presenteren deze peptiden meestal nadat ze een ziekteverwekker hebben opgenomen. T-celreceptor (TCR): - Beide soorten T-lymfocyten (Tc en Th) hebben een speciale receptor, de T-celreceptor (TCR), op hun oppervlak. Deze receptor is als een specifieke detector die alleen past bij bepaalde peptiden. Kort gezegd, dendritische cellen spelen een cruciale rol door de ziekteverwekker op te pikken, de peptiden ervan te presenteren op hun MHC, waarna Cytotoxische T-lymfocyten direct geïnfecteerde cellen doden en Helper-T-lymfocyten andere immuuncellen activeren om te helpen bij het bestrijden van de infectie. Samenvatting: - Bij humorale immuniteit herkennen B-lymfocyten direct vrije antigenen met behulp van smIg als BCR. - Bij cellulaire immuniteit herkennen T-lymfocyten indirect antigenen via MHC-moleculen op het oppervlak van APC's, met behulp van TCRs. - Beide processen spelen een essentiële rol in het coördineren van het verworven immuunsysteem, waarbij de interactie tussen lymfocyten, APC's, smIg, en TCRs cruciaal is voor een effectieve immuunrespons. Figuur 17 32 B-lymfocyten en hun specifieke receptoren B-lymfocyten zijn als speciale bewakers in ons lichaam die zorgen voor een specifieke verdediging tegen ziekteverwekkers. Ze hebben een soort "detective" genaamd de antigeenreceptor, die eigenlijk het membraangebonden antilichaam of membraanimmuunglobuline is. Detective Antigeenreceptor: - De antigeenreceptor van B-lymfocyten is als een detective die "passende" boosdoeners (antigenen) kan identificeren. - Deze receptor zit vast aan het celmembraan en kan direct, als een sleutel in een slot, binden aan verschillende soorten antigenen. Activatie van B-lymfocyten: - Wanneer de antigeenreceptor van een B-lymfocyt het bijbehorende antigeen herkent, wordt de B-lymfocyt geactiveerd. Het is alsof de detective een verdachte heeft gevonden. Productie van Antilichamen: - Geactiveerde B-lymfocyten veranderen in plasmacellen, die als "fabrieken" functioneren om grote hoeveelheden antilichamen te maken. - De antilichamen die ze produceren, hebben dezelfde specificiteit als de antigeenreceptor van de oorspronkelijke B-lymfocyt. Wapen in de Strijd: - Deze antilichamen zijn als wapens in de strijd tegen ziekteverwekkers, zoals bacteriën of virussen. Ze kunnen het antigeen inactiveren of markeren voor verwijdering door andere immuuncellen. Humorale Immuniteit: - De specifieke immuunrespons verzorgd door B-lymfocyten wordt humorale immuniteit genoemd. 32 Het is als het activeren van een speciaal team om de boosdoeners aan te pakken. Antilichamen in Actie: - De antilichamen circuleren in het bloed en helpen bij het opruimen van ziekteverwekkers door fagocytose (opslokken) door cellen van het aangeboren immuunsysteem. Kortom, B-lymfocyten zijn de hoofdrolspelers in humorale immuniteit. Ze gebruiken hun antigeenreceptor als een detective om specifieke ziekteverwekkers te herkennen en produceren vervolgens antilichamen om deze te bestrijden. Figuur 16 34 T-lymfocyten en hun specifieke receptoren Verschil met Antilichamen: - Antilichamen (die door B-lymfocyten worden gemaakt) zijn geweldig om ziekteverwekkers buiten de cellen te bestrijden. Maar sommige ziekteverwekkers, zoals virussen, verbergen zich in onze cellen. Hier komen T-lymfocyten in actie. T-celreceptoren: - T-lymfocyten hebben speciale receptoren, T-celreceptoren genoemd, op hun oppervlak. - In tegenstelling tot antilichamen kunnen deze receptoren niet rechtstreeks het slechte spul herkennen. Ze hebben een beetje hulp nodig. Major Histocompatibility Complex (MHC): - Ziekteverwekkers die zich in cellen verstoppen, presenteren stukjes van zichzelf op het celoppervlak met behulp van iets dat het Major Histocompatibility Complex (MHC) wordt genoemd. Het is als een dienblad waarop ze hun "identiteitsbewijs" laten zien. Indirecte Antigeenherkenning: - De T-celreceptor kan alleen de combinatie van het MHC-dienblad en het stukje ziekteverwekker herkennen. Dus het herkent het niet rechtstreeks, maar indirect. Dit noemen we indirecte antigeenherkenning. T-lymfocyten Activeren: - Als een T-lymfocyt het juiste stukje op het MHC ziet, wordt het geactiveerd. Het is alsof het zegt: "Ah, daar is het probleem!" Effectorcellen: - Geactiveerde T-lymfocyten veranderen in effectorcellen. 34 - Er zijn twee soorten effectorcellen: helper-T-lymfocyten (Th) die andere immuuncellen activeren, en cytotoxische T-lymfocyten (CTL’s) die geïnfecteerde cellen doden. Cellulaire Immuniteit: - Omdat T-lymfocyten zelf de geïnfecteerde cellen aanpakken, wordt dit 'cellulaire immuniteit' genoemd. Ze zijn als de actiehelden van het immuunsysteem. In het kort: T-lymfocyten hebben speciale receptoren die niet direct ziekteverwekkers herkennen. Ze hebben hulp nodig van het MHC-dienblad op geïnfecteerde cellen. Als ze het juiste stukje zien, worden ze actief en transformeren ze in effectorcellen om de geïnfecteerde cellen te bestrijden. Dit is hoe ons lichaam zich verdedigt tegen ziekteverwekkers die zich in onze cellen verstoppen. 36 Laten we dit in eenvoudige stappen uitleggen: 1. **T-celreceptor en Erkenning:** - T-lymfocyten hebben een speciale receptor genaamd de T-celreceptor. Deze receptor herkent een ziekteverwekker (antigeen) alleen als deze is verbonden met een "zelfmolecule". 2. **Major Histocompatibility Complex (MHC):** - Het 'zelfmolecule' wordt gecodeerd door genen in iets dat het Major Histocompatibility Complex (MHC) wordt genoemd. - MHC is als een identiteitskaart die cellen laten zien wie ze zijn. 3. **Beperkte Herkenning:** - T-lymfocyten kunnen alleen ziekteverwekkers herkennen die zijn gekoppeld aan MHC-moleculen. Ze kunnen niet direct losse ziekteverwekkers oppakken zoals B-lymfocyten dat doen. 4. **Aanbieding van Antigeen:** - Antigenen worden aangeboden aan T-lymfocyten op het oppervlak van speciale cellen, zoals antigeenpresenterende cellen (APC's) of op geïnfecteerde cellen, kankercellen en implantaten. 5. **Verschillende T-cellen:** - T-cellen hebben verschillende membraanmoleculen, CD4 en CD8 genaamd. - T-cellen met CD4 herkennen antigeen-MHC-II, terwijl T-cellen met CD8 antigeen-MHC-I herkennen. 6. **Functies van T-cellen:** - T-cellen met CD4 (Th-cellen) fungeren als T-helpercellen. Ze helpen andere immuuncellen activeren. - T-cellen met CD8 (Tc-cellen) fungeren als cytotoxische T-cellen. Ze kunnen geïnfecteerde cellen doden. 36 In het kort: De T-celreceptor herkent ziekteverwekkers alleen als ze zijn gebonden aan MHC-moleculen. T-cellen hebben verschillende membraanmoleculen die bepalen welk type ziekteverwekker ze kunnen herkennen. CD4+ T-cellen helpen andere cellen, terwijl CD8+ T-cellen geïnfecteerde cellen kunnen doden. Figuur 5 38 Met behulp van deze figuur nog eens de nadruk leggen op CD4-positieve T-cellen en CD8-positieve T-cellen. 1. Verschillende T-lymfocyten: - Er zijn twee belangrijke soorten T-lymfocyten: helper-T-lymfocyten en cytotoxische T-lymfocyten. 2. Effector-Cytotoxische T-lymfocyten: - Cytotoxische T-lymfocyten zijn als de 'killers'. Ze kunnen geïnfecteerde cellen doden, zoals cellen die door virussen zijn besmet. 3. Eiwitten op Celmembraan: - Je kunt deze T-lymfocyten onderscheiden door te kijken naar eiwitten op hun celmembraan. 4. CD8 en CD4: - Cytotoxische T-lymfocyten hebben een speciaal eiwit genaamd CD8 op hun membraan. - Helper-T-lymfocyten hebben een ander eiwit genaamd CD4. 5. CD-nomenclatuur: - Deze eiwitten, CD8 en CD4, zijn als nametags die aangeven welk type T-cel ze zijn. 6. Cellulaire Immuniteit: - Omdat deze T-lymfocyten zelf de actie ondernemen en de verdediging leiden, noemen we dit 'cellulaire immuniteit'. In het kort: Cytotoxische T-lymfocyten hebben CD8, Helper-T-lymfocyten hebben CD4. Ze zijn als speciale teams die samenwerken om geïnfecteerde cellen te doden, en dit wordt 'cellulaire immuniteit' genoemd. 38 Membraanimmuun-globuline T-celreceptor Opbouw van de receptor 2 H- en 2 L-ketens Α – en β-keten Opbouw van de ketens V (variabel) en C (constant) V en C Aantal bindingsplaatsen voor antigeen 2 1 Signaaltransductiemoleculen CD79a en CD79b CD3γ, CD3δ, CD3ε Antigeen-herkennin g Oplosbaar, intact molecuul, conformatie-epitopen Celgebonden (MHC), fragmenten, lineaire epitopen. Type antigeen Eiwit, koolhydraat, vetten, enz. Peptiden Effectorfunctie van receptor Antilichaamwerking Geen Tabel 3 40 Verschillen en overeenkomsten tussen het membraanimmuunglobuline en de T-cel receptor Overeenkomsten: 1. Moleculaire structuur: Beide receptoren bestaan uit meerdere eiwitketens, met elk een variabel en een constant gedeelte. 2. Antigeenherkenning: Het variabele deel van beide receptoren is verantwoordelijk voor de herkenning van het antigeen. 3. Membraanlokalisatie: Het constante deel van beide receptoren zit op het membraan van de lymfocyt. 4. Activatiesignalen: Beide receptoren maken gebruik van geassocieerde eiwitten (respectievelijk CD79 en CD3) om activatiesignalen naar de celkern door te geven. 5. Signalering: Zowel het membraanimmuunglobuline als de T-cel receptor maken gebruik van ITAM-motieven voor tyrosine kinase activatie, wat leidt tot de activatie van transcriptiefactoren en de transcriptie van specifieke genen in de celkern. Verschillen: 1. Aantal bindingsplaatsen voor antigeen: Een immuunglobulinemolecuul heeft twee bindingsplaatsen voor antigeen, terwijl de T-celreceptor er maar één heeft. 2. Type herkend antigeen: Membraanimmuunglobuline kan eiwitten, polysachariden en lipiden herkennen, terwijl T-celreceptoren uitsluitend eiwitfragmenten (peptiden) herkennen. 3. Antigeenherkenning: Membraanimmuunglobuline kan direct reageren met vrij, oplosbaar antigeen, terwijl T-celreceptoren alleen met peptiden kunnen binden die worden gepresenteerd door MHC-moleculen op het oppervlak van antigeenpresenterende cellen. 4. Effectorfunctie: Het membraanimmuunglobuline dient als antigeenreceptor en wordt ook geproduceerd en uitgescheiden als antilichaam door geactiveerde B-lymfocyten, wat een effectorfunctie is. De T-celreceptor heeft geen effectorfuncties en dient uitsluitend voor de herkenning van antigeen en activatie van T-lymfocyten. 40 Figuur 18 41 Figuur kunnen uitleggen Er zijn twee soorten eiwitten betrokken bij immuunrespons: membraan immuunglobuline in B-lymfocyten en T-celreceptor in T-lymfocyten. Deze eiwitten zijn verschillend, maar ze hebben een vergelijkbaar doel: signalen doorgeven aan de cel. Identieke Signaaloverdracht: - Hoewel de eiwitten verschillen, geven ze signalen op dezelfde manier door de cel. - Ze bevatten iets genaamd ITAM-motieven, die als boodschappers werken. ITAM-motieven: - ITAM staat voor Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif. - Dit zijn als specifieke sequenties in de eiwitten die betrokken zijn bij signaaloverdracht. Tyrosine Kinase Activatie: - Wanneer een immuunrespons begint, wordt het ITAM-motief geactiveerd, een proces dat tyrosine kinase-activatie wordt genoemd. - Tyrosine kinase is als een schakelaar die wordt ingeschakeld, waardoor een reeks gebeurtenissen in gang wordt gezet. Activatie van Transcriptiefactoren: - Tyrosine kinase-activatie leidt tot de activatie van transcriptiefactoren. Deze factoren zijn als dirigenten die het orkest van de cel dirigeren. Transcriptie van Genen: - Transcriptiefactoren starten de transcriptie van specifieke genen in de celkern. - Dit betekent dat ze de instructies geven om bepaalde genen 'aan' te zetten. 41 Celreactie en Immuniteit: - Het aanzetten van deze genen leidt tot celreacties die uiteindelijk bijdragen aan de immuunrespons van het lichaam. In het kort: Hoewel de eiwitten verschillen, gebruiken zowel membraan immuunglobuline als T-celreceptor ITAM-motieven om signalen door te geven. Dit activeert tyrosine kinase en start een kettingreactie die leidt tot de activatie van transcriptiefactoren en uiteindelijk tot de immuniteitsrespons van de cel. GALT 1.4 Lymfoïde organen Figuur 19 Lymfoïde organen zijn belangrijke onderdelen van het immuunsysteem, en ze kunnen worden onderverdeeld in primaire en secundaire organen. Primaire Lymfoïde Organen: Hier vinden de eerste stappen van lymfocytontwikkeling plaats. - Thymus: Een orgaan in de borstkas waar T-lymfocyten rijpen. - Beenmerg: Hier vindt de productie en rijping van B-lymfocyten plaats. Secundaire (Perifere) Lymfoïde Organen: Deze organen zijn gespecialiseerd in de interactie tussen lymfocyten en antigenen. - Lymfeknopen: Kleine, boonvormige organen die antigenen vastleggen en waar lymfocyten in contact komen met deze antigenen. - Milt: Een orgaan dat bloed filtert en ook een plaats is waar lymfocyten reageren op antigenen. - Darm Geassocieerd Lymfoïd Weefsel (GALT): Een verzameling van lymfoïde weefsels in de slijmvliezen van het spijsverteringsstelsel. Belang van GALT: - Ongeveer 70% van het immuunsysteem bevindt zich in het spijsverteringskanaal, met GALT als een cruciaal onderdeel. - GALT omvat verschillende soorten lymfoïde weefsels waar immuuncellen zoals T- en B-lymfocyten actief zijn. - Hier worden immuunreacties geïnitieerd tegen ziekteverwekkers die het lichaam binnenkomen via de darmen. In het kort: Primaire lymfoïde organen zijn waar lymfocyten worden geproduceerd en gerijpt, terwijl secundaire organen de plaatsen zijn waar lymfocyten in contact komen met antigenen en immuunreacties initiëren. GALT, gelegen in het spijsverteringskanaal, speelt een bijzonder belangrijke 43 rol in de immuunrespons. 1.4.1 Primaire lymfoïde organen 29 29 1.4.1.1 Thymus 30 De thymus is een dynamisch orgaan in ons lichaam. Het begint zich al in het foetale stadium te ontwikkelen, waarbij de structuur (het stroma) en de populatie witte bloedcellen (leukocyten) worden gevormd. Na de geboorte maakt de thymus een snelle groei door. Bij mensen neemt het gewicht toe van ongeveer 15 gram naar 50 gram, en bij kinderen zelfs tot 70 gram in slechts enkele weken. Deze snelle groei wordt verklaard door de grote vraag naar T-cellen, die belangrijk zijn voor een effectieve immuunrespons en het vormen van immunologisch geheugen om het lichaam te beschermen tegen ziekteverwekkers. Echter, na het bereiken van de volwassenheid begint de thymus te verschrompelen. Bij oudere individuen blijven vaak slechts kleine stukjes thymusweefsel over, ongeveer 3 gram. Dit suggereert dat het lichaam niet langer grote hoeveelheden nieuwe T-cellen hoeft te produceren en dat het volwassen individu kan vertrouwen op het reeds bestaande werkende repertoire van T-cellen. De thymus bestaat uit twee lobben en bevindt zich onder het borstbeen, over het hartzakje. Het speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling en training van T-cellen, die een essentieel onderdeel zijn van ons immuunsysteem. 30 Figuur 20 47 De thymus is een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem. Het heeft een specifieke structuur met verschillende compartimenten, waaronder het subcapsulaire gebied, de cortex en de medulla. 1. Lobbenstructuur: - Elke lob in de thymus bestaat uit kleinere lobjes met subcapsulair gebied, cortex en medulla. - In histologische preparaten zie je dicht opeengepakte kleine lymfocyten in de cortex en iets minder dicht, maar grotere lymfocyten in de medulla. 2. Stroma van de Thymus: - Het steunweefsel (stroma) van de thymus is uniek omdat het bestaat uit epitheelcellen, genaamd 'reticulair epitheel'. - Epitheelcellen variëren in morfologie in verschillende delen van de thymus. 3. Interdigiterende Dendritische Cel (IDC): - IDC's worden alleen in de medulla gevonden en zijn afkomstig uit de monocyt-macrofaag cellijn. - Ze spelen een belangrijke rol bij antigeenpresentatie, vergelijkbaar met andere cellen in perifere organen. 4. MHC-Klasse-II-antigenen in de Thymus: - Sterke aanwezigheid van MHC-klasse-II-antigenen in de thymus. - Expressie varieert tussen compartimenten: subcapsulair gebied is bijna negatief, cortex vertoont sterke expressie op epitheel, en medulla toont sterke expressie op IDC. 5. Cellen van de Monocyt-Macrofaag Cellijn: - Macrofagen in de cortex en medulla hebben een klassieke opruimfunctie. 6. Lymfocyten in de Thymus: 47 - Voornamelijk T-lymfocyten. - T-voorlopercellen differentiëren tot immuuncompetente cellen in de thymus. - Rijpe cellen bevinden zich in toenemende mate van 'rijpheid' in het subcapsulaire gebied, de cortex en de medulla. 7. Onrijpe T-lymfocyten: - Dragen zowel CD4 als CD8 receptoren. 8. Lymfocyt-Epitheel Complexen: - Vooral in de cortex zijn lymfocyten in nauw contact met het stroma, soms omringd door het cytoplasma van één epitheelcel. Deze complexen worden 'nurse cells' genoemd en weerspiegelen de "scholing" van lymfocyten onder invloed van het epitheel. De thymus is essentieel voor de ontwikkeling van T-lymfocyten en speelt een cruciale rol bij het 'scholen' van deze cellen voor hun functie in het immuunsysteem. Figuur 21 49 Het rijpingsproces van T-lymfocyten in de thymus is een belangrijk onderdeel van ons immuunsysteem. Hier is een eenvoudige uitleg van dit proces: Expressie van Antigeenbindende Receptoren: Rijpende thymocyten beginnen antigeenbindende receptoren uit te drukken. Dit zijn moleculen op het oppervlak van T-cellen die hen in staat stellen om specifieke delen van ziekteverwekkers, zogenaamde antigenen, te herkennen. Selectieproces: Na het uitdrukken van hun receptoren ondergaan de thymocyten een selectieproces in de thymus. Positieve Selectie: In de eerste stap van dit proces vindt positieve selectie plaats. T-cellen met een matige bindingscapaciteit voor lichaamseigen MHC-moleculen (een soort molecuul dat antigenen presenteert) mogen doorgaan. T-cellen die geen interactie kunnen aangaan of te sterke interacties hebben met MHC-moleculen op epitheliale cellen, worden geëlimineerd door geprogrammeerde celdood. Negatieve Selectie: In de tweede stap, negatieve selectie genoemd, worden T-cellen die lichaamseigen peptidenfragmenten herkennen op dendritische cellen uitgeschakeld. Dit is een mechanisme om tolerantie te induceren, zodat het immuunsysteem niet agressief reageert op het eigen lichaam. Als een rijpende T-cel een potentieel zelf-antigeen herkent, ontvangt deze een stopsignaal en gaat de cel dood. Als er geen herkenning is, mag de cel doorgaan en wordt deze als rijp beschouwd. Slechts ongeveer 1% van alle voorloper T-cellen verlaat de thymus om deel te nemen aan het 'T-celrepertoire' in de rest van het lichaam. Dit zorgvuldige selectieproces helpt ervoor te zorgen dat de T-cellen die de thymus verlaten, in staat 49 zijn om externe antigenen te herkennen en te bestrijden, terwijl ze tolerant zijn voor de normale cellen van het eigen lichaam. Figuur 2 1.4.1.2 Beenmerg 51 In ons lichaam worden bloedcellen gemaakt in het beenmerg en de thymus. Hier is een eenvoudige uitleg: Hematopoëtische Stamcellen: Deze bijzondere cellen, hematopoëtische stamcellen genoemd, hebben het unieke vermogen om verschillende soorten bloedcellen te produceren. Lymfoïde en Myeloïde Voorlopercellen: Deze stamcellen genereren twee soorten voorlopercellen: lymfoïde voorlopercellen en myeloïde voorlopercellen. Beenmerg: In het beenmerg ontstaan uit de lymfoïde voorlopercellen natural killer (NK) cellen, die een rol spelen in de bestrijding van geïnfecteerde cellen, en B-lymfocyten, belangrijk voor het immuunsysteem. Lymfoïde voorlopercellen migreren ook naar de thymus en vormen prothymocyten. In de thymus rijpen deze prothymocyten uit tot T-lymfocyten, die ook een cruciale rol spelen in de immuunrespons. - Uit myeloïde voorlopercellen in het beenmerg ontstaan verschillende soorten rijpe cellen, waaronder: - Erytrocyten: rode bloedcellen die zuurstof transporteren. - Trombocyten: bloedplaatjes die helpen bij bloedstolling. - Monocyten: cellen die uitrijpen tot macrofagen, die betrokken zijn bij het opruimen van dode cellen en bacteriën. - Granulocyten: een groep witte bloedcellen onderverdeeld in neutrofiele, eosinofiele en basofiele granulocyten, die een rol spelen in de immuunrespons tegen infecties. 51 Deze cellen werken samen om ervoor te zorgen dat ons bloed goed functioneert en ons lichaam beschermd is tegen infecties en schade. Beenmerg Het beenmerg is een belangrijk orgaan waarin verschillende bloedcellen, waaronder B-lymfocyten, worden geproduceerd. Hier volgt een eenvoudige uitleg: 1. **Regulatie van B-cellen:** - Het beenmerg regelt de groei en specialisatie van B-cellen, een type witte bloedcel. - Het zorgt ervoor dat B-cellen zich op een gecontroleerde manier ontwikkelen. 2. **Hematopoëtische Celtypen:** - Naast B-lymfocyten bevat het beenmerg ook andere bloedceltypen, zoals megakaryocyten, erytrocyten en granulocyten. 3. **Overproductie en Verlies van Cellen:** - Het beenmerg produceert dagelijks meer cellen dan het lichaam nodig heeft. - Ongeveer 80% van de geproduceerde B-voorlopercellen gaat verloren in het beenmerg. - Dit verlies kan optreden door niet-functionele herschikkingsproducten en negatieve selectie om reacties tegen het lichaam zelf te voorkomen. 4. **Netto Dagproductie van B-lymfocyten:** - Bij mensen is de netto dagelijkse productie van B-lymfocyten ongeveer 3.10^10 cellen. 5. **Celverlies na Vertrek naar Perifere Lymfoïde Organen:** - Zelfs nadat B-lymfocyten het beenmerg hebben verlaten en zich naar andere lymfoïde organen hebben begeven, vindt celverlies plaats (ongeveer 75%). 6. **Regulatie van Productiesnelheid:** - Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een snel werkend feedbackmechanisme, zoals bij de productie van rode bloedcellen. - De productiesnelheid van B-voorlopercellen lijkt niet sterk te fluctueren, maar de omgeving en de antigenen in de omgeving hebben invloed op dit proces. 1.4.2 Secundaire lymfoïde organen 34 34 De lymfeklieren 54 Figuur niet kennen Basis info kennen De lymfeklieren → De filterstations in ons lichaam die een belangrijke rol spelen bij de immuunrespons. 1. **Functie als Filterstations:** - Lymfklieren fungeren als filters voor antigenen in een netwerk van lymfvaten. - Ze zijn de perfecte plek voor het starten van de immuunrespons, omdat hier antigenen (stoffen die de afweerreactie opwekken), antigeenpresenterende cellen (APC), en lymfocyten samenkomen. 2. **Structuur van een Lymfklier:** - Een lymfklier heeft een boonvormige structuur en is omgeven door stevig bindweefsel. - Dit bindweefsel strekt zich uit in trabekels (balken) en vormt een reticulair netwerk in het lymfoïde parenchym (het weefsel van de klier). 3. **Drie Gebieden in een Lymfklier:** - Buitenste schors ('outer cortex'), binnenste schors ('paracortex'), en merg ('medulla'). - Bloedvaten komen de klier binnen via de hilus in het merggebied en vertakken zich in een capillair netwerk in de buitenste schors. - Venulen komen via de binnenste schors terug in het merg. 4. **Hoog-Endotheeliale Venulen (HEV):** - In de binnenste schors zijn venulen bekleed met hoog endotheel. - Hier worden ze hoog-endotheliale venulen (HEV) genoemd, waar B- en T-cellen de lymfklier kunnen binnengaan. 54 5. **Humorale Immuunreactie:** - Bij een humorale immuunreactie, bijvoorbeeld wanneer bacteriën ons lichaam binnendringen, worden bacteriën met de lymfstroom naar de lymfklieren gevoerd. - Hier komen ze in contact met cellen van het mononucleaire fagocytensysteem (zoals interdigitale dendritische cellen en macrofagen), en dan begint de humorale immuunrespons. 36 De lymfeklieren → uitleg vorige slide 36 Figuur 22 57 Doorsnede van een lymfeklier De verschillende fasen van een humorale immuunrespons in een lymfeklier zijn als volgt: Fase 1 - Antigeenpresentatie: Antigeen, dat een stukje van een ziekteverwekker is, wordt door antigeenpresenterende cellen zoals dendritische cellen naar de lymfeklier getransporteerd. In het T-celgebied van de lymfeklier presenteren deze cellen het antigeen aan CD4+ Th-lymfocyten (een soort T-cellen) in wat wordt genoemd de immunologische synaps 1. Fase 2 - Interactie tussen Th-lymfocyten en B-lymfocyten: Geactiveerde Th-lymfocyten en B-lymfocyten, die het antigeen hebben gezien, migreren naar elkaar toe onder invloed van chemokinen (signaalmoleculen). In het grensgebied van de follikels en het T-celgebied vindt een cel-celcontact plaats (immunologische synaps 2). Hier worden de B-lymfocyten volledig geactiveerd door de geactiveerde T-lymfocyten. Fase 3 - Activatie van B-lymfocyten: Geactiveerde B-lymfocyten ontwikkelen zich nu in twee mogelijke richtingen: Plasmacellulaire reactie: De B-lymfocyten ontwikkelen zich rechtstreeks tot plasmacellen, die naar de medulla (het binnenste deel) van de lymfeklier migreren. Kiemcentrumreactie: B-lymfocyten ontwikkelen zich in het kiemcentrum van de follikel tot kiemcentrumcellen, die op hun beurt differentiëren tot geheugencellen of plasmacellen. Plasmacellen gaan immunoglobulinen (Ig) produceren, ook bekend als antilichamen, die in het bloed worden vrijgegeven. Deze antilichamen binden aan vrije bacteriën. Na binding worden de gebonden bacteriën door macrofagen gefagocyteerd, wat betekent dat ze worden opgenomen en verteerd door 57 de macrofaag. Dit helpt het lichaam om de infectie te bestrijden. Figuur 16 Figuur 22 38 Twee figuren die eigenlijk hetzelfde vertellen! Uitleg vorige slide 38 1.4.2.2 Andere secundaire lymfoïde organen + GALT Figuur 19 39 Andere secundaire lymfoïde organen Vergelijkbare immuunresponsen spelen zich ook af in de andere perifiere lymfoïde organen. 39 1.4.2.3 Recirculatie van de lymfocyten 61 Recirculatie van de lymfocyten De meeste lymfocyten zijn als kleine verkenners voortdurend in beweging door ons lichaam, zowel via het bloed als de lymfe. Dit is belangrijk voor de immuunsurveillance, wat betekent dat ze constant op zoek zijn naar mogelijke indringers (antigenen) in ons lichaam. Recirculatie in en tussen Lymfoïde Organen: - Lymfocyten bewegen voortdurend van het ene lymfoïde orgaan naar het andere, zoals de lymfeklieren en de milt. - Binnen enkele dagen migreren ze door verschillende lymfoïde organen om hun specifieke doel, het antigeen, te vinden. Homing: - Lymfocyten kunnen rechtstreeks het lymfoïde weefsel van de milt binnengaan zonder barrières te passeren (open circulatie). - Voor lymfeklieren en mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) moeten lymfocyten actief een bloedvatwand passeren. Dit proces wordt "homing" genoemd. Transmigratie door Bloedvatwanden: - Vergelijkbaar met andere immuuncellen (granulocyten, monocyten), moeten lymfocyten door de wanden van bloedvaten bewegen. - Dit wordt mogelijk gemaakt door specifieke adhesiemoleculen op zowel de cellen van de bloedvatwand als de lymfocyten. Speciale Bloedvaten voor Migratie: - Hoogendotheelvenulen zijn gespecialiseerde bloedvaten in T-celgebieden van lymfoïde organen, zoals lymfeklieren. - Chemokinen (signaalmoleculen) helpen naïeve T- en B-lymfocyten om de bloedbaan te verlaten en de 61 lymfoïde organen binnen te gaan. Kortom, de constante beweging van lymfocyten door ons lichaam stelt hen in staat om snel te reageren op mogelijke bedreigingen en deel te nemen aan immuunresponsen.