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L.AS ECUE MS 2.2 Biologie Cellulaire Fiches 11 et 12 : - Matrice extracellulaire - Intégrines - Jonctions cellulaires Université Paris Cité 2023/2024  2 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 Object...

L.AS ECUE MS 2.2 Biologie Cellulaire Fiches 11 et 12 : - Matrice extracellulaire - Intégrines - Jonctions cellulaires Université Paris Cité 2023/2024  2 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 Objectif(s) pédagogique(s) : Savoir ce qu’est la MEC, et quels sont ses constituants. Savoir ce que sont les intégrines, leur séquence de reconnaissance et leur mode de fonctionnements Connaître les différentes jonctions cellulaires, leur localisation et si elles permettent une interaction cellule/cellule ou cellule MEC. 1. LA MATRICE EXTRACELLULAIRE La matrice extracellulaire (MEC) joue principalement un rôle de soutien des organes. Elle présente dans la majorité des tissus en formant un ciment entre les cellules. Fonctions : Organisation les cellules en tissus et organes Coordination des fonctions des cellules : adhérence, prolifération, métabolisme … Exemple d’organisation cellules-matrice Constituants : La MEC est constituée principalement de : Fibres de collagènes → résistance et forces mécaniques (composant majoritaire !) Protéoglycanes → groupe de molécules qui entoure les cellules Glycoprotéines Facteurs de croissance (FGF, IGF, TGF β,...) 1.1. Collagènes Il existe 28 types de collagènes Familles Types Localisation I Peau, tendon, os, dent II Cartilage, œil Collagènes fibrillaires III Peau, muscle, vaisseaux IV Peau, os, cornée, dent, muscle 3 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024  VI Tissus interstitiels Collagènes associés aux fibrilles IX Cartilage, œil IV Lame basale Collagènes d’ancrage formant VII Sous-lame basale des feuillets XV Lame basale des muscles XII Hémidesmosome de la peau Collagènes transmembranaires XVII Hémi-desmosome de la peau 1.2. Les glycosaminoglycanes (GAG) Les glycosaminoglycanes (GAG) sont des longs polymères linéaires avec une répétition (n fois) de disaccharides (Ils pouvant contenir plus de 25 000 disaccharides). Leur structure comprend toujours un acide iduronique + un sucre N acétylé. Selon la nature des sucres, on distingue 4 grands types de GAG: Hyaluronane : dans tous les tissus conjonctifs. o Le hyaluronane est fortement lié aux cellules en migration. o Il isole les cellules, favorise leur prolifération et leur migration. Chondroitine sulfate : essentiellement dans les cartilages. Héparane sulfate : dans tous les tissus conjonctifs. Kératane sulfate : majoritaire dans la peau. 4 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024  1.3. Protéoglycanes Les protéoglycanes résultent de la fixation d’un GAG avec une protéine grâce à une liaison tétra saccharide. La liaison avec la protéine s’effectue sur résidu sérine Cet assemblage est assuré dans l’appareil de Golgi. Les protéoglycanes présentent une grande hétérogénéité de structure et de fonction (liaison au collagène, adhérence cellulaire …) Ils ont des compositions et des poids moléculaires très variés. On distingue deux types : PG sécrétées PG membranaires Aggrécan Syndecan Biglycan Fibroglycane Décorine Glypican Fibromoduline Serglycine Versican 5 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024  1.4. Glycoprotéines Ce sont des protéines matricielles (structurales) qui permettent l’adhésion des cellule s à la matrice extracellulaire. Les protéoglycanes et les glycoprotéines présentent une différence vis-à-vis la quantité de sucres : Glycoprotéines (60% max) Protéoglycanes (jusqu’à 95%) Ce sont des protéines modulaires = elles présentent plusieurs domaines ce qui leurs permettent de lier les cellules avec plusieurs protéines de la matrice extracellulaire. La plupart des protéines matricielles sont modulaires Deux grands exemples : Fibronectine (structure ci-contre) ➔ et Laminine Laminine : Une glycoprotéine de la membrane basale. C’est une molécule flexible comportant plusieurs domaines. Elle sert de support de liaison de plusieurs composants de la matrice. Régule l’adhérence cellule – matrice Organise un réseau entre plusieurs composants de la matrice 6 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 2. LES INTEGRINES Les intégrines sont des récepteurs membranaires qui attachent la cellule à la MEC (jonctions). L’expression des intégrines est universelle : chaque cellule possède au moins une intégrine. 2.1. Structure Les intégrines sont composées d’une chaîne α et une chaîne β Elles permettent la liaison à la matrice qui est dépendante de la sous unité α. Il existe 18 types de chaînes α et 8 types de chaînes β, cependant seulement 24 combinaisons sont décrites ! Leur composition comprend trois parties : Partie extracellulaire Partie transmembranaire Partie intracellulaire Il est à noter que : Plusieurs intégrines fixent le même ligand Un ligand peut se fixer sur une ou plusieurs intégrines Chaque combinaison des sous unités α-β détermine la liaison de l’intégrine au ligand. Les intégrines peuvent être : Spécifiques d’un ligand, exemple : intégrine α5-β1 et fibronectine Non spécifiques : intégrine αIIβ3 qui se lie aux : fibrinogène, fibronectine, facteur Willebrand (protéine présente dans le sang) et thrombospondine La liaison de l’intégrine à la matrice est faible : Il s’agit du principe du « Velcro » qui assure une grande mobilité à la cellule. La cellule s’attache et se détache facilement ! 2.2. Motif RGD Motif RGD = Arg Gly Asp (RGD correspondent, respectivement, à ces 3 acides aminés). La fixation de l’intégrine à la MEC nécessite la reconnaissance d’une séquence particulière des protéines matricielles. Les protéines ayant un motif RGD sont susceptibles de se fixer sur les intégrines. 7 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024  2.3. Activation des intégrines Une intégrine doit être activée pour reconnaître son ligand ➔ ceci implique une modification de conformation. Configuration pliée ➔ Inactive Configuration ouverte ➔ Active Il existe 2 types de signaux qui régulent l’activation/l’inactivation des intégrines : Signal Outside-Inside (Signal extérieur qui induit une réponse intérieure) 8 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024  Signal Inside-Outside (Signal intérieur qui induit une réponse extérieure) Ce signal active la protéine Taline qui s’associe avec la partie cytoplasmique de l’intégrine. L’affinité d’une intégrine pour son ligand dépend de ces paramètres : Conformation générale du ligand Concentration locale en cations divalents (Ca2+, Mg2+). C’est la sous-unité alpha qui interagit ces cations divalents. Etat d’activation de la cellule Des signaux extracellulaires régulent l’activation des intégrines pour modifier les propriétés adhésives : Externalisation (signal outside-inside) Internalisation (signal inside-outside) L’interaction intégrine / matrice est réciproque : L’adhérence d’une cellule induit une réorganisation des filaments du cytosquelette Les filaments d’actine provoquent une réorganisation des molécules de fibronectine de la matrice extra cellulaire. Les intégrines polarisent les cellules et les organisent au sein d’un tissu 9 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024  2.4. Fonctions des intégrines 1) La migration Polarisation de la cellule Protrusion et adhérence, en modifiant leur association avec la MEC Détachement en amont de la MEC 2) Polarisation activation cellulaire Association intégrine – glycoprotéine matricielle : Ceci provoque l’activation des protéines intracellulaires Taline et Vinculine Ces interactions sont importantes pour décrire le devenir de la cellule ! 10 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 3. LES JONCTIONS CELLULAIRES Les jonctions cellulaires sont des structures membranaires spécialisées qui servent de zones de contact pour interagir avec l’environnement. On distingue 2 types de contact : 1. Interactions cellule-cellule 2. Interactions cellule-protéines de la matrice extracellulaire 3.1. Rôles des jonctions cellulaires Adhérence des cellules entre elles ou à la MEC Architecture des tissus ce qui leur conférent une fonction Transmission des contraintes mécaniques exercées de l’extérieur vers les tissus et les cellules Transmission du signal intracellulaire 3.2. Classification des jonctions cellulaires Ce sont des jonctions serrées (étanches ou imperméables) Elles sont présentes chez les vertébrés Jonctions occlusives Elles scellent les 2 feuillets de 2 cellules pour assurer une cohésion entre elles et former un épithélium Groupe de jonctions entre les cellules ou la matrice formé de jonctions Jonctions d’ancrage - cellules-cellules : jonctions adhérentes et desmosomes - cellule-matrice : plaque d’adhérence ou hémi desmosomes Jonctions Gap ou Jonctions gap situées entre cellules uniquement communicantes Assurent le passage des signaux chimiques ou électriques La cellule épithéliale est un exemple d’une cellule avec plusieurs jonctions. La localisation dépend de la polarisation cellulaire : Les jonctions serrées sont exprimées vers le pôle apicale. Les hémidesmosomes sont exprimés vers le pole basale pour lier la cellule avec la membrane basale. 3.2.1. Jonctions occlusives (serrées ou étanches) Elles sont présentes dans la cellule épithéliale polarisée uniquement où elles forment une barrière de diffusion 11 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 Elles sont situées au pôle apical de la cellule. Elles empêchent la diffusion entre le pôle apical et le pôle basal des cellules Elles assurent l’étanchéité entre la lumière digestive et la lame basale Elles sont constituées des protéines : comme les claudines et les occludines. Les occludines sont en association avec les filaments d’actines du cytosquelette. C’est une barrière imperméable aux macromolécules. Mais passage paracellulaire possible : des petites molécules diffusent (eau, sucre simple, acides aminés, ions). Ce qui permet d’augmenter les flux et l’absorption digestive Exemple : le passage paracellulaire est augmenté dans la maladie de Crohn. L’étanchéité de la jonction est proportionnelle au nombre de fibres d’occludine 3.2.2. Jonctions d’ancrage Ce sont des structures résistantes qui traversent la membrane pour se lier aux protéines du cytosquelette et transmettre les forces mécaniques. Rôle des jonctions d’ancrage : Maintien de l’architecture du tissu Embryogenèse Lors de la contraction de l’actine, le feuillet épithélial s’invagine et forme les structures tubulaires. Exemple, le système nerveux 12 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 On distingue 3 types de jonctions d’ancrage : a) Jonctions adhérentes Les jonctions adhérentes sont constituées de protéines transmembranaires appelées « cadhérines ». Elles se lient filaments d’actine via des plaques d’attachement constituées d’actinine et de vinculine. L’activité des cadhérines dépend du calcium (d’où son nom : "Ca = calcium, dhérine = adhésion) Elles assurent l’adhésion entre les cellules On distingue plusieurs types de cadhérines : E-cadhérine Cellules épithéliales embryonnaires N-cadhérine Neurones muscles P-cadhérine Placenta épiderme VE-cadhérine Cellules endothéliales Remarques : Les cadhérines se lient aux cadhérines du même type sur les cellules adjacentes : liaison homophile. En cas de cancer, on observe une perte des E-cadhérines. Cet effet provoque le détachement et la migration tumorale. Activation des cadhérines : La liaison des cadhérines dépend du taux du calcium extracellulaire. Si la concentration est < à 0,05 mM ➔ Dissociation Si la concertation est > 1 mM ➔ Association Le calcium se lie aux 5 domaines cadhérine, elles se dimérisent et se lient aux domaines semblables d'une cellule adjacente. La diminution du Ca2+ extracellulaire peut entraîner la dissociation des cellules. 13 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024  b) Jonction adhérente de la cellule et matrice La cellule adhère à la MEC par la plaque d’adhérence. Cela constitue les points de contact focaux (= intégrine + taline + actine du cytosquelette). c) Le desmosome C’est un type de jonction adhérente cellule - cellule (bouton pression). Il assure une cohésion des cellules épithéliales et des myocytes. d) Hémi-desmosome Il permet de relier la membrane plasmique cellulaire à la lame basale. 3.2.3. Jonction GAP ou communicante ou lacunaire Une jonction GAP est une juxtaposition de petits canaux de communication. Elle permet le passage direct et rapide de petites molécules d’une cellule à l’autre (cellule – cellule) 14 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 Le passage des ions et des petites molécules (acides aminés, sucre, …) permet un couplage électrique et chimique. Régulation de la perméabilité Les pores se ferment quand le gradient électrique menace la cellule. La fermeture du canal se fait par la rotation des connexines. Elle est régulée par le calcium intracellulaire et le pH. Chez l’homme, on décrit 21 types de connexines : Composition homomérique ou hétéromérique des connexons (canaux transmembranaires) Les connexons → 90 possibilités de jonctions gap hétérotypiques Chaque type de connexine peut être dans plusieurs tissus et la plupart des cellules synthétisent plusieurs connexines (/!\ : connexon = assemblage de connexines) Chaque combinaison qui constitue les jonctions gap (canaux) définit des propriétés de perméabilité moléculaire et une sensibilité à la régulation chimique et électrique. Rôle des jonctions GAP : Couplage électrique par passage d’ions et de seconds messagers (AMPc) → contraction des muscles cardiaques et lisses. Couplage électrique entre les neurones → régule et synchronise rapidement le réseau d’activité neuronal. Développement : modelage droite gauche 15 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024 En résumé : La MEC sert de soutien aux tissus, est constituée de fibres de collagènes, de protéoglycanes, de glycoprotéines. Les intégrines sont des récepteurs à la surface des cellules qui permettent des interactions entre les protéines de la matrice via la séquence RGD et les cellules. Les jonctions cellulaires sont des structures membranaires qui permettent soit des interactions cellule/cellule soit des interaction cellule/MEC Les jonctions cellulaires sont de 3 types : occlusives, d’ancrage ou communicantes 16 UNIVERSITE PARIS CITE 2023/2024