Werkcollege 1 Organen (PDF)

Werkcollege 1 Organen De lymfoïde organen spelen een cruciale rol in het immuunsysteem en worden onderverdeeld in primaire en secundaire organen. In de primaire lymfoïde organen worden B- en T-lymfocyten gevormd, vermenigvuldigd en gematureerd. 1. Beenmerg Het beenmerg is een zacht, sponsachtig weefsel dat zich in de holtes van botten bevindt. Hier vindt de vorming van alle bloedcellen plaats, inclusief de voorlopers van lymfocyten (B- en T-cellen). B-cellen rijpen in het beenmerg zelf. 2. Thymus Een tweelobbig orgaan gelegen achter het borstbeen. Het is bij kinderen groot, maar krimpt naarmate men ouder wordt. T-cellen migreren vanuit het beenmerg naar de thymus om te rijpen. In de thymus leren ze om lichaamseigen cellen te onderscheiden van lichaamsvreemde stoffen. De thymus bestaat uit een cortex (buitenste laag) waar onrijpe T-cellen zich bevinden en een medulla (binnenste laag) waar rijping plaatsvindt. Secundaire lymfoïde organen filteren extracellulaire vloeistoffen op antigenen en micro-organismen. Deze organen zijn verantwoordelijk voor het activeren van lymfocyten en immuunreacties tegen antigenen die het lichaam binnendringen. 1. Lymfeklieren Hier worden antigenen uit de lymfe gefilterd en gepresenteerd aan lymfocyten om een immuunreactie te initiëren. Antigenen bereiken de lymfeklieren via de afferente lymfevaten, afkomstig van de weefsels. In de lymfeklier worden deze antigenen gevangen en gepresenteerd aan lymfocyten door antigeen-presenterende cellen, zoals dendritische cellen. De lymfeknopen bestaan uit een buitenste cortex, een paracortex en een medulla. a. Cortex: hier bevinden zich B-cellen in follikels, waar kiemcentra gevormd kunnen worden. Hier vindt B-celactivatie en differentiatie plaats. b. Paracortex: Hier zijn T-cellen dominant aanwezig, het is een belangrijke plaats voor interactie tussen T-cellen en dendritische cellen. c. Medulla bevat plasmacellen die antilichamen afscheiden en macrofagen die vreemde stoffen fagocyteren. 2. Milt De milt filtert bloed, verwijdert verouderde rode bloedcellen en activeert lymfocyten tegen antigenen die via het bloed circuleren. Antigenen komen de milt binnen via de bloedstroom. Ze worden gefilterd door de rode pulpa en gepresenteerd aan immuuncellen in de witte pulpa. De milt bestaat uit witte pulpa (vooral lymfoïde weefsel) wat betrokken is bij de immuunrespons door het herkennen en vernietigen van pathogenen in het bloed. Ook bestaat de milt uit rode pulpa, deze heeft als belangrijkste functie de afbraak van oude en beschadigde bloedcellen. a. De witte pulpa bevat zowel B-cellen als T-cellen. B-cellen bevinden zich in follikels (primair: onrijpe lymfocyten, secundair; gematureerde lymfocyten), terwijl T-cellen rondom de centrale arteriolen (periarteriële lymfoïde schede, PALS) zijn gegroepeerd = T-zone. b. De rode pulpa filtert bloed en bevat veel macrofagen die verantwoordelijk zijn voor het verwijderen van beschadigde rode bloedcellen en vreemde stoffen. Het bestaat uit de koorden van Billroth, milt sinusoïden (= geperforeerde bloedvaten gelegen tussen de koorden) c. Marginale zone is de overgang tussen de witte en rode pulpa. 3. Mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) Beschermt slijmvliezen tegen pathogenen. Het is verspreid over de slijmvliezen van onder andere de luchtwegen en het maag-darmkanaal. Voorbeelden van MALT zijn Peyerse platen (in de dunne darm), amandelen en de appendix. T- en B-cel ontwikkeling T- en B-cellen zijn cruciale componenten van het adaptieve immuunsysteem, elk met unieke functies in de herkenning van pathogenen en immuunrespons. Hun ontwikkeling, rijping, en selectieprocessen zijn streng gereguleerd om te verzekeren dat deze cellen effectief zijn en auto- immuniteit voorkomen. Tijdens de ontwikkeling van zowel T- als B-cellen zijn er belangrijke checkpoints om de defecte of auto-reactieve cellen te elimineren. T-cel ontwikkeling: 1. Productie en Migratie naar de Thymus T-cellen worden in het beenmerg geproduceerd als voorlopercellen. Door chemokinen (bijv. thymosine, thymotaxine, thymopoëtine, en andere thymusfactoren), uitgescheiden door thymuscellen, worden deze voorlopercellen via chemotaxis naar de thymus geleid. 2. TCR- en Co-receptorvorming (Dubbel-positieve T-cellen) In de thymus stimuleren de chemokinen specifieke genen in de T-cel. Deze genen coderen voor de productie van: a. RAG-1 en RAG-2 enzymen (recombinases) die VDJ-recombinatie uitvoeren, waarbij DNA-segmenten worden herschikt. Dit leidt tot TCR (T-cel receptor)-diversiteit; elke TCR wordt uniek en kan een specifiek antigeen herkennen. b. CD4 en CD8 co-receptoren: Deze eiwitten worden geproduceerd en verschijnen op het membraan van de T-cel. De T-cellen worden in dit stadium dubbel-positief genoemd omdat ze zowel CD4 als CD8 co- receptoren hebben, naast de TCR. 3. Positieve Selectie (Cortex van de Thymus) Doel: Selectie van T-cellen die in staat zijn MHC-moleculen (MHC-I en MHC-II) met matige affiniteit te herkennen. Mechanisme: a. Een thymuscel biedt MHC-moleculen (MHC-I en MHC-II) aan, die proberen te binden aan de TCR op de dubbel-positieve T-cel. b. Als de TCR matig bindt aan een van de MHC-moleculen (MHC-I met CD8 of MHC-II met CD4), overleeft de T-cel en gaat deze verder in de ontwikkeling. c. Als de TCR geen enkele binding met MHC-moleculen aangaat, zal de T-cel apoptose ondergaan via het Fas-FasL-systeem; het Fas-ligand (FasL) van thymuscellen bindt aan de Fas-receptor (doodsreceptor) op de T-cel. Resultaat: De overlevende T-cellen hebben een functionele TCR die MHC kan herkennen. Dit proces heet positieve selectie. 4. Negatieve Selectie (Medulla van de Thymus) Doel: Eliminatie van T-cellen die te sterk reageren op lichaamseigen antigenen, wat het risico op auto-immuniteit vermindert. Mechanisme: a. In de medulla presenteren thymuscellen lichaamseigen antigenen op hun MHC- moleculen aan de T-cellen. b. Als de TCR van een T-cel te sterk bindt aan dit lichaamseigen antigeen, wordt de T-cel gemarkeerd voor apoptose via het Fas-FasL-systeem. c. T-cellen die niet sterk reageren op zelf-antigenen overleven dit proces en gaan verder naar de laatste fase. Resultaat: Dit proces, bekend als negatieve selectie, voorkomt dat T-cellen die mogelijk auto- immuunreacties kunnen veroorzaken het lichaam ingaan. 5. Differentiatie naar CD4+ of CD8+ T-cellen Single-positive T-cellen: In deze fase ondergaan T-cellen de keuze tussen CD4+ en CD8+ status, afhankelijk van de co-receptorinteractie: a. T-cellen die eerder interactie hadden met MHC-I downreguleren hun CD4-eiwit en worden CD8+ cytotoxische T-cellen. b. T-cellen die eerder interactie hadden met MHC-II downreguleren hun CD8-eiwit en worden CD4+ T-helpercellen. c. De TCR blijft in beide gevallen aanwezig op de cellen. 6. Migratie naar Secundaire Lymfoïde Organen De functionele, volwassen T-cellen verlaten de thymus en migreren naar de secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren, milt, en MALT). In deze organen staan ze klaar om een adaptieve immuunreactie te initiëren wanneer ze worden geactiveerd door specifieke antigenen die overeenkomen met hun TCR. “Positief mag, Negatief niet, en uiteindelijk een CD4 of CD8 in de periferie ziet!" Positief mag: Bij positieve selectie mogen alleen de T-cellen overleven die matig (niet te sterk of te zwak) kunnen binden aan lichaamseigen MHC. Denk aan "positief" als een "OK" teken: deze cellen mogen verder. Negatief niet: Bij negatieve selectie mogen T-cellen die te sterk binden aan lichaamseigen antigenen niet door, omdat ze mogelijk auto-immuunreacties zouden veroorzaken. "Negatief" = "Nee". CD4 of CD8 in de periferie ziet: Na selectie volgt differentiatie waarin de cellen hun specifieke rol aannemen als CD4+ of CD8+ T-cellen. Ze verlaten de thymus en zijn klaar om hun taak in de periferie (buiten de thymus) te vervullen. B-celontwikkeling: 1. Productie en Rijping van B-cellen in het Beenmerg B-cellen worden geproduceerd en ondergaan hun vroege ontwikkeling in het beenmerg. Net als bij T-cellen ondergaan B-cellen in het beenmerg een proces van VDJ-recombinatie, waarbij het DNA herschikt wordt door de enzymen RAG-1 en RAG-2. Dit leidt tot de vorming van een unieke B-celreceptor (BCR) die specifiek kan binden aan een bepaald antigeen. Na de herschikking van de zware en lichte ketens van de BCR verschijnt een functionele BCR op het membraan van de B-cel. Hierdoor wordt elke B-cel specifiek voor een uniek antigeen. 2. Negatieve Selectie (Centrale Tolerantie in het Beenmerg) Doel: Eliminatie van B-cellen die sterk reageren op lichaamseigen antigenen, wat het risico op auto-immuniteit vermindert. a. In het beenmerg worden B-cellen blootgesteld aan lichaamseigen antigenen. B-cellen die sterk binden aan lichaamseigen antigenen, ondergaan een van de volgende processen: i. Receptor editing: De B-cel kan proberen haar receptoren aan te passen (door opnieuw te herschikken) zodat ze niet langer zelfreactief is. ii. Anergie: Als de B-cel blijft reageren op lichaamseigen antigenen, wordt ze in een inactieve staat gebracht en kan ze geen immuunrespons meer opstarten. iii. Apoptose: Zelfreactieve B-cellen die niet succesvol kunnen veranderen, ondergaan geprogrammeerde celdood om te voorkomen dat ze auto- immuunreacties veroorzaken. Resultaat: Dit proces heet negatieve selectie en zorgt ervoor dat zelfreactieve B-cellen worden geëlimineerd of aangepast. 3. Positieve Selectie en Overleving in het Perifere Bloed Positieve selectie voor B-cellen werkt iets anders dan bij T-cellen. B-cellen ondergaan geen MHC-afhankelijke selectie zoals T-cellen, omdat ze antigenen direct herkennen zonder tussenkomst van MHC. a. Na negatieve selectie komen rijpe, maar naïeve B-cellen die zelftolerantie hebben doorstaan in de perifere bloedbaan terecht. Om te overleven en functioneel te blijven, moeten B-cellen signalen ontvangen via hun BCR of cytokinen uit de omgeving in secundaire lymfoïde organen. Resultaat: Alleen B-cellen die deze signalen ontvangen, overleven en blijven klaar voor activatie. 4. Differentiatie naar Functionele B-cellen in Secundaire Lymfoïde Organen Naïeve B-cellen migreren naar secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren, milt en MALT) en wachten daar op activatie door het juiste antigeen. Bij blootstelling aan hun specifieke antigeen ondergaan B-cellen verdere activatie en differentiatie. Dit proces vereist vaak hulp van T-helpercellen (CD4+ T-cellen). Geactiveerde B-cellen kunnen differentiëren in: a. Plasmacellen: Deze produceren antilichamen specifiek gericht tegen het antigeen. b. Geheugen-B-cellen: Deze zorgen voor langdurige immuniteit en kunnen snel reageren bij hernieuwde blootstelling aan hetzelfde antigeen. 5. Functies na Differentiatie a. Plasmacellen zorgen voor de productie van antilichamen die de pathogenen neutraliseren. b. Geheugen-B-cellen blijven in het lichaam en kunnen bij een volgende infectie snel antilichamen produceren, wat zorgt voor een snellere en effectievere immuunreactie. “Negatief eruit, Positief vooruit, en in de knoop gaat het er echt uit!” Negatief eruit: Bij negatieve selectie worden zelfreactieve B-cellen in het beenmerg geëlimineerd; cellen die op eigen antigenen reageren worden eruit gehaald. Positief vooruit: In de periferie gaan alleen B-cellen met de juiste overlevingssignalen vooruit en blijven paraat. In de knoop gaat het er echt uit: In de lymfeknoop komen B-cellen hun antigeen tegen en worden ze geactiveerd, zodat ze als plasmacellen en geheugencellen krachtig bijdragen aan de immuunreactie. Centrale tolerantie omvat positieve en negatieve selectie in de thymus en het beenmerg, en voorkomt dat zelfreactieve T- en B-cellen in de bloedbaan terechtkomen. Perifere tolerantie is echter een aanvullende veiligheidslaag die ervoor zorgt dat zelfreactieve cellen die centrale tolerantie hebben overleefd, in de periferie worden gecontroleerd. Dit gebeurt door processen zoals: Anergie: Zelfreactieve cellen worden inactief. Regulatoire T-cellen (Tregs): Deze onderdrukken zelfreactieve cellen en bevorderen tolerantie. Apoptose: Zelfreactieve cellen in de periferie kunnen alsnog geprogrammeerde celdood ondergaan. Soorten naïeve lymfocyten: 1. CD8+ T-cellen: Cytotoxische T-cellen die geïnfecteerde of tumorcellen doden door het herkennen van antigenen gepresenteerd door MHC-I. 2. CD4+ T-cellen: T-helpercellen die andere immuuncellen (zoals B-cellen en macrofagen) helpen. Ze herkennen antigenen gepresenteerd door MHC-II. 3. Regulatoire T-cellen (Tregs): Onderdrukken ongewenste immuunreacties en handhaven zelftolerantie. 4. Naïeve B-cellen: Circuleren door het bloed en perifere lymfoïde organen. Wanneer ze een specifiek antigeen tegenkomen, worden ze geactiveerd en differentiëren ze in plasmacellen of geheugen-B-cellen. Antigeen presentatie Antigeenpresentatie is een cruciaal proces in het immuunsysteem waarbij antigenen (vreemde eiwitten) aan T-cellen worden getoond om een immuunrespons te activeren. Dit proces wordt uitgevoerd door gespecialiseerde cellen die bekend staan als antigeen-presenterende cellen (APC's). APC's presenteren antigenen via MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) aan T-cellen. APC's in ons lichaam zijn: 1. Dendritische cellen (DCs): Dit zijn de belangrijkste en meest efficiënte APC's. Ze kunnen zowel MHC-I als MHC-II moleculen presenteren en zijn zeer effectief in het activeren van naïeve T-cellen. Dendritische cellen zijn het meest effectief omdat ze zowel in perifere weefsels als in lymfoïde organen zitten, waar ze een breed scala aan antigenen kunnen verzamelen en presenteren. 2. Macrofagen: Fagocyteren pathogenen en presenteren antigenen via MHC-II aan T- helpercellen (CD4+). 3. B-cellen: Presenteren antigenen via MHC-II aan CD4+ T-helpercellen en worden zelf geactiveerd voor antilichaamproductie. APC's gebruiken pattern recognition receptors (PRRs) om pathogenen te herkennen door hun pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). De belangrijkste PRR-families zijn: 1. Toll-like receptoren (TLR's): Herkennen verschillende PAMPs, zoals bacteriële lipopolysachariden (TLR4), virale RNA (TLR3), en bacteriële DNA (TLR9). Deze receptoren activeren signaleringsroutes die leiden tot de expressie van pro-inflammatoire cytokines. 2. NOD-like receptoren (NLR's): Zitten in het cytoplasma en detecteren bacteriële componenten die in de cel terechtkomen. Ze zijn ook betrokken bij het vormen van inflammasomen. 3. Cytosolische DNA-sensoren: Herkennen vreemd DNA in het cytoplasma, zoals het cGAS- STING pad, dat reageert op viraal of bacterieel DNA. 4. RIG-I-like receptoren (RLR's): Detecteren viraal RNA in het cytoplasma en activeren antivirale reacties door interferonproductie. 5. C-type lectinereceptoren (CLR's): Herkennen suikermoleculen op pathogenen, zoals schimmels, en induceren een immuunrespons. MHC-I presenteert intracellulaire antigenen (zoals virale of tumorantigenen) en bindt peptiden van 8-10 aminozuren lang. Deze worden herkend door CD8+ cytotoxische T- cellen. Route: Eiwitten in de cel worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via het TAP-transporteiwit in het endoplasmatisch reticulum (ER) gebracht. In het ER worden de peptiden geladen op MHC-I moleculen. Het complex van MHC-I en peptide wordt naar het celoppervlak gebracht om te worden herkend door CD8+ T-cellen. MHC-II presenteert extracellulaire antigenen (zoals bacteriën, parasieten of schimmels) en bindt peptiden van 13-25 aminozuren lang. Deze worden herkend door CD4+ T-helpercellen. Route: Extracellulaire antigenen worden via fagocytose of endocytose opgenomen in een endosoom. Het antigeen wordt in het endosoom afgebroken tot peptiden. Tegelijkertijd worden MHC-II moleculen geproduceerd in het ER en komen ze in het endosoom terecht. In het endosoom wordt het invariante keten (dat de bindingsplaats van MHC-II blokkeert in het ER) verwijderd en wordt het peptide geladen op MHC-II. Het MHC-II-peptidecomplex wordt naar het celoppervlak getransporteerd om te worden herkend door CD4+ T-cellen. Antigeen herkenning Antigeenherkenning is een fundamenteel proces voor de adaptieve immuniteit, waarbij B- en T- cellen elk op een unieke manier antigenen herkennen en een immuunrespons op gang brengen. Beide celtypes gebruiken specifieke receptoren die tijdens hun ontwikkeling worden gegenereerd via VDJ-segment recombinatie, een proces dat zorgt voor enorme diversiteit in antigeenherkenning. B-cellen herkennen vrije antigenen (losse eiwitten, koolhydraten, virussen of bacteriën) direct via hun B-celreceptor (BCR), die bij activatie verandert in antilichamen. BCR's kunnen antigenen in hun natuurlijke vorm herkennen zonder dat ze verwerkt hoeven te worden door andere cellen. T-cellen daarentegen herkennen verwerkte antigenen die worden gepresenteerd door MHC- moleculen op antigeen-presenterende cellen (APC's). De T-celreceptor (TCR) bindt alleen aan antigeenfragmenten die via MHC-I (voor CD8+ T-cellen) of MHC-II (voor CD4+ T-helpercellen) worden gepresenteerd. De TCR herkent alleen korte peptiden (afkomstig van antigenen) die op MHC- moleculen worden gepresenteerd. Voor T-cellen is de verwerking van antigenen door APC's essentieel om ze te kunnen herkennen De diversiteit van de BCR's en TCR's ontstaat door een uniek genetisch proces dat bekend staat als VDJ-recombinatie. Dit mechanisme zorgt ervoor dat miljoenen verschillende antigeenreceptoren kunnen worden gevormd uit een beperkt aantal genen. Tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen worden de genen die coderen voor de receptoren willekeurig samengesteld uit verschillende V (variabel), D (diversiteit) en J (joining) segmenten. Deze segmenten worden gecombineerd om een unieke receptor te vormen. Voorbeeld: Stel je voor dat je een kledingkast hebt met tientallen verschillende shirts (V-segmenten), broeken (D- segmenten), en schoenen (J-segmenten). Voor elke dag kun je willekeurig een combinatie kiezen van een shirt, broek en schoenen. Door elke keer een andere combinatie te maken, heb je eindeloos veel verschillende outfits, zelfs als je maar een beperkt aantal items hebt. Net zoals je elke dag een andere combinatie kleding kunt dragen, combineren B- en T-cellen willekeurig V-, D-, en J-segmenten om miljoenen verschillende antigeenreceptoren te creëren. Hierdoor kan je immuunsysteem veel verschillende antigenen herkennen. De gebieden van de BCR's en TCR's die antigenen herkennen, staan bekend als de hypervariabele regio's (of CDR's – complementarity-determining regions). Dit zijn de plekken waar de meeste diversiteit plaatsvindt en die direct het antigeen binden. 1. Bij B-cellen: De variabele regio's van het antilichaam (BCR) binden rechtstreeks aan het antigeen. Dit is het deel dat is gegenereerd via VDJ-recombinatie. 2. Bij T-cellen: De variabele regio van de TCR bindt aan het antigeen dat is gebonden aan MHC- moleculen op APC's. De diversiteit in deze regio wordt ook bepaald door VDJ-recombinatie. Verdieping Na een splenectomie (verwijdering van de milt) kunnen er verschillende immunologische bijwerkingen optreden. De milt speelt een essentiële rol in het immuunsysteem, met name bij de bescherming tegen bacteriële infecties. Een van de belangrijkste bijwerkingen die we verwachten na een splenectomie is een verhoogd risico op infecties, met name infecties veroorzaakt door omkapselde bacteriën. Dit verhoogde risico ontstaat doordat de milt normaliter als een filter werkt om bacteriën en andere pathogenen te verwijderen, en bijdraagt aan de productie van antilichamen. Aanbevolen maatregelen en behandelingen: Vaccinatie: Patiënten moeten preventief worden gevaccineerd tegen de belangrijkste omkapselde bacteriën. Deze vaccins moeten idealiter vóór de operatie worden toegediend of zo snel mogelijk erna als de operatie onverwacht was. Profylactische Antibiotica: In sommige gevallen wordt een langdurige lage dosis antibioticum voorgeschreven, vooral bij kinderen of patiënten met een verhoogd infectierisico, om bacteriële infecties te voorkomen. Educatie over Infectiepreventie: Patiënten moeten geïnformeerd worden over het belang van infectiepreventie, zoals regelmatig handen wassen, het vermijden van contact met zieken, en waakzaamheid voor vroege tekenen van infectie. Patiënten moeten ook weten dat ze snel medische hulp moeten zoeken bij koorts of andere infectiesymptomen. Regelmatige Medische Controle: Regelmatige controle door een arts om de gezondheidstoestand van de patiënt te monitoren en tijdig in te grijpen bij eventuele tekenen van infectie. De selectie van T-cellen in de thymus is een complex en verfijnd proces dat ervoor zorgt dat alleen T- cellen met de juiste mate van gevoeligheid voor lichaamseigen MHC-moleculen overleven en functionele immuunreacties kunnen aangaan. Dit gebeurt via positieve en negatieve selectie, en elk heeft een specifieke rol in het voorkomen van immuunproblemen zoals auto-immuniteit en inefficiënte immuunrespons. T-cellen die niet kunnen binden aan MHC-moleculen (geen affiniteit) zullen niet effectief kunnen bijdragen aan het immuunsysteem. Omdat MHC-moleculen antigenen presenteren aan T-cellen, is het cruciaal dat een T-cel in staat is om MHC te herkennen om een immuunrespons te kunnen initiëren. Thymocyten zonder enige affiniteit voor MHC krijgen geen overlevingssignalen en ondergaan geprogrammeerde celdood (apoptose). Dit wordt beschouwd als "non-selectie." T-cellen die te sterk binden aan lichaamseigen antigenen die op MHC worden gepresenteerd, lopen het risico auto-immuunreacties te veroorzaken. Sterke affiniteit voor lichaamseigen antigenen zou namelijk kunnen leiden tot een reactie waarbij het immuunsysteem lichaamseigen cellen aanvalt. Thymocyten die te sterk binden, worden óf verwijderd via apoptose óf ze differentiëren naar het regulerende T-cel (Treg) subtype, wat een rol speelt in de onderdrukking van auto-immuunreacties. Het idee van een "Goudlokjes-zone" verwijst naar de optimale bindingssterkte voor thymocyten. Dit betekent dat T-cellen die een matige affiniteit hebben voor MHC-moleculen geselecteerd worden omdat zij het best in staat zijn om te reageren op antigenen zonder lichaamseigen weefsels aan te vallen. Thymocyten met matige affiniteit kunnen later in het perifere immuunsysteem goed reageren op vreemde antigenen die via MHC worden gepresenteerd. Dit betekent dat ze in staat zijn om pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) te herkennen, maar zonder hyperreactief te zijn tegenover lichaamseigen moleculen. Door cellen met een sterke affiniteit voor lichaamseigen antigenen te elimineren, wordt de kans op auto-immuniteit sterk verminderd. Te sterke binding kan leiden tot activatie van T- cellen tegen lichaamseigen cellen, terwijl cellen met een matige binding minder gevoelig zijn voor deze verkeerde activatie. Matige affiniteit zorgt voor een balans: T-cellen krijgen een overlevingssignaal via hun TCR (T- celreceptor) zonder overmatige stimulatie. Dit is belangrijk, omdat een zwakke of afwezige binding betekent dat de T-cel geen interactie met MHC kan aangaan, terwijl een te sterke binding leidt tot potentieel gevaarlijke reacties. Werkcollege 2 B-cel activatie Thymus-afhankelijke (TD) antigenen zijn antigenen die een hulp van T-helper-cellen vereisen voor de activatie van B-cellen. Deze antigenen zijn meestal eiwitten die door antigen-presenterende cellen (APC's) worden gepresenteerd via MHC II-moleculen. Bij de herkenning van een thymus-afhankelijk antigeen door een B-celreceptor (BCR), moet er ook een interactie plaatsvinden met een T-helpercel (CD4+ T-cel) die hetzelfde antigeen herkent, via het MHC ll-molecuul op de B-cel. De T-helpercel biedt dan noodzakelijke co-stimulatie en cytokines die B-cellen helpen bij hun proliferatie, differentiatie in plasmacellen, en het produceren van antilichamen. Thymus-onafhankelijke (TI) antigenen zijn antigenen die B-cellen direct kunnen activeren zonder hulp van T-cellen. Ze zijn vaak polysachariden of andere niet-eiwitachtige antigenen. Deze antigenen stimuleren B-cellen direct, meestal door kruislinking van BCR's op het oppervlak van B-cellen. Dit leidt tot de activatie van de B-cel en de productie van IgM-antilichamen, maar vaak zonder de vorming van geheugencellen en met een lagere affiniteit voor antigenen. Dit is vaak de primaire immuunreactie. Linked recognition is een proces waarbij een B-cel en een T-cel samenwerken om een immuunrespons te genereren op een TD-antigeen, waarbij de T-cel helpt bij de activatie van de B-cel die een ander aspect van hetzelfde antigeen herkent. Een B-cel herkent en bindt aan een specifiek antigeen (bijvoorbeeld een eiwit) met zijn BCR. Dit kan een thymus-afhankelijk antigeen zijn. De B-cel internaliseert het antigeen en presenteert een deel ervan (peptide) op zijn MHC II-molecuul. Een T-helpercel die hetzelfde of een gerelateerd antigeen herkent via zijn T-celreceptor (TCR) bindt aan de MHC II van de B-cel. Deze T-helpercel levert dan de noodzakelijke co-stimulatie (CD40/CD40L en B7/CD28) en produceert cytokines die de B-cel activeren. Dit leidt tot de proliferatie en differentiatie van de B-cel tot plasmacellen en geheugencellen, wat resulteert in een sterke en duurzame antilichaamrespons. B-cel activatie: B-cellen bevinden zich voornamelijk in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren, milt en mucosa-associëerd lymfoïde weefsel (MALT). Deze organen zijn strategisch gepositioneerd om antigenen, vaak in de vorm van pathogenen of fragmenten van gedode cellen, op te vangen en te verwerken. Antigenen bereiken het lymfoïde weefsel via lymfatische vaten of de bloedbaan. Antigen-presenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen en macrofagen, fagocyteren antigenen in perifere weefsels, verwerken ze en presenteren de peptidefragmenten op hun MHC- moleculen. Na verwerking migreren deze APC's naar de lymfeklieren, waar ze in contact komen met B-cellen. B-cellen hebben B-celreceptoren (BCR) op hun oppervlak die specifiek zijn voor bepaalde antigenen. Bij herkenning van een antigeen activeert de B-cel zichzelf. Voor thymus-afhankelijke antigenen kan een samenwerking met een T-helpercel plaatsvinden, waarbij de B-cel het antigeen internaliseert en het op MHC II-moleculen presenteert. Na activatie ondergaan B-cellen clonal expansion, wat leidt tot snelle vermenigvuldiging en differentiatie in plasmacellen, die antilichamen produceren, en geheugencellen, die zorgen voor een langdurige immuunrespons bij toekomstige blootstelling aan hetzelfde antigeen. Route van B-cellen na activatie in de lymfeknoop: Na activatie in een lymfeknoop ondergaan B-cellen verschillende fasen en migreren ze door specifieke compartimenten binnen de lymfeknoop. 1. Initiële activatie in de cortex van de lymfeknoop Wanneer B-cellen een antigeen herkennen via hun B-celreceptor (BCR) op het oppervlak, binden ze het antigeen en internaliseren het. Dit gebeurt meestal in de cortex van de lymfeknoop, waar B-cellen zich bevinden in de lymfoïde follikels. Geïntegreerde TD- antigenen worden gepresenteerd op MHC II-moleculen aan T-helpercellen voor de activatie van B-cellen. 2. Interacties met T-helpercellen Linked Recognition: Na de initiële activatie en antigeenbinding migreren de geactiveerde B- cellen naar de rand van de follikel, die overgaat in de paracortex (de T-zone). In de paracortex kunnen de B-cellen interacties aangaan met T-helpercellen. Een T-helpercel die hetzelfde antigeen herkent, bindt aan de MHC II van de B-cel. Deze interactie leidt tot co- stimulatie via de binding tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, wat de activatie en proliferatie van de B-cel bevordert. 3. Proliferatie en differentiatie Klasse switch: In de germinal centers ondergaan B-cellen de klasse switch, een proces waarbij ze van het produceren van IgM (de initiële antilichaamklasse) naar een andere antilichaamklasse, zoals IgG, IgA of IgE, overschakelen. Dit wordt gereguleerd door signalen van T-helpercellen (met name cytokines) en interacties met andere cellen in het germinal center. De klasse switch helpt B-cellen om antilichamen te produceren die beter zijn afgestemd op hun specifieke rol in de immuunrespons. a. Proliferatie: Geactiveerde B-cellen ondergaan clonal expansion, waarbij ze zich vermenigvuldigen en een populatie van identieke B-cellen vormen. b. Differentiatie: Na proliferatie differentiëren B-cellen in: i. Plasmacellen: Deze cellen produceren antilichamen die in de circulatie komen en zich richten op het antigeen. ii. Geheugencellen: Deze cellen blijven in het lichaam voor een langdurige immuunrespons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. 4. Migratie naar de medulla Na activatie en differentiatie migreren plasmacellen vanuit de cortex naar de medulla van de lymfeknoop. Hier kunnen ze antilichamen afgeven aan de lymfevaten, wat resulteert in een systemische immuunrespons. 5. Afvoer via lymfevaten Plasmacellen die zich in de medulla bevinden, scheiden grote hoeveelheden antilichamen uit in de lymfe, die via de lymfatische circulatie naar de bloedbaan worden afgevoerd, waar ze hun doelantigenen kunnen bereiken. Kiemcentra Na de activatie van B-cellen binden deze zich aan T-helpercellen en migreren naar het germinal center (kiemcentrum). In dit gebied ondergaan de B-cellen een intense proliferatie, ook wel clonal expansion genoemd, wat resulteert in de vorming van een grote populatie identieke B-cellen. Tijdens deze fase differentiëren de B-cellen in verschillende subtypes, waaronder plasmacellen, die antilichamen produceren, en geheugen-B-cellen, die langdurige immuniteit bieden. In de kiemcentra ondergaan B-cellen somatische hypermutatie, een proces waarbij de genen die coderen voor de B-celreceptoren (BCR) een verhoogde mutatiegraad vertonen. Dit resulteert in variatie in de affiniteit van de BCR's voor het antigeen. Somatische hypermutatie stelt B-cellen in staat om nieuwe, potentieel effectievere receptoren te creëren die beter binden aan het antigeen. Daarnaast vindt affiniteitsrijping plaats. Tijdens dit proces wordt de affiniteit van de antilichamen die door B-cellen worden geproduceerd, verfijnd. B-cellen die antilichamen met een hogere affiniteit voor het antigeen produceren, worden bevoordeeld en overleven, terwijl B-cellen met een lagere affiniteit kunnen afsterven. Deze selectie gebeurt door de interactie met folliculaire dendritische cellen en T-helpercellen, die signalen geven die de overleving van hoogaffiene B-cellen bevorderen. Dus alleen de cellen die met hoge affiniteit binden aan DC’s en T-cellen krijgen overlevingssignalen. Uiteindelijk differentiëren de hoogaffiene B-cellen in plasmacellen, die grote hoeveelheden antilichamen produceren, of in geheugencellen, die langdurige bescherming bieden bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. Een belangrijk aspect van de B-celrespons is class-switching. Dit is het proces waarbij een B-cel verandert van het produceren van antilichamen van een bepaalde klasse, zoals IgM, naar het produceren van antilichamen van een andere klasse, zoals IgG, IgA of IgE. Class-switching stelt het immuunsysteem in staat om effectief te reageren op verschillende soorten infecties en om diverse functies uit te voeren afhankelijk van de aard van de pathogeen. Tijdens class-switching worden de genen die coderen voor de constante regio van de antilichaamstructuur herschikt. Dit proces omvat DNA-herstructurering, waarbij de DNA-sequenties die coderen voor de verschillende constante regio's (zoals Cμ voor IgM en Cγ voor IgG) worden gerecombineerd. Dit resulteert in het uitschakelen van de Cμ-sequentie (voor IgM) en de activatie van de Cγ-sequentie (voor IgG). Na de klassewisseling produceert de B-cel nu antilichamen van de nieuwe klasse, die effectiever kunnen zijn tegen de specifieke pathogenen die ze bestrijden. Antilichamen Antilichamen, ook wel immunoglobulinen genoemd, zijn eiwitten die door B-cellen worden geproduceerd in reactie op antigenen. Er zijn vijf hoofdtypen antilichamen, elk met unieke functies, signalen voor productie en locaties binnen het lichaam. 1. IgM (Immunoglobuline M) IgM is het eerste antilichaam dat door B-cellen wordt geproduceerd bij de initiële immuunrespons. Het is zeer effectief in het agglutineren van antigenen en het activeren van het complement systeem, wat leidt tot de vernietiging van pathogenen. a. De productie van IgM wordt gestimuleerd door antigenen en cytokinen zoals IL-6 (uitgescheiden door macrofagen) en IL-10 (uitgescheiden door B-cellen). b. IgM bevindt zich voornamelijk in het bloed en de lymfe, en als pentameer (vijf eenheden) is het ook aanwezig op het oppervlak van B-cellen als B-celreceptor (BCR). 2. IgG (Immunoglobuline G) IgG is het meest voorkomende antilichaam in het bloed en de extracellulaire vloeistof. Het biedt langdurige immuniteit en neutraliseert virussen, bindt aan bacteriën en activeert het complement systeem. IgG speelt ook een belangrijke rol in de passieve immuniteit, omdat het de placenta kan passeren en de foetus beschermt. a. IgG-productie wordt gestimuleerd door cytokinen zoals IL-4, IL-5 (door Th2-cellen) en IFN-γ (door Th1-cellen). b. IgG is voornamelijk aanwezig in het bloed, maar ook in weefsels en lichaamsvloeistoffen. 3. IgA (Immunoglobuline A) IgA is belangrijk voor de mucosale immuniteit en beschermt slijmvliezen van het spijsverteringskanaal, de luchtwegen en de urogenitale tractus. Het voorkomt de hechting van pathogenen aan slijmvliezen en neutraliseert toxines en virussen. a. IgA-productie wordt gestimuleerd door cytokinen zoals TGF-β en IL-5. b. IgA komt vooral voor in speeksel, traanvocht, moedermelk (bijvoorbeeld secretorisch IgA), en op slijmvliezen. 4. IgE (Immunoglobuline E) IgE is betrokken bij allergische reacties en bescherming tegen parasitaire infecties. Het bindt aan mestcellen en basofielen, wat leidt tot de vrijlating van histamine en andere ontstekingsmediatoren bij blootstelling aan allergenen. a. IgE-productie wordt gestimuleerd door cytokinen zoals IL-4 en IL-13. b. IgE is voornamelijk aanwezig in weefsels, vooral rond de huid en slijmvliezen. 5. IgD (Immunoglobuline D) IgD is minder goed begrepen, maar het speelt een rol bij de activatie van B-cellen en de regulatie van de immuunrespons. Het kan fungeren als een BCR op ongerijpte B-cellen. a. IgD is voornamelijk aanwezig op het oppervlak van B-cellen en in zeer lage concentraties in het bloed. Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) ADCC is een immuunmechanisme waarbij antilichamen die aan een doelcel (zoals een geïnfecteerde of kankercel) binden, het vernietigingsproces door immuuncellen zoals NK-cellen (natuurlijke killercellen) of andere fagocyterende cellen bevorderen. 1. Binding van antilichamen: Antilichamen (meestal IgG) binden aan specifieke antigenen op het oppervlak van een doelcel. 2. Herkenning door immuncellen: Fc-receptoren op NK-cellen of andere immuuncellen binden aan de constante regio (Fc) van de antilichamen die aan de doelcel zijn gebonden. 3. Activatie van immuncellen: De binding aan Fc-receptoren stimuleert NK-cellen of andere immuuncellen om cytotoxische stoffen (zoals perforines en granzymes) vrij te geven die de doelcel beschadigen of vernietigen. 4. Cytotoxiciteit: Deze stoffen veroorzaken de dood van de doelcel, meestal via apoptose. Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC) CDC is een immuunmechanisme dat afhankelijk is van het complementsysteem, een groep van eiwitten in het bloed die de immuunrespons versterken en pathogenen kunnen elimineren. 1. Activatie van het complementsysteem: Wanneer antilichamen (bijvoorbeeld IgM of IgG) binden aan antigenen op het oppervlak van een doelcel, kan dit de activatie van het complementsysteem op gang brengen. 2. Vorming van het C5b-9 Complex: Het complementcascade leidt tot de vorming van het Membrane Attack Complex (MAC), dat voornamelijk bestaat uit de C5b, C6, C7, C8 en C9 complementcomponenten. 3. Vorming van Porieën: Het MAC wordt geïntegreerd in het celmembraan van de doelcel, waar het poriën vormt. 4. Celdood: De poriën in het celmembraan zorgen voor de instroom van water en ionen, wat leidt tot osmose en uiteindelijk de lyse (dood) van de doelcel. T-cel activatie 1. Antigeenherkenning in de cortex van de lymfeknoop of de milt Antigenen die het lichaam binnendringen, worden gefagocyteerd door antigeen- presenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen, macrofagen of B-cellen. APC's verwerken deze antigenen en presenteren peptidefragmenten op hun MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex). a. MHC klasse I** presenteert antigenen aan CD8+ cytotoxische T-cellen. b. MHC klasse II** presenteert antigenen aan CD4+ T-helpercellen. 2. Co-stimulatie Voor een volledige activatie is een tweede signalering vereist naast de binding van de T- celreceptor (TCR) aan het peptide-MHC-complex. Deze co-stimulatie wordt meestal geleverd door interacties tussen co-stimulatoire moleculen op APC's (zoals CD80/CD86) en receptoren op T-cellen (zoals CD28). Deze interacties zijn essentieel om een sterke en effectieve immuunrespons te waarborgen en om T-celactivatie van de juiste sterkte te reguleren. a. CD28 op de T-cel CD28 bindt aan CD80 (B7-1) en CD86 (B7-2) op antigeen-presenterende cellen (APC's). Deze interactie biedt een noodzakelijk tweede signaal voor de activatie van T-cellen. b. CD40L (op CD4+ T-cellen) CD40L bindt aan CD40 op B-cellen en APC's, wat zorgt voor de stimulatie van deze cellen. Dit bevordert de activatie van B-cellen, de productie van antilichamen en de co-stimulatie van T-cellen. c. PD-1 op de T-cel PD-1 is een remmende receptor die, wanneer gebonden aan PD-L1 of PD-L2 op APC's, de activatie en functie van T-cellen remt. Dit mechanisme is cruciaal voor het voorkomen van auto-immuniteit en het reguleren van immuunresponsen. 3. Cytokineproductie APC's scheiden ook cytokinen uit die de activatie van T-cellen ondersteunen. Deze cytokinen variëren afhankelijk van het type antigen en de context van de infectie. a. IL-2 stimuleert de proliferatie van geactiveerde T-cellen. Wanneer een T-cel antigeen herkent en de co-stimulatoire signalen ontvangt, begint deze T-cel IL-2 uit te scheiden. Geactiveerde T-cellen hebben IL-2 nodig om zich te delen en uit te breiden, wat leidt tot een clonale expansie van T-cellen die specifiek zijn voor het herkende antigeen. b. IL-2 is ook betrokken bij de differentiatie van T-cellen in verschillende subtypen. Het helpt bij het vormen van effectormodellen (zoals CD4+ en CD8+ T-cellen) en geheugen T-cellen. c. IL-2 bevordert de overleving van geactiveerde T-cellen door het induceren van anti- apoptotische factoren, waardoor ze langer in het lichaam kunnen blijven. d. IL-2 stimuleert niet alleen T-cellen, maar kan ook de activiteit van andere immuuncellen, zoals B-cellen en NK-cellen, bevorderen. 4. Proliferatie en differentiatie Geactiveerde T-cellen ondergaan clonale expansie, wat resulteert in een grote populatie van identieke T-cellen. Ze differentiëren in verschillende subtypen, zoals T-helpercellen (die B- cellen en andere immuuncellen helpen) of cytotoxische T-cellen (die geïnfecteerde of tumorale cellen doden). Differentiatie en functioneren van T-helpercellen Fate-specifying cytokines zijn signalerende eiwitten die specifieke signalen afgeven aan immuuncellen en hun ontwikkeling in een bepaalde richting beïnvloeden. Ze zijn cruciaal voor het bepalen van het “lot” of de “bestemming” van een cel in het immuunsysteem. Dit kan resulteren in de differentiatie van een cel naar een specifiek subtype met unieke functies. De binding van het cytokine aan zijn receptor leidt tot de activatie van intracellular signaleringsroutes, zoals: JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription): Dit is een veelvoorkomend pad dat wordt geactiveerd door veel cytokines. Het leidt tot de fosforylatie van STAT-eiwitten die naar de celkern migreren en genexpressie reguleren. MAPK (mitogen-activated protein kinase): Dit pad speelt ook een rol in celgroei en differentiatie. PI3K-AKT: Dit pad is betrokken bij overlevingssignalen en metabolische veranderingen in de cel. De signalen die door deze pathways worden doorgegeven, leiden tot veranderingen in de genexpressie, wat resulteert in de synthese van specifieke eiwitten die nodig zijn voor de cel om zijn nieuwe functie uit te oefenen. Celtype Cytokines voor differentiatie Cytokineproductie Algemene functie Th1 Il12 (van DC/macrofaag) IFNγ (activeert macrofagen en Cellulaire immuniteit IFNγ (van geactiveerde Th1 Th1-cellen) Bestrijding van cellen/NKcel) TNFα (bevordert ontsteking intracellulaire pathogenen IL2 (CTL-proliferatie) Th2 IL4 (van IL4 (stimuleert B-cel differentiatie Immuniteit tegen mastcellen/basofielen) → IgE productie) parasieten en allergische Wormen IL5 (eosinofielen activatie) reacties IL13 (B-celactivatie en mucosale immuniteit) Th17 IL1, IL6 en IL23 IL17 (bevordert ontsteking, trekt Immuniteit tegen (DC/macrofagen) neutrofielen aan) schimmels en TGFβ (van APC’s) IL21 (B-celproliferatie) extracellulaire bacteriën IL22 (behoudt integriteit epitheelcellen) Tregs TGFβ (APC) TGFβ (remt immuunrespons, Regulatie van IL2 (APC) bevordert Treg ontwikkeling) immuunrespons en IL10 (remt immuunrespons) voorkomen van auto- immuniteit Tfh IL6 en IL21 (APC) IL21 (bevordert B-celactivatie, Ondersteunt humorale proliferatie en klasse switch) immuniteit door B- IL4 (differentiatie B-cellen) celactivering in de kiemcentra van lymfeklieren Cytotoxische T-cel functioneren Cytotoxische T-cellen (CTL of CD8+ T-cellen) zijn de “killer”-cellen van het immuunsysteem en hebben als primaire functie het detecteren en elimineren van geïnfecteerde, getransformeerde of beschadigde cellen om de gezondheid van het lichaam te behouden. CTL’s herkennen antigeen-peptiden die worden gepresenteerd op MHC klasse I-moleculen op het oppervlak van doelcellen. Omdat MHC I op vrijwel alle lichaamscellen wordt uitgedrukt, kunnen CTL’s een breed scala aan geïnfecteerde of afwijkende cellen opsporen. Zodra de CTL een geïnfecteerde of abnormale cel herkent, vernietigt hij de cel via: Perforines/granzyme: perforines maken gaatjes in het celmembraan van de doelcel. Granzymen komen via de perforine-gaatjes de geïnfecteerede cel binnen en starten een apoptotisch proces. Fas-FasL interactie: CTL’s kunnen ook apoptose initiëren door hun Fas-ligand (FasL) te binden aan het Fas-eiwit op de doelcel. CTL’s scheiden ook cytokines uit, zoals IFN-γ en TNF-α, die een ontstekingsreactie op gang brengen, de activatie van andere immuuncellen ondersteunen en de replicatie van pathogenen beperken. Na activatie en het elimineren van hun doelwitten, kunnen sommige CTL’s differentiëren in geheugencellen. Deze geheugencellen blijven circuleren in het lichaam en kunnen sneller reageren bij een tweede ontmoeting met hetzelfde pathogeen. De activatie van cytotoxische T-cellen is een meervoudig gereguleerd proces dat nauwkeurig gestuurd wordt door de juiste signalen en vaak ook hulp van T-helpercellen vereist. Dit proces waarborgt dat CTL’s alleen actief worden als er een reële dreiging is, zoals een virale infectie of tumorgroei. De activatie van CTL’s verloopt in drie hoofdcomponenten: 1. Herkenning van het antigeen op MHC I: CTL’s hebben TCRs die specifiek binden aan antigeen-peptiden die op MHC klasse I- moleculen op de oppervlakte van doelcellen worden gepresenteerd. Omdat alle nucleaire lichaamscellen MHC I tot expressie brengen, kunnen CTL’s elk type cel herkennen die mogelijk geïnfecteerd of abnormaal is. 2. Co-stimulatie: Naast TCR-herkenning hebben Tc-cellen een tweede co-stimulerend signaal nodig om volledig geactiveerd te worden. Dit signaal komt van co-stimulatoire moleculen zoals CD28 op de Tc-cel, die binden aan B7 eiwitten, zoals CD80 of CD86, op APC. Hoewel CTL’s in theorie zonder hulp kunnen worden geactiveerd, wordt deze activatie versterkt door T-helpercellen (vooral Th1-cellen). Deze ondersteuning is vooral belangrijk bij de initiële activatie van naïeve Tc-cellen, omdat Th-cellen het proces verbeteren en coördineren. Th-cellen helpen CTL’s op de volgende manieren: Induceren van Cytokinen, met name IL-2: Th1-cellen scheiden IL-2 uit, dit cytokine stimuleert CTL’s om te delen en zich te ontwikkelen tot functionele cytotoxische cellen. Zonder voldoende IL-2 kunnen Tc-cellen niet efficiënt prolifereren of overleven. Verbeteren van Co-stimulatie door APC's: Th-cellen interageren met APC's via CD40-CD40L-interacties. Als een Th-cel bindt aan een APC via CD40L (ligand) op de Th-cel en CD40 op de APC, verhoogt dit de expressie van co- stimulerende moleculen (zoals CD80/CD86) op de APC. Deze verhoogde co-stimulatie versterkt vervolgens het vermogen van de APC om CTL te activeren. Ondersteunen van de differentiatie van cytotoxische T cellen: Th-cellen scheiden ook cytokines zoals IFN-γ, die de differentiatie van CTL’s ondersteunen. Dit cytokine helpt om CTL’s effectiever te maken in het doden van geïnfecteerde of tumorcellen en versterkt hun cytotoxische activiteit. Een dendritische cel neemt een pathogeen op en presenteert antigeen-peptiden via MHC klasse I (voor Tc-cellen) en MHC klasse II (voor Th-cellen) op zijn oppervlak. Een naïeve Th-cel (CD4+) herkent het antigeen op MHC klasse II en wordt geactiveerd. Deze Th-cel differentieert meestal naar een Th1- cel, die cytokines zoals IL-2 en IFN-γ produceert. De Th1-cel bindt aan de APC en versterkt de APC’s vermogen om Tc-cellen te activeren via CD40-CD40L interacties. Hierdoor worden meer co- stimulatoire moleculen tot expressie gebracht op de APC. De APC activeert vervolgens een naïeve Tc- cel (CD8+) via antigeen-presentatie op MHC I. De Th1-cel produceert IL-2, dat essentieel is voor de expansie en overleving van de Tc-cel. Geactiveerde Tc-cellen beginnen te delen en ontwikkelen zich tot cytotoxische effectorcellen die geïnfecteerde of abnormale cellen kunnen doden. Verdieping Mensen met Oral Allergy Syndrome (OAS) ervaren allergische reacties in de mondholte na het eten van bepaalde rauwe groenten, fruit en noten. Bij OAS reageert het immuunsysteem op eiwitten in voedsel die sterk lijken op pollenallergenen. Dit gebeurt vaak bij mensen die ook hooikoorts hebben, doordat het immuunsysteem niet goed onderscheid maakt tussen pollenallergenen en soortgelijke eiwitten in bepaalde voedingsmiddelen. Deze eiwitten worden herkend door IgE-antilichamen op mestcellen, wat een allergische reactie veroorzaakt. Dit mechanisme, waarbij het immuunsysteem reageert op vergelijkbare structuren van allergenen in verschillende bronnen (zoals pollen en voedsel), wordt kruisreactiviteit genoemd. Door de groenten of het fruit te koken, verandert de structuur van de eiwitten door een proces genaamd denaturatie. Door deze verandering kunnen de IgE-antilichamen de eiwitten niet meer herkennen, waardoor de mestcellen niet worden geactiveerd en er geen allergische reactie in de mondholte optreedt. CTLA-4 is een remmende receptor die normaal gesproken op T-cellen wordt tot expressie gebracht na hun activatie. Het speelt een cruciale rol in het reguleren van de immuunrespons door de activatie van T-cellen te remmen en overmatige immuniteit te voorkomen. Wanneer T-cellen worden geactiveerd door het herkennen van een antigeen via hun T-celreceptor (TCR), ontvangen ze ook co- stimulatoire signalen van antigeen-presenterende cellen (APC's) via CD28, dat bindt aan CD80/CD86 op APC's. Nadat de T-cellen zijn geactiveerd, komt CTLA-4 tot expressie, dat vervolgens concurreert met CD28 voor dezelfde liganden (CD80 en CD86) op de APC's. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor deze liganden, wat betekent dat het de interacties tussen CD28 en CD80/CD86 kan verstoren, waardoor de co-stimulatie van de T-cellen wordt verminderd. Dit leidt tot een afname van de T- celactivatie en proliferatie, waardoor de immuunrespons in toom wordt gehouden. Abatacept is een therapeutisch fusie-eiwit dat het CTLA-4-molecuul bevat en bindt aan CD86 op APC's. Door deze binding blokkeren de medicijnen de interactie tussen CD28 op T-cellen en CD86 op APC's, waardoor de noodzakelijke co-stimulatie voor T-celactivatie wordt verhinderd. Dit dempt de immuunrespons en is vooral nuttig bij de behandeling van auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, waarbij een overactieve immuunrespons leidt tot schade aan eigen weefsels. Wanneer de expressie van ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1), ICAM-2 en VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) op het vasculaire endotheel vermindert, kunnen cytotoxische T-cellen zich minder goed hechten aan het endotheel, wat leidt tot een verminderde migratie naar de tumor. Dit resulteert in een lagere infiltratie van T-cellen in de tumoromgeving, waardoor de immuunrespons tegen de tumor aanzienlijk wordt verzwakt. Een verminderde T-celinfiltratie kan bijdragen aan tumorprogressie en metastase, omdat het immuunsysteem minder in staat is om de tumorcellen te herkennen en te elimineren. Bovendien kan de verhoogde angiogenese door overproductie van VEGF ook leiden tot een ongunstig micro-omgeving die immuunonderdrukking bevordert, wat de tumor verder beschermt tegen immuunafbraak. Al deze factoren samen kunnen resulteren in een slechtere prognose voor patiënten met tumoren die deze veranderingen vertonen. Werkcollege 3 Een B-cel die in de periferie een lichaamseigen antigeen herkent, heeft meestal twee mogelijke opties: 1. Anergie: Dit is een proces waarbij de B-cel in een staat van inactiviteit of ongevoeligheid komt. Hoewel de B-cel het antigeen herkent, leidt deze herkenning niet tot een volledige activatie van de cel. Dit voorkomt dat de B-cel een immuunrespons op lichaamseigen antigenen opwekt, wat belangrijk is om auto-immuniteit te voorkomen. 2. Apoptose: Dit is een proces waarbij de B-cel geprogrammeerd afsterft. Dit gebeurt vaak als een manier om cellen die potentieel schadelijk zijn (zoals die welke sterk reageren op lichaamseigen antigenen) uit het lichaam te verwijderen, ter voorkoming van auto- immuniteit. In sommige gevallen kan een B-cel ook onder invloed van bepaalde signalen van helper T-cellen wel geactiveerd worden en vervolgens antistoffen gaan produceren, maar in het geval van directe herkenning van lichaamseigen antigenen, zijn anergie en apoptose de belangrijkste opties om te voorkomen dat het immuunsysteem het lichaam aanvalt. De meeste kennis die is vergaard over tolerantie voor lichaamseigen antigenen is gebaseerd op studies die zijn verricht naar T cellen. Dit is enerzijds doordat er goede experimentele modellen bestaan om deze processen in T cellen te bestuderen. Anderzijds zijn veel therapieën die momenteel worden ontwikkeld om tolerantie voor lichaamseigen antigenen te induceren gericht op het elimineren of inactiveren van T cellen. Een T cel die in de periferie een lichaamseigen antigeen herkent kan anergisch worden, in apoptose gaan of hij kan onderdrukt worden. Anergie is een mechanisme dat het immuunsysteem helpt om lichaamseigen antigenen te tolereren en voorkomt dat T-cellen reageren op niet-gevaarlijke lichaamseigen componenten, wat cruciaal is voor de preventie van auto-immunziekten. Mechanismen van anergievorming Inadequate co-stimulatie: Wanneer een T-cel een lichaamseigen antigeen herkent via de T-celreceptor (TCR), is alleen deze herkenning meestal niet genoeg voor volledige activatie. Voor effectieve activatie is een tweede signalering (co-stimulatie) nodig. Dit gebeurt meestal via de interactie van co- stimulerende moleculen op de T-cel en de dendritische cel, zoals CD28 op de T-cel dat bindt aan CD80/CD86 op de dendritische cel. Als deze co-stimulerende signalen ontbreken of onvoldoende zijn, kan de T-cel in een staat van anergie komen, wat betekent dat de cel inactief blijft en niet in staat is om te prolifereren of cytokines te produceren. Versterkte ngatieve regulatie: T-cellen kunnen ook geprogrammeerd worden om anergisch te worden als er signalen zijn van negatieve regulerende receptoren, zoals CTLA-4 en PD-1. CTLA-4 (Cytotoxic T- Lymphocyte Antigen 4) heeft een hogere affiniteit voor CD80/CD86 dan CD28, en wanneer CTLA-4 geactiveerd wordt, kan het de activatie van de T-cel remmen. PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) is een andere negatieve regulator die T-celactivatie kan onderdrukken door signalen te ontvangen van zijn liganden (PD-L1 en PD-L2) op andere cellen. De balans tussen positieve signalen (zoals van CD28) en negatieve signalen (zoals van CTLA-4 en PD-1) bepaalt of een T-cel geactiveerd, anergisch of apoptotisch wordt. T cellen met een TCR die specifiek is voor lichaamseigen antigenen hoeven niet altijd een probleem te vormen. Er zijn cellen die (om nog niet duidelijke redenen) niet reageren op de antigenen waarvoor zij specifiek zijn. Deze cellen noemen we “immunologically ignorant”. Immunologically ignorant T-cellen = T-cellen die specifieke T-celreceptoren (TCR) hebben voor lichaamseigen antigenen, maar die geen immuunrespons opwekken of zich niet actief gedragen, worden als "immunologically ignorant" beschouwd. Dit betekent dat ze niet reageren op de antigenen waarvoor ze specifiek zijn, ondanks hun potentieel om dat te doen. Mechanismen van Ignorantie: Afwezigheid van Antigeen: Immunologisch onwetende T-cellen kunnen zich in een toestand van inactiviteit bevinden omdat de antigenen waarvoor zij specifiek zijn, niet aanwezig zijn in de periferie of niet worden gepresenteerd door antigen-presenterende cellen (APC's). Micro-omgevingsfactoren: De lokale micro-omgeving waarin T-cellen zich bevinden, kan ook invloed hebben op hun activatie. Bijvoorbeeld, bepaalde cytokinen of chemokinen in de omgeving kunnen bijdragen aan de inactiviteit van deze T-cellen. Kruisreactiviteit: Soms kunnen T-cellen kruisreactief zijn met andere antigenen, wat kan leiden tot een verminderde respons op lichaamseigen antigenen, zelfs als ze potentieel autoreactief zijn. Sommige andere autoreactieve cellen komen hun antigen in de periferie niet tegen, waardoor er ook geen activatie zal plaatsvinden. Sommige autoreactieve T-cellen ontmoeten nooit hun specifieke antigen in de periferie, wat betekent dat ze niet geactiveerd worden. Dit kan het gevolg zijn van de restrictie van antigeenpresentatie aan specifieke weefsels of cellen. Tolerante Mechanismen: o Perifere Tolerantie: Dit omvat mechanismen die optreden buiten het thymus, zoals anergie (zoals eerder besproken), apoptose en regulatoire T-cellen (Tregs). Tregs kunnen autoreactieve T-cellen onderdrukken en zo bijdragen aan het handhaven van tolerantie. o Negatieve Regulatie: Co-stimulerende moleculen, zoals CTLA-4 en PD-1, kunnen ook bijdragen aan de onderdrukking van de activatie van T-cellen die mogelijk autoreactief zijn. Regulerende T-cellen (Tregs) spelen een cruciale rol in het handhaven van immunologische tolerantie. Deze cellen zijn in staat om actief autoreactieve T-cellen te remmen door het afgeven van cytokinen zoals IL-10 en TGF-β, die immuunresponsen onderdrukken. Tregs bevorderen ook een tolerante micro-omgeving waarin autoreactieve T-cellen minder waarschijnlijk worden geactiveerd. Een belangrijk concept in dit kader is het begrip "immune privileged sites" of "privileged sites." Dit verwijst naar specifieke delen van het lichaam waar de immuunrespons is verminderd of volledig onderdrukt om schade aan het weefsel te voorkomen. Weefsels die als "immune privileged" worden beschouwd 1. Ogen: Het voorste deel van het oog (zoals de lens en het hoornvlies) is immuunprivileged. Dit is cruciaal om ervoor te zorgen dat visuele functie behouden blijft zonder immuunontstekingen die het zicht kunnen bedreigen. 2. Testikels: Testikels zijn ook immuunprivileged. Dit beschermt de spermatozoa tegen immuunreacties die schade aan de voortplantingsfunctie zouden kunnen toebrengen. 3. Hersenen: De hersenen zijn grotendeels beschermd door de bloed-hersenbarrière, die voorkomt dat immuuncellen en andere stoffen het hersenweefsel binnendringen. 4. Vrouwenlijke Baarmoeder (Uterus): Het endometrium van de baarmoeder vertoont eigenschappen van immunologische privileges, wat belangrijk is voor de acceptatie van een embryo tijdens de zwangerschap. 5. Fetus: De placenta en de ontwikkelende fetus hebben mechanismen om het immuunsysteem van de moeder te omzeilen of te onderdrukken, zodat het fetus niet wordt aangevallen door het immuunsysteem van de moeder. Mechanismen van immunologische privilege Fysieke barrières zoals de bloed-hersenbarrière in de hersenen en de bloed-testisbarrière in de testikels helpen voorkomen dat immuuncellen en antigenen toegang krijgen tot deze weefsels. Bepaalde weefsels geven immunomodulerende cytokinen of andere moleculen af die de immuunrespons onderdrukken. Bijvoorbeeld, in het oog kunnen deze stoffen de activering van lokale immuuncellen remmen. In immuunprivileged sites is er vaak een beperkte presentatie van antigenen aan immuuncellen. Dit vermindert de kans op een immuunrespons op weefselcomponenten. Regulerende T-cellen (Tregs) kunnen ook meer aanwezig zijn in immuunprivileged sites en helpen de immuunrespons te onderdrukken. Veel lichaamseigen antigenen zijn niet afgeschermd middels de hierboven behandelde mechanismen. Toch zullen autoreactieve T cellen in de periferie meestal niet leiden tot het ontstaan van auto-immuniteit. Zij worden voortijdig uitgeschakeld door deletie, dit gebeurt vaak via apoptose (geprogrammeerde celdood). De twee belangrijkste pathways die leiden tot apoptose van autoreactieve T-cellen zijn de intrinsieke pathway en de extrinsieke pathway. 1. Intrinsieke Pathway (Mitochondriale Pathway) In deze pathway worden interne signalen geactiveerd door stress of langdurige activatie van de T-cel. Bij herkenning van lichaamseigen antigenen zonder voldoende co-stimulatie kunnen pro-apoptotische eiwitten zoals Bax en Bak geactiveerd worden. Deze eiwitten leiden tot veranderingen in de mitochondriële permeabiliteit, wat resulteert in de afgifte van cytochroom c in het cytoplasma. De vrijgekomen cytochroom c activeert vervolgens caspase 9, wat zorgt voor de apoptose. 2. Extrinsieke Pathway (Receptor-gemedieerde Pathway) Deze pathway wordt geactiveerd door externe signalen. Een belangrijke receptor in deze pathway is de Fas-receptor (ook wel CD95 genoemd). Wanneer een autoreactieve T-cel de Fas-ligand (FasL) herkent op andere cellen, zoals geactiveerde T-cellen of andere immuuncellen, leidt dit tot activatie van de Fas-receptor. De activatie van de Fas-receptor leidt tot de rekrutering van adaptereiwitten die vervolgens caspase 8 activeren. Caspase 8 initieert de apoptose. De intrinsieke pathway is voornamelijk afhankelijk van interne cellulaire signalen en stressfactoren. Het is een reactie op celbeschadiging of dysfunctie en speelt een rol bij het controleren van de celcyclus en het aansteken van interne celsterfte. De extrinsieke pathway is afhankelijk van externe signalen en interacties met andere cellen. Het fungeert als een regulerend mechanisme om autoreactieve cellen te elimineren door het afgeven van apoptotische signalen vanuit andere immuuncellen. Regulatoire T-cellen (Tregs) zijn cruciaal voor het handhaven van immunologische tolerantie en het onderdrukken van ongewenste immuunresponsen. Tregs kunnen ontstaan via twee belangrijke routes: 1. Thymische ontwikkeling (nTregs): Tregs ontstaan uit CD4+ T-cellen die in de thymus zijn ontwikkeld. Tijdens hun ontwikkeling ondergaan deze cellen een proces van positieve en negatieve selectie. T-cellen die lichaamseigen antigenen met hoge affiniteit herkennen, worden vaak omgevormd tot Tregs in plaats van apoptose te ondergaan. Dit proces wordt aangedreven door specifieke signalen, zoals de aanwezigheid van cytokinen (bijvoorbeeld IL-2) en de interactie met antigen- presenterende cellen (APC's). Deze Tregs dragen het CD25 (IL-2 receptor α-keten) en het FoxP3-eiwit, dat essentieel is voor hun functie en differentiatie. 2. Perifere Ontwikkeling (pTregs): Tregs kunnen ook ontstaan uit naïeve CD4+ T-cellen in de perifere weefsels, vaak als reactie op specifieke lichaamseigen antigenen in de aanwezigheid van bepaalde cytokinen (zoals TGF-β). Deze interacties helpen bij de differentiatie van naïeve T-cellen naar Tregs. Net als nTregs zijn pTregs ook FoxP3-positief, maar ze kunnen andere fenotypische kenmerken vertonen afhankelijk van de omgeving waarin ze zijn gedifferentieerd. Centrale Tolerantie: Dit vindt voornamelijk plaats in de thymus en is verantwoordelijk voor de eliminatie van autoreactieve T-cellen via apoptose of transformatie in nTregs. Het is een preventief mechanisme om te voorkomen dat autoreactieve cellen de perifere circulatie binnenkomen. Perifere Tolerantie: Dit is het proces dat plaatsvindt in de perifere weefsels en is verantwoordelijk voor het onderdrukken van al aanwezige autoreactieve T-cellen door de inductie van pTregs of andere mechanismen zoals anergie en apoptose. Tregs oefenen hun functie uit op verschillende manieren: Cytokineproductie: Tregs produceren immunosuppressieve cytokinen zoals IL-10 en TGF-β. Deze cytokinen remmen de activatie en proliferatie van andere immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, wat leidt tot een verminderde immuunrespons. Inhibitie van Antigen-Presentatie: Tregs kunnen de functie van APC's onderdrukken. Dit kan de expressie van co-stimulatoire moleculen op APC's verminderen, wat noodzakelijk is voor de activatie van T-cellen. Hierdoor wordt de activatie van autoreactieve T-cellen geremd. Competitie om Voedingsstoffen: Tregs kunnen concurreren met andere T-cellen om beschikbare voedingsstoffen en groeifactoren, zoals IL-2 door meer IL2 receptoren tot expressie te brengen. Dit vermindert de beschikbaarheid van deze middelen voor pro-inflammatoire T-cellen, waardoor hun activatie wordt onderdrukt. Directe Cel-cel Interacties: Tregs kunnen ook direct immuunreactieve cellen inhiberen door middel van cel-cel interacties. Ze kunnen bijvoorbeeld CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) gebruiken om signalen te geven die de activatie van andere T-cellen onderdrukken. Interleukine-10 (IL-10) IL-10 bindt aan de IL-10-receptor op doelcellen, wat leidt tot de activering van intracellulaire signaleringsroutes, met name de STAT3-route. Deze activatie induceert de expressie van genen die betrokken zijn bij immuunremming en reduceert de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen. Op die manier: IL-10 remt de productie van pro-inflammatoire cytokinen door macrofagen en andere immuuncellen, waardoor ontstekingen worden verminderd. Het vermindert de expressie van co-stimulatoire moleculen (zoals CD80/CD86) op APC’s, wat essentieel is voor de activatie van T-cellen. IL-10 bevordert de ontwikkeling en functie van regulatoire T-cellen (Tregs), die verder bijdragen aan immunosuppressie en tolerantie. IL-10 ondersteunt ook B-cellen in hun functie, zoals de productie van antilichamen, vooral in situaties waarin een balans tussen immuunresponsen en tolerantie noodzakelijk is. Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) TGF-β bindt aan zijn receptor, wat leidt tot de activering van de SMAD-eiwitfamilie, die vervolgens de celkern binnendringt en de transcriptie van genen reguleert die betrokken zijn bij immuunregulatie en weefselherstel. Het zorgt ervoor dat immuunresponsen worden gecontroleerd en dat autoreactieve cellen worden onderdrukt. TGF-β remt de proliferatie en activatie van T-cellen en B-cellen, wat leidt tot een vermindering van ontstekingsreacties. TGF-β is essentieel voor de inductie van perifere Tregs (pTregs) uit naïeve CD4+ T-cellen, waardoor het bijdraagt aan immunologische tolerantie. Het remt de productie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-2 en IFN-γ door T-cellen. TGF-β beïnvloedt ook andere immuuncellen, zoals monocyten en dendritische cellen, door hun functie en activatie te moduleren. Werkcollege 4 Algemeen Algemene kenmerken van auto-immuunziekten Het immuunsysteem valt de eigen weefsels aan, wat leidt tot ontsteking en schade. Multifactorieel: Auto-immuunziekten worden vaak beïnvloed door genetische, omgevings- en hormonale factoren. Chronisch: De aandoeningen zijn vaak chronisch en kunnen fluctueren in ernst. Meerdere Organen: Ze kunnen verschillende organen en systemen aantasten, afhankelijk van het type auto-immuunziekte. Onafhankelijke Bijwerkingen: Veel auto-immuunziekten gaan gepaard met andere auto- immuun aandoeningen (comorbiditeit). Immunologische afwijkingen die leiden tot auto-immuniteit Verlies van Tolerantie: Het falen van centrale en perifere tolerantiemechanismen die autoreactieve T- en B-cellen uitschakelen. Genetische Predispositie: Aanwezigheid van specifieke genen (bijv. HLA-genen) die de kans op auto-immuniteit verhogen. Onvoldoende Regulatie van Tregs: Verminderde functie of aantallen regulatoire T-cellen die verantwoordelijk zijn voor het onderdrukken van autoreactieve immuuncellen. Verstoorde cytokinebalans Omgevingsfactoren: Infecties, blootstelling aan chemicaliën of andere omgevingsfactoren die een immuunrespons triggeren en tolerantie verstoren. Genetische aanleg Auto-immuunziekten hebben een sterke genetische component. Verschillende genen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van deze aandoeningen. Het dragen van een risicogen of allel betekent niet dat je automatisch een auto-immuunziekte zult ontwikkelen, het kan dus wel het risico verhogen. Geassocieerd gen Auto-immuunziekte Verband HLA-genen RA, T1 diabetes, coeliake Spelen een rol bij antigenpresentatie aan T- cellen, bepaalde allelen kunnen leiden tot verkeerde immuunrespons op zelf-antigenen. PTPN22 RA, SLE Codeert voor tyrosinefosfatase dat betrokken is bij de regulatie van T-celactivatie IL2RA MS, T1 diabetes IL2RA codeert voor de IL2-receptor, deze is essentieel voor T-celproliferatie en -overleving STAT4 RA, SLE Speelt een rol in de signalering van pro- inflammatoire cytokinen CD25 MS, T1 diabetes Belangrijk voor de functie van Tregs Algemene kenmerken van deze genen: Polymorfismen (variaties in de DNA sequenties) Spelen een rol in de immuunregulatie Genetische predispositie: zorgen voor een hoger risico op ontwikkeling van auto- immuunziekten Meerdere genen kunnen bijdragen; cumulatief effect Beïnvloeden de productie en werking van cytokines Rol van infecties Infecties kunnen op verschillende manieren bijdragen aan de ontwikkeling van auto-immuniteit. Molecular Mimicry Sommige infectieuze agentia hebben antigenen die lijken op lichaamseigen antigenen. Dit kan leiden tot cross-reactie, waarbij het immuunsysteem niet alleen de infectie aanvalt, maar ook de eigen weefsels, wat kan resulteren in auto-immuniteit. Een bekend voorbeeld is het verband tussen streptokokkeninfecties en reumatische koorts. Ontsteking en immunologische activatie Infecties veroorzaken ontstekingsreacties en activeren het immuunsysteem. Deze activatie kan leiden tot een verhoogde productie van cytokinen en chemokinen, wat kan bijdragen aan een dysregulatie van de immuunrespons. Chronische ontsteking kan ook de ontwikkeling van autoreactieve B- en T-cellen bevorderen. Verlies van tolerantie Infecties kunnen het evenwicht tussen de immuunrespons en tolerantie verstoren. Bijvoorbeeld, de afbraak van perifere tolerantie kan optreden wanneer immuuncellen overstimuleerd worden door infecties, wat kan leiden tot het ontwikkelen van autoreactieve cellen. Stimulatie van antigeenpresentatie Infecties kunnen de presentatie van lichaamseigen antigenen door antigen-presenterende cellen (APC's) verhogen. Dit kan resulteren in een toegenomen activatie van T-cellen die autoreactief zijn, wat kan bijdragen aan auto-immuniteit. Dysbiose van het microbioom Infecties kunnen de samenstelling van het microbioom beïnvloeden, wat op zijn beurt invloed heeft op de immuunrespons. Een verstoord microbioom kan leiden tot een verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand (lekkende darm), waardoor antigenen makkelijker in de circulatie komen en de kans op een immuunrespons op lichaamseigen antigenen vergroot. Activering van sleutelfactoren in de immuunrespons Infectieuze agentia kunnen specifieke immuunreceptoren zoals Toll-like receptors (TLR's) activeren. Dit kan leiden tot een verhoogde activatie van immuuncellen en kan bijdragen aan een auto-immuunrespons, vooral als er een genetische predispositie aanwezig is. Virale infecties en interferonproductie Sommige virussen kunnen de productie van interferonen stimuleren, die betrokken zijn bij de immuunrespons. Verhoogde interferonproductie kan de activatie van autoreactieve T-cellen bevorderen en zo bijdragen aan auto-immuniteit. Hypersensitiviteit Hypersensitiviteitsziekten worden vaak ingedeeld op basis van het type immuunrespons en het effectormechanisme dat verantwoordelijk is voor cel- en weefselschade. Deze mechanismen zijn deels afhankelijk van antilichamen en deels van T-cellen, hoewel zowel humorale als celgemedieerde immuniteit vaak tegelijkertijd voorkomen en beide bijdragen aan weefselschade bij veel hypersensitiviteitsziekten. Type I hypersensitiviteit (immediate/allergische): Deze reactie wordt veroorzaakt door IgE- antilichamen die specifiek zijn voor niet-microbiële omgevingsantigenen. Dit type hypersensitiviteit is het meest voorkomende en wordt vaak aangeduid als allergie. De ziekte ontstaat door de activatie van Th2-cellen die cytokinen produceren, zoals IL-4, IL-5, en IL-13. Deze cytokinen stimuleren de productie van IgE-antilichamen, die vervolgens mestcellen en eosinofielen activeren en ontstekingen opwekken. Mestcellen reageren door histamine en andere ontstekingsmediatoren vrij te maken, wat leidt tot symptomen als zwelling, jeuk, en in ernstige gevallen anafylaxie. Type II (antilichaam-gemedieerde) hypersensitiviteit: IgG- en IgM-antilichamen die specifiek zijn voor antigenen op het celoppervlak of in de extracellulaire matrix kunnen weefselschade veroorzaken. Dit gebeurt door verschillende mechanismen: Complementactivatie: Antilichamen kunnen het complementsysteem activeren, wat leidt tot cellysis en ontsteking. Fagocytose door leukocyten: Cellen die gebonden zijn door antilichamen kunnen worden herkend en opgegeten door fagocyten, zoals macrofagen. Ontstekingscellen aantrekken (opsonisatie): Antilichamen kunnen ook ontstekingscellen aantrekken naar de plaats van binding, wat leidt tot verdere weefselschade. Interferentie met cel- en weefselfuncties: Sommige antilichamen kunnen normale celprocessen verstoren, bijvoorbeeld door te binden aan receptoren en zo hun functie te blokkeren of juist te stimuleren. Type III (immuuncomplex-gemedieerde) hypersensitiviteit: Bij dit type hypersensitiviteit vormen IgM- en IgG-antilichamen, gericht tegen oplosbare antigenen in het bloed, immuuncomplexen met deze antigenen. Deze complexen kunnen vervolgens neerslaan in de wanden van bloedvaten en andere weefsels. Dit leidt tot ontsteking, trombose en weefselschade, vaak op locaties zoals de nieren, gewrichten en huid. De aanwezigheid van deze immuuncomplexen activeert het complementsysteem, wat leidt tot ontstekingsreacties en soms ook tot necrose van het weefsel. Type IV (delayed T-cel-gemedieerde) hypersensitiviteit: In deze categorie hypersensitiviteitsreacties veroorzaakt weefselschade door T-cellen, en wel op twee manieren: CD4+ T-lymfocyten: Deze cellen scheiden cytokinen (TNFα/IFNγ) uit die ontstekingsreacties opwekken en andere immuuncellen aantrekken, wat leidt tot chronische ontsteking en schade aan het omliggende weefsel. CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTLs): Deze T-cellen kunnen direct cellen doden door het vrijlaten van toxische moleculen zoals perforine en granzymen, die leiden tot apoptose van de doelwitcellen. ACID A: Allergie (Type I) – Dit type hypersensitiviteit is allergisch van aard en treedt snel op. C: Cytotoxisch (Type II) – Bij deze reactie worden lichaamseigen cellen direct aangevallen. I: Immuuncomplex (Type III) – Hierbij worden immuuncomplexen gevormd die weefselschade veroorzaken. D: Delayed (Vertraagd, Type IV) – Dit is de vertraagde reactie, vooral door T-cellen. T-cellen hoeven niet altijd autoreactief te zijn om weefselschade te veroorzaken. Soms kunnen normale T-cellen onbedoeld schade aanrichten in een proces dat "bystander damage" wordt genoemd: Voorbeeld: Bij sommige infecties veroorzaken T-cellen een sterke ontstekingsreactie die ook schade aan omliggende gezonde weefsels kan aanrichten, zelfs als die T-cellen zich niet specifiek richten op lichaamseigen antigenen. Delayed-Type Hypersensitivity (DTH), ook wel type IV overgevoeligheid genoemd, is een door cytokinen gemedieerde ontstekingsreactie die optreedt wanneer T-cellen – vooral CD4+ T-cellen – worden geactiveerd na herhaalde blootstelling aan een antigeen waar het lichaam eerder mee in aanraking is geweest. Deze reactie, die zich meestal 24 tot 48 uur na blootstelling manifesteert, leidt tot zwelling en verharding van het weefsel, bekend als induratie. DTH wordt vaak gedreven door Th1- cellen, die via cytokinen zoals interferon-gamma (IFN-γ) andere immuuncellen, zoals macrofagen, activeren. In sommige gevallen dragen ook Th17-, Th2-cellen en CD8+ T-cellen bij aan de ontsteking. DTH speelt een centrale rol bij contacteczeem, een type contactallergie veroorzaakt door haptenen, zoals nikkel of geurstoffen, die na binding aan lichaamseigen eiwitten nieuwe antigenen vormen op de huid. Bij de eerste blootstelling worden T-cellen gesensibiliseerd en voorbereid om te reageren op herhaalde blootstellingen. Bij latere blootstelling migreren deze T-cellen naar de huid, waar ze macrofagen activeren, wat leidt tot ontsteking en symptomen zoals roodheid, zwelling, jeuk en blaarvorming. Bij chronische DTH-reacties, zoals bij tuberculose, kan aanhoudende immuunactivatie leiden tot granuloomvorming: een opeenhoping van macrofagen en T-cellen die het pathogeen proberen te isoleren. Hoewel dit soms de infectie onder controle houdt, veroorzaakt de vorming van fibrotisch weefsel ook aanzienlijke schade aan de omliggende weefsels, zoals longweefsel, wat kan leiden tot ademhalingsproblemen. Anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAID’s NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) werken voornamelijk door het remmen van het enzym cyclo-oxygenase (COX), dat essentieel is voor de synthese van prostaglandinen. Prostaglandinen zijn mediatoren die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen, pijn en koorts. Er zijn twee belangrijke iso-enzymen van COX: COX-1: Dit enzym is betrokken bij de productie van prostaglandinen die nodig zijn voor de bescherming van het maag-darmkanaal, de nieren en de bloedstolling. COX-2: Dit enzym wordt voornamelijk geïnduceerd tijdens ontstekingsprocessen en is verantwoordelijk voor de productie van pro-inflammatoire prostaglandinen. Door COX-enzymen te remmen, verminderen NSAID's de productie van prostaglandinen, wat leidt tot: Verminderde ontsteking: Door de afname van pro-inflammatoire prostaglandinen, verminderen NSAID's de zwelling en pijn geassocieerd met ontstekingsziekten. Pijnverlichting: Het verlagen van prostaglandinen in het centrale zenuwstelsel helpt ook bij het verminderen van pijnsensatie. Koortsverlaging: Door de invloed op prostaglandinen in de hypothalamus verlagen NSAID's koorts. NSAID’s worden vaak gebruikt voor symptomatische verlichting van pijn en ontsteking bij auto- immuunziekten, maar ze behandelen niet de onderliggende oorzaak van de auto-immuniteit. Langdurig gebruik kan echter leiden tot bijwerkingen, zoals maagproblemen en nierfunctiestoornissen. Coriticosteroïden Corticosteroïden zijn synthetische versies van de natuurlijke steroïde hormonen geproduceerd door de bijnieren. Corticosteroïden binden aan specifieke receptoren in het cytoplasma van cellen. Deze binding activeert de genexpressie, wat leidt tot de remming van verschillende ontstekingsmediatoren, zoals cytokinen, chemokinen en adhesiemoleculen. Door deze remming wordt de activiteit en proliferatie van immuuncellen, zoals T- en B-lymfocyten, verminderd. Uiteindelijk zorgt deze keten van gebeurtenissen ervoor dat de migratie van immuuncellen naar ontstoken gebieden afneemt. De belangrijkste effecten van corticosteroïden bij auto-immuunziekten zijn: Krachtige ontstekingsremming: Door de onderdrukking van ontstekingsmediatoren en immuunrespons verminderen corticosteroïden de symptomen van ontsteking en auto- immuniteit. Vermindering van weefselschade: Door de immuunrespons te onderdrukken, verminderen corticosteroïden de schade aan eigen weefsels die voortkomt uit auto-immuunreacties. Symptoomverlichting: Patiënten ervaren vaak snelle verlichting van symptomen zoals pijn, zwelling en vermoeidheid. Corticosteroïden zijn effectief in het snel onderdrukken van de ontstekingsreacties en het verminderen van de activiteit van het immuunsysteem. Dit kan leiden tot significante verbeteringen in de symptomen en ziekteactiviteit. Echter, langdurig gebruik kan ook bijwerkingen hebben, zoals verhoogde infectiegevoeligheid, gewichtstoename, en osteoporose. Cytokine antagonisten Cytokine-antagonisten zijn therapeutische middelen die specifiek gericht zijn op het blokkeren van de werking van cytokines. Door de interactie tussen cytokines en hun receptoren te remmen, kunnen deze antagonisten de ontsteking en immuunrespons die betrokken zijn bij verschillende auto- immuunziekten en chronische ontstekingsaandoeningen verminderen. Er zijn twee hoofdgroepen: 1. Biologische agentia Biologische agentia zijn meestal grote eiwitten, zoals monoclonale antilichamen of fusie- eiwitten, die specifiek gericht zijn op cytokines of hun receptoren. Ze werken door het neutraliseren van cytokines (bijvoorbeeld door te binden aan TNF of IL-6-receptoren), waardoor de interactie tussen het cytokine en zijn receptor wordt geblokkeerd. Dit voorkomt dat cytokines hun ontstekingsbevorderende effecten kunnen uitoefenen. a. Anti-TNF-antilichamen: Binden aan TNF en neutraliseren het. b. Anti-IL-6-receptor-antilichamen: Blokkeren de interactie tussen IL-6 en zijn receptor. c. CTLA-4-Ig: Blokkeert B7-co-stimulators, wat de activatie van T-cellen remt. 2. Small molecule-inhibitors: Small molecule-inhibitors zijn kleine chemische verbindingen die de intracellulaire signalering van cytokines remmen. Ze richten zich op specifieke enzymen of signaalroutes (bijvoorbeeld Janus kinase [JAK] en Bruton tyrosine kinase [BTK]) die betrokken zijn bij de signalering van verschillende cytokine-receptoren. Door deze signaleringsroutes te blokkeren, beïnvloeden ze de immuunrespons en verminderen ze ontstekingen. a. JAK-remmers: Remmen de JAK-signalering die essentieel is voor de werking van veel cytokines. b. BTK-remmers: Richten zich op B-celsignalering en worden gebruikt bij antilichaam- gemedieerde ziekten zoals reumatoïde artritis en systemische lupus erythematodes. Kenmerk Biologisch Small molecule inhibitor Grootte en structuur Grote eiwitten met complexe Kleine, eenvoudige chemische structuren verbindingen Doel Richten zich direct op cytokines of Richten zich op hun receptoren signaaltransductieprocessen binnen de cellen Toediening Meestal intraveneus of subcutaan Vaak oraal Bijwerkingen Specifieke immunologische Breder effect door impact op bijwerkingen signaaltransductieroute binnen verschillende celtypen Cytokine-antagonist Effect Indicatie TNFα-blokker Remt T- en B-cel migratie naar ontstekingsplek RA, psoriasis, IBD IL1-inhibitor Remt T- en B-cel migratie naar ontstekingsplek RA IL6-receptor-blokker Remt ontsteking RA IL17-inhibitor Remt T- en B-cel migratie naar ontstekingsplek Psoriasis IL17-receptor-blokker Remt T- en B-cel migratie naar ontstekingsplek Psoriasis IL2-receptor (CD25)-blokker Remt IL2-gemedieerde T-cel proliferatie Rituximab Cel-depletie verwijst naar het proces waarbij specifieke cellen in het immuunsysteem worden verminderd of verwijderd. Dit wordt vaak bereikt door middel van monoclonale antilichamen, die gericht zijn op bepaalde oppervlakte-eiwitten die specifiek zijn voor de doelcellen. In het geval van Rituximab is het doelwit het CD20-eiwit, dat zich voornamelijk op de oppervlakte van B-cellen bevindt. Rituximab is een monoclonaal antilichaam dat zich bindt aan CD20 op B-cellen, wat leidt tot hun depletie. Werkingsmechanisme: Directe Cel-Dood: o Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC): Rituximab bindt aan B-cellen, wat immuuncellen zoals NK-cellen (natuurlijke killercellen) activeert om deze B-cellen aan te vallen en te doden. o Complement Afhankelijkheid: De binding van Rituximab aan CD20 op B-cellen activeert het complementsysteem, wat leidt tot lysis (vernietiging) van de gemarkeerde cellen. Remming van B-cel Functie: Door de binding van Rituximab aan CD20 worden B-cellen niet alleen verwijderd, maar wordt ook hun functie in de immuunrespons verstoord. Dit is belangrijk voor de behandeling van auto-immuunziekten waarbij B-cellen een rol spelen in de productie van autoantistoffen. Aangezien B-cellen verantwoordelijk zijn voor de productie van antilichamen, zal de afname van het aantal B-cellen leiden tot een lagere productie van autoantistoffen, wat gunstig is voor patiënten met aandoeningen zoals reumatoïde artritis (RA) en multiple sclerose (MS). B-cellen fungeren ook als antigen-presenting cells (APCs) voor T-cellen. Door de vermindering van B-cellen kan de activatie van T-cellen en de daaropvolgende immuunrespons worden beïnvloed, wat verder bijdraagt aan het verminderen van ontstekingsreacties. Abatacept Abatacept is een biotechnologisch geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van auto- immuunziekten zoals reumatoïde artritis (RA). Het is een fusie-eiwit dat bestaat uit de extracellulaire domeinen van het cytotoxisch T-lymfocyten-associated protein 4 (CTLA-4), gecombineerd met het Fc- domein van immunoglobuline G (IgG). Dit ontwerp stelt Abatacept in staat om effectief in te grijpen in de T-cel activatie. Abatacept richt zich op de B7-co-stimulatoren die zich op antigen-presenting cells (APC's) bevinden. Door zich te binden aan deze B7-moleculen blokkeert Abatacept de interactie tussen B7- co-stimulatoren en CD28-receptoren op T-cellen. Deze interactie is cruciaal voor de volledige activatie van T-cellen. Door de B7-co-stimulatoren te blokkeren, voorkomt Abatacept het tweede signaal dat essentieel is voor de volledige activatie van T-cellen. Dit leidt tot een verminderde proliferatie en functie van T-cellen, wat de immuunrespons tegen lichaamseigen weefsels bij auto- immuunziekten kan verminderen. Integrine remming Integrines zijn adhesiemoleculen die een cruciale rol spelen bij de interactie tussen leukocyten (witte bloedcellen) en de endotheelcellen van bloedvaten. Ze zijn essentieel voor de migratie van leukocyten uit de bloedsomloop naar weefsels tijdens ontstekingsreacties. Door integrines te blokkeren, wordt deze migratie geremd, wat leidt tot: Verminderde ontsteking: Door de influx van leukocyten naar ontstoken weefsels te beperken, kan de algehele ontstekingsreactie worden verminderd. Verlichting van symptomen: Dit kan symptomen zoals pijn, zwelling en stijfheid in aandoeningen zoals multiple sclerose (MS) en inflammatoire darmziekten (IBD) verlichten. Tolerance-inducing therapies Tolerance-inducing therapies zijn gericht op het herstellen van de immuunrespons zodat het lichaam specifieke antigenen (zoals die betrokken zijn bij auto-immuunziekten) weer als 'veilig' beschouwt. Antigeen-specifieke immunotherapie o Peptide-therapie: Door het toedienen van specifieke peptides die overeenkomen met de target antigenen (bijv. myeline basisch eiwit [MBP] voor multiple sclerose of insuline voor type 1 diabetes), kan de immuunrespons op deze antigenen worden gemodificeerd. Deze peptides kunnen op een manier worden gepresenteerd die tolerantie in plaats van activatie van de T-cellen induceert. o Hapten-therapie: Haptenen zijn kleine moleculen die zich kunnen binden aan eiwitten om nieuwe antigenen te vormen. Door deze haptenen op gecontroleerde manieren toe te dienen, kan de tolerantie voor de resulterende complexe antigenen worden bevorderd. Regulatory T Cells (Tregs) o Versterking van Tregs: Tregs spelen een cruciale rol in het onderdrukken van ongewenste immuunreacties. Door patiënten’ Tregs te isoleren, te vermenigvuldigen en te activeren, en ze daarna terug te transfuseren naar de patiënt, kan een hogere tolerantie voor specifieke antigenen worden bereikt. o Toediening van IL-2: Het gebruik van lage doses IL-2 kan de proliferatie en activiteit van Tregs bevorderen, wat helpt bij het onderdrukken van ongewenste immuunreacties. IL-2 dat specifiek bindt aan CD25, dat in hoge concentraties op Tregs aanwezig is, kan de effectiviteit van deze benadering verder vergroten. Modulatie van het immuunsysteem o Microbioom modulatie: Het manipuleren van het darmmicrobioom kan invloed hebben op de immuunrespons. Bepaalde bacteriën of probiotica kunnen helpen bij het bevorderen van een tolerante toestand in het immuunsysteem. o Vaccinatie met tolerogene middelen: Het ontwikkelen van vaccins die tolerogene antigenen bevatten, kan een veilige manier zijn om het immuunsysteem opnieuw te leren omgaan met bepaalde antigenen. Inductie van perifere tolerantie o Co-stimulatiedrempels: Het blokkeren van co-stimulerende signalen die nodig zijn voor de activatie van T-cellen kan leiden tot perifere tolerantie. Dit kan worden bereikt met antilichamen die de interactie tussen co-stimulatorische moleculen (zoals CD28 met B7) remmen. o Antigen-presenterende cellen (APC): Het gebruik van APC’s die tolerante signalen uitstralen in plaats van activatie- of ontstekingssignalen kan de ontwikkeling van tolerantie bevorderen. Levering van tolerogene antigenen via andere routes Door antigenen via verschillende routes toe te dienen, zoals subcutaan of intranasale, kan de immuunrespons anders zijn, wat kan leiden tot een tolerantere respons.

Werkcollege 1 Organen (PDF)

Document Details

Tags

Related

Summary

Full Transcript

Upgrade to continue