Introduction au système LADMER-Biopharmacie-Voies d'administration PDF

PHM 6506 Introduction au système LADMER Biopharmacie Voies d'administration Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie Plan du cours d’aujourd’hui : ▪ Généralités sur les médicaments ▪ Système LADMER ▪ Voies d’administration d...

PHM 6506 Introduction au système LADMER Biopharmacie Voies d'administration Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie Plan du cours d’aujourd’hui : ▪ Généralités sur les médicaments ▪ Système LADMER ▪ Voies d’administration des médicaments et principales formes pharmaceutiques ▪ Facteurs influençant l’absorption des médicaments  RAPPELS / DÉFINITIONS C’est quoi un médicament ? Substance active administrée à l’homme ou à l’animal en vue de diagnostiquer, de traiter ou de prévenir une maladie, ou encore de restaurer, de corriger ou modifier des fonctions physiologiques. De quoi se compose un médicament ? 1. Principe actif (PA) (molécule active): agent responsable de l’effet pharmacologique du médicament 2. Excipients : toute substance autre que le PA, utilisée pour la mise en forme du médicament et dénudé d’effets pharmacologiques (inerte) Forme pharmaceutique (Forme galénique) ? Présentation ou état dans lequel sont amenées les substances médicamenteuses, par les opérations pharmaceutiques afin d'en faciliter l'administration et d'en assurer l'activité.  Dénomination des médicaments DÉNOMINATION COMMUNE / NOM GÉNÉRIQUE / DCI Nom médical de l’ingrédient actif du médicament (ex. acétaminophène). Ce nom provient de la dénomination commune internationale (DCI) produite par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Un médicament n’a qu’un seul nom commun, il sera le même dans tous les pays. Ex. acétaminophène DÉNOMINATION COMMERCIALE : = «marque de commerce» = «nom déposé» = «nom du médicament d’origine» = «nom du médicament de référence». Il s’agit d’un nom spécifique donné à un médicament par une compagnie pharmaceutique innovatrice ayant développé ce médicament. Il peut exister plusieurs marques de commerce pour le même médicament. La marque de commerce d’un même produit peut différer d’un pays à un autre. Exemple: la marque de commerce de l’acétaminophéne Au Canada : Tylénol En Europe: Doliprane Un index croisé des dénominations communes et noms déposés se retrouve dans la section des pages vertes de la version papier du Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (CPS) Sinon vous pouvez effectuer votre recherche par dénomination commerciale ou commune dans RxTx (e-CPS) accessible à la bibliothèque de l’UdeM suivant le lien: https://www.e-therapeutics.ca/search  MÉDICAMENT GÉNÉRIQUE  Une copie d’un médicament d’origine qui fait son apparition sur le marché dès que le brevet du produit de référence est expiré.  Il contient les mêmes ingrédients médicinaux, dans les mêmes quantités dans une forme pharmaceutique comparable et est considéré comme équivalent thérapeutique au produit de référence.  Il peut exister une différence en ce qui a trait à la présentation du médicament (format, couleur, goût), puisque les ingrédients inactifs (colorant, saveur, agent de conservation) ne sont pas nécessairement les mêmes pour les deux produits.  Plusieurs génériques du même médicament de référence peuvent exister et sont souvent offerts à moindre coût.  Avant qu’il soit approuvé, un médicament générique doit passer des tests de bioéquivalence contre le produit de référence. La bioéquivalence est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Un médicament générique et un médicament de référence sont bioéquivalents et sont donc substituables  MÉDICAMENT BIOSILIMAIRE Un médicament biosimilaire est un produit biologique dont la similarité à un médicament biologique de référence est démontrée. Il s’agit d’une copie très semblable, sans être identiques. Cela s'explique par le fait que les médicaments biologiques : sont souvent de grande taille et complexes sont fabriqués à partir de cellules vivantes plutôt qu'avec des produits chimiques et sont donc naturellement variables. Pour démontrer la biosimilarité entre un biosimilaire et un médicament biologique de référence, plus d'études sont nécessaires :  Études structurelles et fonctionnelles  Études cliniques sur des sujets humains. 2 médicaments biosimilaires sont très semblables mais pas nécessairement substituables  CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS CLASSIFICATION LÉGALE FÉDÉRALE Classe légale Signification Commentaires « Pr » Prescrit par un prescripteur autorisé Requière une Rx (prescription, ordonnance) Annexe F «C» Drogues contrôlées Médicaments, à l’exception des narcotiques, dont l’abus peut entrainer une pharmacodépendance Ex. Ritalin Annexe G «N» Stupéfiants ou Narcotiques Régis par la loi et le règlement sur les stupéfiants Médicaments dont l’action provoque à la longue accoutumance et toxicomanie Ex. Morphine « T/C » Substances ciblées (Benzodiazépine) Substances psychotropes pouvant produire un état de dépendance Ex. Ativan « nPr » Non prescrits Disponible en vente libre ne nécessite pas une Rx Appelé aussi MVL (médicament en vente libre) Ex. Tylénol Cette information se retrouve généralement au début de la monographie officielle et sur le contenant original du produit.  CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS CLASSIFICATION LÉGALE PROVINCIALE Classe légale Signification / Commentaires Annexe 1 Ordonnance requise Entreposés derrière le comptoir en pharmacie, non accessible aux patients Annexe 2 Prescrit par le pharmacien Entreposés derrière le comptoir en pharmacie, non accessible aux patients Annexe 3 Accessible aux patients dans la pharmacie Sous surveillance pharmaceutique Hors Annexe Accessible aux patients ailleurs qu’en Pharmacie (grandes surfaces, dépanneurs) Cette information se retrouve dans le règlement provincial sur les modalités et les conditions de vente des médicaments et dans la base de données de médicaments de vente libre de l’Ordre des pharmaciens.  Classification des médicaments CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE OU THÉRAPEUTIQUE Selon le mécanisme d’action: Ex : diurétiques Selon l’effet pharmacothérapeutique: Ex : antidiabétiques, antihypertenseurs Cette information se retrouve généralement au début de la monographie officielle dans le CPS ou sur le contenant original du produit ou sur la liste des médicaments de la RAMQ.  RAPPELS / DÉFINITIONS Pharmacologie ? La pharmacologie : est la «science des médicaments». Elle s’intéresse à l’interaction qui a lieu entre du matériel vivant (cellules isolées, animal et ultimement homme) et du matériel chimique ou biochimique (principe actif). Il s’agit en effet d’une interaction puisque le principe actif agit sur le vivant, définissant ainsi la pharmacodynamie et puisque le vivant agit sur le principe actif, définissant ainsi la pharmacocinétique. La pharmacologie étudie les effets bénéfiques et recherchés (effets thérapeutiques) des médicaments ainsi que leurs effets secondaires et indésirables1 1, Précis de pharmacologie, 2e ed. : Du fondamental à la clinique, Les Presses de l'Université de Montréal, 2015.  RAPPELS / DÉFINITIONS La pharmacocinétique : étudie le devenir d’un médicament dans l’organisme, de son absorption à son excrétion, en passant par sa distribution et sa biotransformation La pharmacodynamie : étudie les mécanismes par lesquels une molécule produit un effet sur un organisme La pharmacogénétique : étudie l’influence des gènes sur l’activité des médicaments dans l’organisme La pharmacovigilance: a pour but la surveillance du risque des effets indésirables résultant de l’utilisation des médicaments 1, Précis de pharmacologie, 2e ed. : Du fondamental à la clinique, Les Presses de l'Université de Montréal, 2015.  Processus LADMER Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  Processus LADMER Libération: Le médicament est un réservoir de principe actif. Il doit le libérer pour qu’il puisse être absorbé. La libération est le passage du PA de la forme pharmaceutique (PA + excipients) au site d’absorption Exemples : Le type de libération le plus commun sont les formes à libération immédiate Il existe aussi des formes à libération contrôlée : Métabolisme  Cette libération peut être constante, cyclique ou déclenchée par le milieu environnant ce qui permet un meilleur contrôle de la cinétique d’absorption  Exemple: Tylenol arthritique sont des comprimés à libération prolongée qui permettent une prise moins fréquente de médicament et permettent une meilleure observance Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  Processus LADMER Absorption : le passage d’un médicament de son site d’administration vers la circulation générale Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  Processus LADMER Distribution : la diffusion du PA dans les différents tissus et organes de l’organisme Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  Processus LADMER Métabolisme : la transformation par une réaction enzymatique d’un PA en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être pharmacologiquement actifs ou inactifs et parfois toxiques Principalement au niveau du foie (métabolisme hépatique) Secondairement au niveau rénal, pulmonaire et intestinal (métabolisme extra-hépatique) Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  Processus LADMER Élimination (excrétion) : le PA et ses métabolites quittent l’organisme par les différentes voies d’élimination comme les reins et la bile Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  APPLICATIONS DE LA PHARMACOCINÉTIQUE  Déterminer les modalités d’administration et les conditions d’utilisation du médicament (schéma thérapeutique et posologie)  Déterminer les précautions à prendre (enfant, personne âgée, grossesse, pathologies …)  Déterminer les incidences des associations de deux ou plusieurs médicaments : Modification cliniquement significative, des effets attendus d’un médicament lors de la coadministration d’un autre médicament, d’aliment, d’alcool, ou de tabac.  Adapter la posologie chez un patient donné (monitoring thérapeutique pharmacologique) -  VOIES D’ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS PRINCIPALES FORMES PHARMACEUTIQUES Voies d’administration : Partie du corps où l’on dépose le médicament afin qu’il atteigne son site d’action pour donner des effets thérapeutiques.  Classification des voies d’administration Selon le type d’effet Selon la nécessité d’effraction obtenu de la peau et/ou des muqueuses Voies générales (systémiques) Voies avec effraction Voies locales Voies sans effraction  Orale (peros) Voies entérales Sublinguale Rectale Cutanée Auriculaire Sans effraction Voies locales Oculaire de la peau Nasale Vaginale Voie pulmonaire Voie percutanée Voies d’administration Intra-artérielle Intra-veineuse Voies parentérales Intra-musculaire Sous cutanée Avec effraction Intra-articulaire de la peau Intrarachidienne Péridurale Voies locales Intracardiaque Intrapleurale Intrapérironéale VOIES D’ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS 1, Précis de pharmacologie, 2e ed. : Du fondamental à la clinique, Les Presses de l'Université de Montréal, 2015.  Effet de Premier Passage (EPP) Perte du médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale dés son premier contact avec un organe responsable de la biotransformation:  Au niveau des entérocytes de l’intestin : Effet du Premier passage intestinale EPPI  Au niveau des hépatocytes du fois : Effet du Premier passage hépatique EPPH  Au niveau du poumon : Effet du Premier passage pulmonaire EPPP Voies d’administration Nature de l’effet de premier passage Intra artérielle Absence Intra veineuse E.P.P. pulmonaire Intramusculaire E.P.P. pulmonaire Sous cutanée E.P.P pulmonaire Orale E.P.P intestinal, hépatique, pulmonaire Rectale - Résorption par la veine hémorroïdale inférieure : E.P.P pulmonaire. - Résorption par V. hémorroïdales moyenne et supérieure : E.P.P hépatique et pulmonaire. Locale Absence  VOIE ORALE (PER OS / PO) La plus utilisée Voie systémique +++ ou locale : ex. topiques gastro-intestinaux: laxatifs, anti diarrhéiques, antiacide…  VOIE ORALE (PER OS / PO) Estomac Petite surface Bien vascularisé pH acide = 2 HCL et enzymes: pepsinogène, gastrine Intestin grêle Temps de séjour variable et dépend : repas, activité physique, position du corps Grande surface: 200-300 m2 pH alcalin : 6-8 Médicaments peuvent être absorbés au Très vascularisé niveau de l’estomac si temps de contact Entérocytes : systèmes suffisant enzymatiques Site principal d’absorption des médicaments 27 AVANTAGES Administration facile Pratique +++ (ambulatoire, répétable) Surface d’absorption importante (muqueuse intestinale +++) Économique Réversible : lavage gastrique en cas d’intoxication aigue.  INCONVÉNIENTS Liés au principe actif Liés au milieu digestif  Altération par l’acidité et enzymes digestives :  Intolérance : irritation du tube digestifs (AINS), pénicilline G… effet émétisant, hépatotoxicité  Premiers passages intestinale et hépatique : désactivation partielle ou totale  PA non absorbables  Variabilité de la biodisponibilité  Incompatibilité avec les aliments  Non adaptée aux situations d’urgences (non rapide)  Nécessite la coopération du patient (coma, enfant,  Goût désagréable troubles de la déglutition)  VOIE ORALE (PER OS / PO) Principales formes pharmaceutiques adaptées à la voie orale: Formes sèches Formes liquides - Comprimés - Solutions buvables - Capsules - Suspensions - Granulés - Sirops - Poudres à dissoudre dans l’eau, exemple: Lax-A-Day (PEG)  Comprimés Forme pharmaceutique la plus répondue Avantages: facile a avaler et bonne conservation (forme sèche) Différents types de comprimés:  Comprimés non enrobés à libération immédiate  Comprimés effervescents : Ex. K-Lyte (Citrate de potassium)  Comprimés enrobés : recouverts d’une ou plusieurs couches d’enrobage o Enrobage gastrosoluble : paroi lisse, déglutition facilitée, protection des PA contre l’humidité, masquer une saveur désagréable Exemple calcium 500 mg o Enrobage gastrorésistant (enterosoluble): empêche la dissolution du médicament dans l’acidité gastrique afin de * Protéger les PA instables de la dégradation en milieu acide Ex. Pantoloc (pantoprazole) * Protéger l’estomac de l’effet irritant d’un PA, Ex. Naprosyn E (naproxene entérosoluble)  Comprimés à libération modifiée Ex. Cardizem CD (Controlled delivery), Adalat XL (Extended release) Autres abréviations: CR (Controlled release), LA (Long acting), MR (Modified release), SR (Slow release)… Les comprimés à libération modifiée sont-ils sécables ?  Voie buccale / sublinguale  Richement vascularisée: absorption rapide voie d’urgence: ex trinitrine  Pas de destruction digestive / Pas de premier passage hépatique  Voie systémique ou locale  Principales formes pharmaceutiques :  Comprimés a sucer : A action locale A action systémique : Ativan SL  Liquides a pulvériser ou gargariser  Voie rectale  Le rectum est bien vascularisée favorable à l’absorption  Voie locale ou systémique FOIE  Effet de PPH moindre que la voie orale : * Veines hémorroïdales moyennes et supérieures passent par le foie  effet de PPH * Veines hémorroïdales inférieures shuntent le foie  échappe à l’effet de PPH  Intéressante : Substances d’odeur et de gout désagréable Enfants Vomissements ou trouble de déglutition  Inconvénients : Inconfortable, risque d’ulcération Rejet possible Biodisponibilité variable  Exemples de formes adaptées à la voie rectale : Suppositoire, lavement, crème, pommade…  Voie rectale  Exemples de formes adaptées à la voie rectale : Suppositoire, lavement, crème, pommade…  Surface d’échange très importante Voie pulmonaire   Débit sanguin important = débit cardiaque  Évite le premier passage hépatique Aérosols avec une taille de particules ≥ 3µ  Action locale (bronchodilatateurs) Gaz, liquides volatils et aérosol avec tailles de particules entre 0,2 et 2µ  Action systémique (anesthésiques généraux)  Voies parentérales Effets très rapide PA non résorbables (aminosides) PA détruits (pénicillines) PA irritants ou émétisants Posologie précise Avantages Éviter le foie Malades inconscients, non Pas de PPH coopérants (nourrissons)  Voies parentérales Les formes injectables: Onéreuses stériles, isotoniques, apyrogènes, neutres, limpides Le malade ne peut pas pratiquer Irritation locale possible Inconvénients lui-même l’injection Parfois douloureuses (extravasation, hématome) Matériel stérile Personnes spécialisées Risques infectieux (hépatite B, C, HIV)  Voies parentérales https://www.infirmiers.com/etudiants-en-ifsi/cours/administration-d-un-vaccin.html  Voie intraveineuse IV Voie d’urgence, effet rapide, dose précise (biodisponibilité 100%) Supprime la phase d’absorption, pas de PPH Sites d’injection Veine du pli du coude, main, jugulaire (cou) Applications IV directe IV: Ne jamais injecter des Bolus Perfusion suspensions ou solutions Injection rapide de toute la dose huileuses (embolie) dans la circulation veineuse Administration graduelle de la dose dans la circulation veineuse Volume de 5-20 ml Grands volumes Notion de débit de perfusion importante Thérapeutique d’urgence Ex: alimentation parentérale  Voie sous cutanée SC / Voie intramusculaire IM Sous cutanée Intramusculaire Tissus Injection dans l’hypoderme Injection dans Muscle Face postérieure du bras, Muscle fessier +++ Sites d’injection dos, abdomen, face externe de la cuisse Possibilité d’administration de solutions huileuses Administration de formes retards: Ex. Implants SC Caractéristiques N’abîme pas le capital veineux Pas de destruction GI ni PPH Résorption variable dépendante de la vascularisation Auto injection Ex. Insulines Volume d’injection plus important Volume d’injection limité Voie cutanée et percutanée et transmuqueuse  Pommades, lotions, gels, crèmes, timbres…  Action locale ou générale si traverse la barrière cutanée et pénètre dans la circulation sanguine  Évite le premier passage EH  VOIES D’ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS Effet de Premier Passage (EPP) Voies d’administration Nature de l’effet de premier passage Intra artérielle Absence Intra veineuse E.P.P. pulmonaire Intramusculaire E.P.P. pulmonaire Sous cutanée E.P.P pulmonaire Orale E.P.P intestinal, hépatique, pulmonaire Rectale - Résorption par la veine hémorroïdale inférieure : E.P.P pulmonaire. - Résorption par V. hémorroïdales moyenne et supérieure : E.P.P hépatique et pulmonaire. Locale Absence  ABSORPTION DES MÉDICAMENT  Ensemble des phénomènes intervenant dans le transfert du PA depuis son site d’administration jusqu’à la circulation générale.  Lors d’une administration IV, intra-artérielle et intracardiaque, il n’y a pas d’étape d’absorption.  L’absorption implique un passage à travers des barrières physiologiques assimilées à la membrane cellulaire (sujet de notre prochain cours) Epithélium Endothélium digestif vasculaire Circulation Absorption sanguine orale Tube digestif ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 1- Constituants physiologiques de la digestion 2- L’effet des premiers passages 3- La vitesse de la vidange gastrique 4- La motilité intestinale 5- Le débit sanguin splanchnique 6- L’alimentation 7- Les états pathologiques 8- Les interactions médicamenteuses ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 1- Les constituants physiologiques de la digestion  Dégradation chimique par l’acidité gastrique et les enzymes digestives : Ex Pénicilline G  Flore intestinale : les bactéries dans l’intestin possèdent des activités enzymatiques  Interactions médicamenteuses impliquant les constituants de la digestion :  Par modification du pH gastrique : Antiacides (inhibiteurs de la pompe a proton IPP), pansements gastriques (Gaviscon)  Par modification de la flore intestinale  Par formation de complexes insolubles non résorbés : Tétracyclines avec les produits laitiers et les ions calcium, magnésium, fer… Complexe + = non absorbable ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 2- L’effet des premiers passages Transformation métabolique : Effet de 1ier passage intestinal Effet de 1ier Passage hépatique  ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 3- La vitesse de la vidange gastrique  Vitesse de la vidange gastrique (VG) ==>  l’absorption des médicament absorbés au niveau de l’estomac ==> Retarde l’absorption des médicaments absorbés au niveau de l’intestin.  Alimentation: nourriture solide, graisses, repas chauds ==>  Vitesse de la vidange gastrique  Interaction entre 2 médicaments dont l’un est : - accélérateur de la VG : Métoclopramide - ralentisseur de la VG : Atropiniques  ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 4- La motilité intestinale  Vitesse du transit intestinal ==>  le temps de séjour du médicament dans l’intestin ==>  Absorption Ex. - Personnes ayant un transit lent - Constipation - Prise de médicaments constipants tels les morphiniques  Vitesse du transit intestinal ==>  le temps de séjour du médicament dans l’intestin ==>  Absorption Ex: - Personnes ayant un transit accéléré - Diarrhée - Prise de médicaments laxatifs ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 5- Le débit sanguin splanchnique Débit sanguin intestinal: rôle dans le rétablissement du gradient de concentration entre la lumière intestinale et la séreuse Absorption ↑ avec un flux sanguin plus rapide  Alimentation :  débit sanguin splanchnique  La prise de médicament vasodilatateurs ou vasoconstricteurs modifie l'irrigation intestinale, ce qui interagit avec les molécules très lipophiles absorbées par diffusion passive ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 6- L’alimentation La prise de nourriture entraine des modifications physiologiques:  Débit sanguin splanchnique  Vidange gastrique  pH  Secrétions biliaires ( solubilité des mdts lipophiles) ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 7- Les états pathologiques Au niveau du transit intestinal Diarrhée, constipation Au niveau de la muqueuse intestinale Maladie de Crohn, malabsorption Au niveau des sécrétions digestives Achlorhydrie, absence de sécrétion biliaire ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 8- Les interactions médicamenteuses Interaction médicamenteuse : modification cliniquement significative, des effets attendus d’un médicament lors de la coadministration d’un autre médicament, d’aliment, d’alcool, ou de tabac. Interaction d’ordre pharmacocinétique en phase de l’absorption : c’est la conséquence des modifications apportées par l’un des médicaments associés sur les facteurs influençant l’absorption digestive des médicaments comme par exemples : - Les constituants du milieu digestif - La vidange gastrique et la motilité intestinale - Le flux sanguin intestinal RESSOURCES / BIBLIOGRAPHIE Pharmacocinétique et biopharmacie ▪ Shargel, L., Yu, A. B. C., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 5th edition, Appleton & Lange, 2005 Pharmacologie générale ▪ Précis de pharmacologie, 2ième édition, Les presses de l’Université de Montréal ▪ Landry Y.,Gies JP. Pharmacologie. Des cibles à la thérapeutique. 3e édition, Dunod 2014. ▪ Page, Curtis, Sutter, Walker and Hoffman, Pharmacologie Intégrée, 1ière édition, DeBoeck Université 1999 ▪ Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, McGraw- Hill, 2011. http://www.accesspharmacy.com/resourceToc.aspx?resourceID=28 Merci de votre attention