IMMUNOLOGIE - cahier PR 2024-2025 2.pdf

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CAHIER DE PRÉ-RENTRÉE TSPXII 2024-2025 ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 1 sur 63  Plan du cours Table des matières I. GLOSSAIRE..................................................................................................................................... 3 II. IMMUNITÉ ANTI INFECTIEUSE........................................................................................................ 5 A. IMMUNITÉ............................................................................................................................................... 5 B. ORCHESTRATION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE..................................................................................... 8 C. ORGANISATION GÉNÉRALE DU SI........................................................................................................... 13 D. LES ORGANES LYMPHOÏDES................................................................................................................... 15 E. QCM D’ENTRAINEMENT......................................................................................................................... 18 III. CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE.............................................................................................. 19 A. IMMUNITÉ INNÉE................................................................................................................................... 19 B. CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE............................................................................................................ 19 C. QCM D’ENTRAINEMENT......................................................................................................................... 30 IV. Les acteurs moléculaires de l’immunité innée........................................................................... 31 A. PRR........................................................................................................................................................ 32 B. PHAGOCYTOSE....................................................................................................................................... 33 C. INFLAMMATION..................................................................................................................................... 34 D. COMPLÉMENT........................................................................................................................................ 35 E. CARACTÉRISATION CELLULAIRE.............................................................................................................. 37 F. QCM D’ENTRAINEMENT......................................................................................................................... 37 V. Le complexe majeur d’histocompatibilité..................................................................................... 38 A. DÉFINITIONS.......................................................................................................................................... 38 B. CARACTÉRISATION DE L’ANTIGÈNE........................................................................................................ 39 C. COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ......................................................................................... 40 D. QCM D’ENTRAINEMENT......................................................................................................................... 43 VI. RECONNAISSANCE DE L’ANTIGÈNE PAR LES LYMPHOCYTES...................................................... 45 A. RÉCEPTEURS DES LYMPHOCYTES............................................................................................................ 45 B. DÉVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES.................................................................................................... 49 C. LYMPHOCYTES T.................................................................................................................................... 51 D. LYMPHOCYTES B.................................................................................................................................... 54 E. FONCTION EFFECTRICE DES AC............................................................................................................... 57 F. QCM d’entrainement............................................................................................................................. 60 ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 2 sur 63  I. GLOSSAIRE GLOSSAIRE Système Ensemble des cellules, tissus et molécules qui concourent à opposer une résistance immunitaire aux infections. Étude du système immunitaire, notamment de ses réponses contre les pathogènes Immunologie microbiens et les tissus endommagés du « soi », ainsi que son rôle dans les maladies. Immunité Résistance aux maladies (plus spécifiquement les maladies infectieuses). Mémoire Persistance d’anticorps et de lymphocytes spécifiques du pathogène après qu’une immunitaire infection initiale ait été éliminée, la réinfection pouvant ainsi être évitée. Soi Constituant appartenant à l’organisme considéré. Ensemble des molécules différentes du soi qui, une fois dans l’organisme, vont Non-soi déclencher des réactions immunitaires CD4 Co-récepteur du récepteur des LT. CD8 Co-récepteur du récepteur des LT. = Cellules Présentatrices d’Antigènes. CPA Cellules présentant à leur surface des fragments peptidiques d’antigènes protéique en association avec des molécules du CMH. = Complexe Majeur d’Histocompatibilité. CMH Protéines membranaires hétérodimériques polymorphes qui lient et présentent des fragments peptidiques d’antigènes protéiques à la surface des CPA. TLR Toll Like Receptor. PAMP Pattern Associated Molecular Pattern. DAMP Dammage Associated Molecular Pattern. = T cells receptor TCR Récepteur spécifique de l’antigène sur les LT. = B cells receptor. BCR Récepteur spécifique de l’antigène sur les LB. NLR Nod Like Receptor. = Pattern Recognition Receptor. PRR Récepteur spécialisés, codés par des gènes non réarrangés dédies à la reconnaissance des PAMP. Molécule naturelle ou synthétique susceptible d’être reconnue par des récepteurs Antigène spécifiques (BCR et TCR) de l’immunité adaptative. Immunogène Antigène induisant une réponse immunitaire. Tous les antigènes ne le sont pas. Ensemble des protéines plasmatiques qui constituent un moyen de défense contre des pathogènes extracellulaires. Les protéines du complément, en les recouvrant, facilitent Complément l’élimination des pathogènes par les phagocytes (= opsonisation) ; elles peuvent aussi tuer directement certains pathogènes. L’activation de ce système peut se faire de différentes manières. Protéine qui, produite par une cellule, affectent le comportement d’autres cellules, en Cytokine particulier des cellules phagocytaires et des lymphocytes. = Déterminant antigénique. Épitopes Séquences moléculaires très courtes de l’antigène reconnues par les récepteurs des lymphocytes. Sélection Processus par lequel un LT ou LB est engagé par un antigène, puis cloné pour créer clonale une population de cellules réactives contre l’antigène. Augmentation d’environ 1 000 à 100 000 fois du nombre de lymphocytes spécifiques Expansion d’un antigène. Elle résulte de la stimulation antigénique et de la prolifération de LT clonale naïfs. Elle se produit dans les tissus lymphoïdes et est nécessaire pour générer suffisamment de lymphocytes effecteurs spécifiques à partir de rares précurseurs naïfs. Existence de très nombreux lymphocytes dotés de différentes spécificités antigéniques Diversité chez un individu particulier. Propriété fondamentale du SI adaptatif. Opsonisation Revêtement à la surface d’un pathogène, ce qui le rend plus facilement ingérable. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 3 sur 63  Terme général désignant l’accumulation locale de liquide, de protéines plasmatiques et Inflammation de globules blancs. Elle est déclenchée par une blessure physique, une infection ou une réponse immunitaire locale. Internalisation de particules par des cellules à la suite d’un processus de capture, dans Phagocytose lequel la membrane cellulaire entoure la particule, formant une vésicule intracellulaire. Ensemble de bactéries vivant habituellement avec nous et qui empêche les bactéries Microbiome pathogènes de s’implanter. Lymphocyte LB ou LT mature qui n’a pas encore rencontré l’antigène. naïf Lymphocytes induit par une stimulation antigénique de lymphocytes naïfs sui survivent Lymphocyte dans un état fonctionnel quiescent durant de nombreuses années après l’élimination de mémoire l’antigène. Structure spécialisée dans les follicules des organes lymphoïdes secondaires. Ils sont Centre générés aux cours des réponses immunitaires humorales dépendant des LT. germinatif C’est là que les LB passent par la maturation d’affinité. Région riche en LB, il est sur le site de la prolifération et la différenciation des LB des Follicule antigènes. En cas de réponse T dépendante des LB, un centre germinatif se forme dans les follicules. = Veinules à endothélium élevé. HEV Veinules spécialisées constituant le site de l’extravasion des lymphocytes du sang vers le stroma de tissus lymphoïdes secondaires. MALT = Tissu lymphoïdes associé aux muqueuses. PALS = Manchon lymphoïdes péri-artériolaires. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 4 sur 63  II. IMMUNITÉ ANTI INFECTIEUSE A. IMMUNITÉ Résistance aux maladies, notamment infectieuses. On distingue deux types d’immunités : l’immunité innée et l’immunité adaptative. 1. Immunité innée C’est une ligne de défense précoce, toujours présente et prête à éliminer les agents infectieux. Elle est constituée de cellules et de molécules. Ses principaux composants sont : Les épithéliums. Les phagocytes. Les cellules dendritiques. Les cellules NK. Les cytokines. Les protéines plasmatiques, notamment cellules du complément. a. Les barrières anatomiques Nous possédons différentes barrières qui nous séparent du milieu extérieur et constituent un obstacle aux agents infectieux. Ce sont des systèmes d’interface entre les épithéliums et l’extérieur. On retrouve la peau, le tube digestif, le système ciliaire. a. Trois types de barrières anatomiques. Il s’agit de la peau et des épithéliums. L’épithélium de l’arbre respiratoire très spécialisé sécrète du mucus enrobant les particules pouvant être expectorées grâce au tapis mucociliaire. Au niveau de la peau, le stratum cornéum empêche l’interface entre les pathogènes Barrière physique ou extérieurs et la muqueuse. mécanique La surface corporelle totale est d’1,8 m2. La peau n’est pas stérile car elle est en permanence en contact avec 1012 bactéries par m2. Ces bactéries représentent le microbiote de la peau. Nous sommes en permanence recouvert de bactéries qui cohabitent les unes avec les autres et représentent les microbiomes (intestinal, peau, poumons). Le microbiote fait partie du système de défense immunitaire. Les peptides microbiens ont des effets antibiotiques naturels. Barrière chimique L’acidité intense de l’estomac tue la plupart des micro-organismes. Permet la préservation de l’intégrité des muqueuses. Barrière écologique Le microbiote (flore naturelle) lutte contre la prolifération d’autres types d’argents microbiens. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 5 sur 63  b. Les cellules de l’immunité innée Les cellules de l’immunité innée comprennent les granulocytes, les ILC notamment les cellules NK, les monocytes/macrophages et des cellules dendritiques. Ces cellules peuvent être regroupées en fonction de leur rôle dans l’immunité : Cellules phagocytaires. Cellules sentinelles. Cellules présentatrices d’antigènes (CPA). Ils sont caractérisés sur la base de différences morphologiques, cellulaire et de coloration des granules cytoplasmiques en : Neutrophiles : 50 – 70% des leucocytes du sang. Basophiles. Éosinophiles. Mastocytes. Granulocytes Toutes ces cellules ont un noyau multilobé. Leur cytoplasme est rempli de granules, libérées en réponse au contact avec les pathogènes. Les mastocytes sont retrouvés dans une large variété de tissus (peau, tissu conjonctifs, muqueuses …). Elles sécrètent des cytokines inductrices d’inflammation. Cellules Ce sont des cellules tueuses, non spécifiques d’un antigène : cellules NK. lymphoïdes Les cellules NK lysent les cellules infectées par des microbes intracellulaires et innées (ILC) produisent la cytokine IFN-g. L’IFN-g active les macrophages afin qu’ils détruisent les microbes phagocytés. Leur rôle est d’apprêter et présenter les antigènes. Elles transmettent l’information entre la périphérie et les organes lymphoïdes secondaires. Elles peuvent activer les LT. CPA Les monocytes (5 – 10% des leucocytes), constituent un groupe hétérogène de cellules qui migrent dans les tissus pour se différencier en une cellule phagocytaire. Les cellules dendritiques sont les meilleures CPA pour activer les LT. On retrouve également les macrophages. Ce sont des cellules sanguines, recrutées dans les foyers infectieux, où elles sont activées par engagement de différents récepteurs. Elles peuvent phagocyter, donc internaliser du matériel de grande taille. Cellules phagocytaires Les macrophages lysent des microbes, éliminent des cellules mortes, limitent l’inflammation et préparent la réparation tissulaire. Les macrophages et les neutrophiles sont spécialisés dans la phagocytose. Elles résident en permanence dans les tissus. Cellules Elles regroupent les cellules dendritiques (CD), les mastocytes et les sentinelles macrophages. c. Facteurs solubles Le complément est une famille de protéines, activées de manière séquentielle lors de la rencontre avec certains microbes (immunité innée) et par des anticorps (immunité adaptative). Les protéines du complément vont recouvrir (opsonisation) les microbes pour qu’ils soient phagocytés. Ainsi, elles stimulent l’inflammation et la lysent des microbes. Le système du complément stimule l’immunité adaptative en fournissant les signaux indispensables à l’induction des réponses médiées par les LT et LB spécifiques de l’antigène. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 6 sur 63  2. Immunité adaptative À l’inverse de l’immunité innée, l’immunité adaptative est extrêmement structurée. Elle repose sur des structures anatomiques spécifiques qui sont les organes lymphoïdes secondaires (voir anatomie du système immunitaire). L’immunité adaptative repose sur des cellules différentes de l’immunité innée. Ces réactions sont médiées par les lymphocytes stimulés par les antigènes microbiens. Les lymphocytes interviennent dans les réponses les plus fines en termes de spécificité, ils possèdent un récepteur d’un déterminant antigénique. Elle requiert une expansion clonale et la différenciation des lymphocytes avant de devenir efficace. L’efficacité de l’immunité adaptative augmente à chaque contact avec le microbe l’ayant déclenchée. On distingue deux types de lymphocytes : Lymphocytes T : impliqués dans les réponses dirigées contre les pathogènes intracellulaires. Lymphocytes B : mobilisés. b. Lymphocyte T T = Thymus. Ils font partie du système immunitaire adaptatif qui se trouve uniquement chez les vertébrés. Les lymphocytes T sont subdivisés en cellules : T auxiliaire : expriment le CD4. T cytotoxiques : expriment le CD8. Les LT CD4 sont charniers dans la réponse immunitaire car ils aident les LB à se différencier en plasmocytes ou peuvent activer les LT cytotoxique et les macrophages. Les LT cytotoxiques et macrophages détruisent les cellules infectées, participent à la défense contre les pathogènes intracellulaire et les virus, ainsi qu’à la réponse tumorale. c. Lymphocyte B B = Bourses de Fabricius (oiseaux). Après la reconnaissance de l’antigène, les LB se différencient en plasmocytes. Les plasmocytes sont spécialisés dans la sécrétion d’anticorps (protéines solubles spécifiques d’un antigène). Les anticorps se lient aux antigènes et les marquent pour la destruction. L’objectif de la vaccination est de produire ces anticorps pour prévenir les infections. 3. Lien entre l’immunité innée et adaptative Les deux types d’immunité reposent sur des éléments différents. En revanche, elles sont en perpétuelle communication. Les CPA sont les cellules clé de notre système immunitaire. En effet, elles permettent le lien entre l’immunité innée et l’immunité adaptative. d. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 7 sur 63  B. ORCHESTRATION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE L’immunité innée se met en place quelques secondes après la pénétration de l’antigène dans l’organisme pour l’éliminer. En 1h, 90% du pathogène est éliminé par l’immunité innée, elle réalise donc le plus gros du travail d’élimination. Le faible pourcentage restant persiste dans l’organisme et sera éliminé par l’immunité adaptative. Ainsi, la majeure partie de l’élimination est donc très rapide par l’immunité innée, et il faut attendre environ 1 semaine pour que l’immunité adaptative se mette en place et soit éduquée pour permettre l’élimination des agents pathogènes restants. 1. Reconnaissance des agents infectieux Le système immunitaire est constitué de nombreuses cellules. Elles doivent reconnaître l’apparition de phénomène anormaux dans l’organisme, comme une infection par exemple. Pour ce faire, les cellules de l’immunité innée et adaptative disposent de récepteurs dont les modalités de reconnaissances sont différentes. a. Immunité innée Les cellules de l’immunité innée reconnaissent des signaux d’alerte. Ces signaux d’alerte sont représentés par des séquences moléculaires communes à la structure de grandes classes de pathogènes : Bactéries : gram +, gram -, mycobactéries. Champignons. Virus : à ARN, à ADN. Les séquences moléculaires sont nommées les PAMPs « Pathogen-Associated Molecular Pattern ». L’interaction de plusieurs récepteurs avec les PAMPs, permet à l’immunité innée d’établir un « portrait-robot » de l’agent pathogène en question. Le SI inné peut également réagir face à des molécules du soi, présentes en cas de stress cellulaire, de nécrose, ou de lésions tissulaires. Ces molécules correspondent à des signaux de danger, aussi appelés les DAMPs « Danger Associated Molecular Patterns ». PRR Les PRR « Patterns recognition receptor » détectent souvent plusieurs PAMPs, mais peuvent aussi interagir avec des molécules libérées par l’organisme lors de stress ou d’agression (cellulaire ou tissulaire). Ainsi, le SI peut détecter à la fois l’agent pathogène (PAMPs) et les conséquences de l’invasion de l’organisme (DAMPs). Ils reconnaissent des microbes, des produits de cellules endommagées et NLR (Nod Like Receptor) diverses autres substances. Exprimés au niveau des membranes plasmiques et dans les endosomes de nombres types cellulaires. Ils reconnaissent différents produits microbiens, TLR (Toll Like Receptor) entre autres des composants de la paroi cellulaire bactérienne et des acides nucléiques viraux. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 8 sur 63  Exemples de substances microbiennes reconnues par le SI inné Composants des bactéries à gram -. Lipopolysaccharides Reconnu par le récepteur de type Toll Like 4 (TLR4). Flagelline Reconnue par le TLR5. ADN microbien Reconnu par le TLR9. ARN viraux Reconnus par le TLR3, TLR7, TLR8. Peptidoglycanes Reconnus par les récepteurs de type NOD. Mannanes Reconnus par le récepteur au mannose. b. Immunité adaptative La réponse adaptative implique la sélection et l’amplification de clones de lymphocytes porteurs de récepteurs qui reconnaissent l’antigène étranger. Les seules cellules capables de réagir de façon spécifique à l’antigène sont les LB et LT car ils reconnaissent des détails moléculaires très précis, grâce à un vaste répertoire de plusieurs dizaines de millions de récepteurs uniques. En revanche, certaines séquences moléculaires pathogènes peuvent être partagé avec des cellules du soi. Chaque lymphocyte porte à sa surface des récepteurs de spécificité antigénique unique. Cette reconnaissance ne s’exerce pas vis à vis d’un antigène entier, mais de séquences moléculaires très courtes appelées épitopes (déterminant antigénique), qui font partie de la structure de l’antigène. Présentation antigénique Lymphocyte B Épitopes reconnus directement par les anticorps ou le BCR. Le TCR ne reconnait que les épitopes présentés par le CMH, exprimé par les CPA. La reconnaissance de l’antigène par le LT ne se fait que par l’intermédiaire d’une cellule présentatrice d’antigène. Lymphocyte T Il existe deux types de CMH, en fonction de l’origine de l’antigène : CMH I : antigène intracellulaire. CMH II : antigène extracellulaire. Lymphocyte T Les lymphocytes T auxiliaires expriment le CD4. Les lymphocytes T cytotoxiques expriment le CD8. Le CD4 et le CD8 sont des co-récepteurs du TCR. En fonction de l’expression de l’une ou l’autre, le TCR va reconnaitre soit un CMH de classe I ou II. LT CD4 ↔ CMH II LT CD8 ↔ CMH I Les gènes codants pour ces récepteurs sont produits par des réarrangements de l’ADN et une édition de celui-ci, de telle manière que le « locus » de ce récepteur dans chaque LT ou LB à une séquence différente et code pour un récepteur différent. Donc chaque lymphocyte va avoir une séquence génétique différente, ce qui implique l’expression d’un récepteur différent et donc une reconnaissance d’un épitope différent. L’ensemble des clones constitue un répertoire différent d’un individu à un autre et est différent de celui de nos parents. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 9 sur 63  c. Caractéristiques des récepteurs de l’immunité innée 2. Phases effectrices de la réponse immunitaire L’immunité débute dès l’entrée d’un agent pathogène dans l’organisme et se déroule en trois phases. Phase immédiate = réaction inflammatoire aiguë. Phase précoce. Phase adaptative. a. Réaction inflammatoire aiguë Lieu : tissu conjonctif. Cellules sentinelles : cellules dendritiques, mastocytes, macrophages. Les cellules détectent l’agent infectieux grâce aux récepteurs pour les PAMPs. Une fois activées, les cellules engagent la phagocytose et la libération de cytokines inflammatoire. Cette étape peut suffire à l’élimination du pathogène. Courte durée : quelques jours ou quelques semaines. !"#$%&'((')#*$"+,-*$#./0 : inflammation n’ayant aucune tendance à la guérison spontanée et évolue en persistant ou en s’aggravant pendant plusieurs mois ou années. Les cellules résidentes (mastocytes, macrophages) du SI reconnaissent un danger qui peut avoir une origine infectieuse ou une cause traumatique. Le signal d’activation va déclencher une réaction inflammatoire qui consiste en l’accumulation et l’activation de leucocytes et de protéines plasmatiques dans les foyers infectieux ou dans les lésions tissulaires. La réaction inflammatoire ne s’accompagne pas obligatoirement d’une réaction immunitaire spécifique, par exemple, dans le cas de causes traumatique, les molécules libérées par les cellules nécrotiques ou endommagées vont induire une réaction inflammatoire qui sert à éliminer les cellules endommagées et à déclencher une réparation tissulaire. Les cellules sentinelles (mastocytes et macrophages) vont sécréter des cytokines (histamine, TNF#…) qui vont activer les cellules endothéliales, augmenter la perméabilité vasculaire et provoquer une vasodilatation. Cliniquement, cette activation se traduit par 4 signes cardinaux : rougeur, chaleur, tuméfaction (œdèmes), douleur. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 10 sur 63 Ce processus permet de faciliter le recrutement des cellules immunitaires circulantes depuis le sang vers les tissus grâce à la diapédèse. La migration de ces cellules se déroule en trois étapes. Roulement : faible adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales. Adhérence stable : arrêt et immobilisation des cellules sur l’endothélium inflammatoire. Migration à travers l’endothélium. Cette même séquence d’étape permet la migration des LT activés dans les cellules infectées lors de la phase adaptative. b. Phase précoce Si l’immunité immédiate ne suffit pas. Les premières cellules à migrer vers les foyers infectieux sont les PNN. Une fois au contact de l’agent pathogène, les PNN et les monocytes reconnaissent leur cible grâce aux PRR qui se lient aux PAMPs. Les monocytes qui pénètrent dans les tissus se différencient en macrophages, qui survivent dans les tissus conjonctifs et tous les organes sains durant de longues périodes, à l’inverse des PNN. (Monocytes et macrophages sont deux stades de la même lignée cellulaire). L’engagement des monocytes active de multiples mécanismes aboutissant à l’amplification de la réponse inflammatoire, à la stimulation de la bactéricidie, à la régulation de la migration et à l’apoptose. Mécanismes effecteurs de l’immunité innée Facilite la fixation des monocytes/macrophages et des PNN à leur cible si cette Opsonisation dernière est opsonisée par les anticorps ou les protéines du complément. Ces molécules sont appelées opsonines. Ingestion de l’agent pathogène grâce à la formation du phagosome. Un phagolysosome est ensuite formé lorsque diverses granulations contenues dans le phagocyte ont fusionné avec le phagosome. Phagocytose Ces évènements permettent une destruction optimale de l’agent pathogène dans l’espace protégé du phagolysosome. Les débris sont ensuite éjectés à l’extérieur. Ce mécanisme est effectué par les PNN et permet le déversement rapide de substances bactéricides à l’extérieur de la cellule mais également dans phagosome. Dégranulation Certaines enzymes présentes dans les PNN permettent la destruction de pratiquement toutes les structures biologiques. Les mieux connues sont : la myélopéroxydase, protéases, l’élastase. Production de formes réactives de l’oxygène (FRO) par l’activation d’un système enzymatique de la NADPH oxydase (NOX-2). Explosion oxydative Les principaux producteurs de FRO sont les PNN et les monocytes. Ces FRO altèrent la structure des protéines, des lipides et des acides nucléiques, participant à la destruction des MO infectieux. c. Phase adaptative Si les cellules de l’immunité innée ne parviennent pas à éliminer l’agent infectieux. Déclenchement de la réponse adaptative. Cette étape est plus tardive du fait du temps nécessaire à la présentation de l’antigène, la reconnaissance de l’antigène, l’amplification et la différenciation. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 11 sur 63 En cas d’infection, plusieurs mécanismes sont enclenchés selon la nature de l’agresseur : Bactérie extracellulaire et champignon : réponse inflammatoire aiguë où les neutrophiles et les monocytes sont recrutés dans le foyer infectieux et par le système du complément. Bactérie intracellulaire : persistent dans le phagosome, leur élimination est assurée par les macrophages, activés par les PRR et les cytokines. Virus : IFN de type I et cellules NK. L’immunité adaptative se déroule en plusieurs phases : Reconnaissance de l’antigène. Activation des lymphocytes. Prolifération et différenciation des lymphocytes. Élimination des microbes. Déclin de la réponse immunitaire. Mémoire à long terme. Les CPA captent les antigènes microbiens, les concentrent dans les organes lymphoïdes périphériques et les présentent pour qu’ils soient reconnus par les LT. Lymphocytes naïfs = LB ou LT matures n’ayant encore jamais rencontré d’antigènes étrangers. Après activation, les lymphocytes naïfs prolifèrent et se différencient en cellules capables de se protéger contre les agents pathogènes ou de les éliminer = Lymphocytes effecteurs. La plupart des cellules effectrices meurent après l’élimination, cependant, une faible proportion persiste sous forme de lymphocytes mémoires et survivent pendant une longue période. Les lymphocytes mémoire on plusieurs caractéristiques propres : Auto-renouvellement. Survie. Réponse plus rapide et plus vigoureuse en cas de re stimulation. Ainsi, la réponse immunitaire secondaire est plus rapide et plus efficace grâce aux lymphocytes mémoire, et atteint une amplitude plus importante que la réponse initiale. Les premières étapes de la réponse adaptative sont : Reconnaissance et capture du pathogène par une CD mature. Migration et maturation de la CD jusqu’aux organes lymphoïdes secondaires. Présentation de l’antigène permettant la sélection clonale. Si le TCR d’un LT reconnait l’antigène présenté par le CMH à la surface d’une CPA, il y a activation du LT. La reconnaissance de l’antigène par un lymphocyte conduit à la sélection d’un clone spécifique. La sélection clonale est donc le processus par lequel les LT et LB sont engagés par l’antigène puis clonés pour créer une population de cellules réactives contre l’antigène. Les LT activés prolifèrent et forment une population de LT fonctionnels. Les LT CD4 deviennent auxiliaires et les LT CD8 deviennent cytotoxiques. Cette phase nécessite plusieurs jours mais est très précise au niveau de la détection des antigènes. Les LT effecteurs migrent sur le site d’infection et participent à l’élimination des agents infectieux. Les LT cytotoxiques détruisent les cellules infectées par des pathogènes inaccessibles aux anticorps. Les LT auxiliaires renforcent les propriétés microbicides des phagocytes, recrutent des leucocytes chargés de détruire les microbes et renforcent la fonction protectrice des épithéliums contre l’entrée des pathogènes. Après la sélection clonale, les LB se différencient en plasmocytes (cellules spécialisées dans la sécrétion des anticorps). Dans ce cas, on parle de réponse humorale. Les anticorps sécrétés se lient aux microbes extracellulaires, les empêchant d’infecter les cellules de l’hôte et favorisent leur ingestion et leur destruction par les phagocytes. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 12 sur 63 Les microbes opsonisés par les anticorps ou les fragments du complément sont capables de se lier avidement à leurs récepteurs spécifiques présentes sur les phagocytes amplifiant fortement l’internalisation. 3. En BREF Cellules phagocytaires se trouvent dans les épithéliums +++. Elles sont prêtes à ingérer et digérer les micro- organismes, surtout ceux opsonisés. Les phagocytes jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire innée et le déclenchement de l’inflammation. Les cellules dendritiques (CD) préparent les réponses immunitaires adaptatives, pour permettre l’élimination de l’agent infectieux, si ce dernier n’est pas éliminé par l’immunité innée. Les CD permettent ainsi l’activation et l’expansion des rares lymphocytes spécifiques de l’antigène donné. À l’issu de la réponse immunitaire, un contingent de cellules spécifiques mémoire est maintenue. La réponse spécifique nécessite l’activation préalable d’une réponse innée. C. ORGANISATION GÉNÉRALE DU SI 1. Cellules du système immunitaires a. Cellules immunitaires Issues des cellules souches hématopoïétiques qui donnent naissance à deux principaux progéniteurs de cellules sanguines : Progéniteur myéloïde commun donneront : GR, monocytes, granulocytes, mégacaryocytes. Progéniteur lymphoïde commun donneront : LB, LT, LNK. En fonction du type cellulaire, la distribution tissulaire des cellules immunitaires est différente : Macrophages (= monocytes différenciés). Mastocytes. Dans les tissus Cellules dendritiques. Plasmocytes. Plaquettes. LB, LT CD4, LT CD8. Dans la Monocytes. circulation Cellules dendritique immatures (maturation en allant vers les organes sanguine lymphoïdes secondaires). PNN, PNE, PNB. Lymphocytes NK. Répartition des lymphocytes : Sang : 2%. Organes lymphoïdes secondaires : 65%. Moelle osseuse : 10%. Muqueuses : 15%. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 13 sur 63  b. Cellules épithéliales Cellules bordant les épithéliums. Elles ont la capacité de répondre à des signaux de danger. En réponse à ces signaux, elles peuvent synthétiser des peptides à activité antibiotique, ainsi que des cytokines et des chimiokines. Ces molécules permettent de recruter des macrophages et des polynucléaires au niveau de la lésion. c. Cellules endothéliales Cellules bordant les vaisseaux. Elles ont deux rôles principaux : Sentinelle : sécrétion de chimiokines. Diapédèse : passage des cellules du sang vers les tissus. Permet le passage contrôlé des lymphocytes dans les organes lymphoïdes secondaires. 2. Système lymphatique Système de réseau, drainant les fluides interstitiels qui se trouvent entre les cellules. Ces fluides sont en mouvement et confluent vers les structures lymphatiques avec des endothéliums espacés, qui en se resserrant petit à petit forment des vaisseaux. Tous ces vaisseaux se jettent dans la veine cave inférieure (VCI) et rejoint la circulation générale. Ce drainage maintien l’homéostasie. Ce liquide (la lymphe) collecte les éventuels pathogènes, débris, protéines de dégradation à partir de leur porte d’entrée. Les ganglions sont des structures disposées en réseau lymphatiques qui vont filtrer les pathogènes à différents endroits de l’organisme. C’est au niveau de ces ganglions que les lymphocytes vont vérifier la présence d’antigènes, c’est ce système de rencontre obligatoire entre les pathogènes et les LB/LT qui est la clé du SI. Environ 1 000 ganglions sont disséminés partout. La lymphe arrive par le lymphatique afférent dans le ganglion qui la filtre et ressort par le lymphatique efférent. La fusion des différents lymphatiques efférents forme un canal de plus en plus gros pour former le canal thoracique se déversant dans la veine cave inférieure. Ainsi, la lymphe rejoint la circulation générale après avoir été filtrée. Les amygdales et le tissu adénoïde ont le même rôle que les ganglions, mais sont localisés au niveau de l’anneau de Waldeyer qui draine les voies aériennes supérieures. L’appendice et le tissu lymphoïde associé aux muqueuses constituent aussi des organes lymphoïdes secondaires. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 14 sur 63  D. LES ORGANES LYMPHOÏDES On distingue les organes lymphoïdes primaires (ou centraux) des organes lymphoïdes secondaires. 1. Organes lymphoïdes primaire Ils sont les sites où les lymphocytes se développent et effectuent leur maturation. Les précurseurs des lymphocytes proviennent de la moelle osseuse, en revanche, les LT finissent leur maturation dans le thymus, les LB eux se développent entièrement dans la moelle. a. Moelle osseuse L’ensemble des cellules immunitaires dérivent de la MO. Les LB y effectuent l’entièreté de leur différenciation. Les LT n’y effectuent qu’une partie et la finissent dans le thymus. b. Le Thymus C’est un organe bilobé, situé dans le médiastin supérieur rétrosternal en position antérieure. Pour visualiser sa structure, on regarde le ris de veau qui correspond au thymus de veau. Coupe histologique du thymus : Grands septas formant des lobes dans lesquels se trouvent une zone corticale et une zone médullaire. La différenciation se fait du cortex vers la médullaire. Ainsi, les cellules les plus immatures se trouvent dans la zone corticale (où se trouvent les cellules nourricières) et les plus mature dans la zone centrale (médullaire). Les cellules les plus matures sortent du thymus vers la circulation sanguine. Le thymus est un organe lympho-épithélial : il y a à la fois des cellules qui forment le tissu et des lymphocytes. Au niveau de la capsule des cellules épithéliales thymiques les cellules nourricières prennent en charge les précurseurs les plus immatures des LT en les accueillant en leur sein. Les lobules du thymus représentent l’unité fonctionnelle de la glande, ils sont composés d’une partie corticale et d’une partie médullaire, délimitées par des septas de la capsule du thymus. Au sein des lobules se trouvent : Des LT en formation. Des cellules épithéliales. Des cellules dendritiques. Au cours de la vie, le thymus involue pour donner un reliquat graisseux. En effet, avec l’évolution en âge, il n’est plus nécessaire de fabriquer des LT naïfs car on peut considérer qu’après 20 – 30 ans, on a rencontré tous les agents pathogènes. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 15 sur 63  2. Organes lymphoïdes secondaires Ce sont des sites où les lymphocytes rencontrent les antigènes, sont activés, subissent une expansion clonale et se différencient en cellules effectrices. Ils comprennent les ganglions lymphatiques, la rate et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT). Ils sont compartimentés en zone de cellules T et zone de cellules B (follicule). a. Les ganglions Environ 1 000 ganglions dans le corps, le plus souvent regroupés en « aires », superficielles ou profondes. Ils sont arrondis ou réniformes. Les ganglions sont de l’ordre du mm, et peuvent être palpés notamment au niveau du cou lors d’angines par exemple, où les ganglions grossissent fortement dû aux lymphocytes qui s’y multiplient pendant la réponse immunitaire. Il est possible d’avoir des ganglions un peu plus gros de façon résiduelle s’il y a des angines à répétition. Les ganglions possèdent une capsule sous laquelle se trouvent un grand vaisseau lymphatique qui récupère tous les filets lymphatiques qui viennent de son territoire de drainage, les lymphatiques afférents fusionnent dans le sinus sous capsulaire. Dans le sinus sous capsulaire les macrophages capturent les pathogènes pour les faire entrer dans le parenchyme ganglionnaire. Les LB et LT naïfs arrivent par le centre en traversant les valves épithéliales veineuses, c’est-à-dire, en traversant l’endothélium vasculaire et rentrent dans le parenchyme ganglionnaire. Les LT vont dans les territoires T, où ils rencontrent les cellules dendritiques qui arrivent de la périphérie par voie lymphatique. Les LB vont dans la zone B pour interagir avec les macrophages qui ont récupéré les antigènes arrivés dans la lymphe. Si le lymphocyte ne détecte rien, il quitte le ganglion par le lymphatique efférent et patrouille dans le ganglion suivant etc. Il y a en permanence un répertoire de LB et LT qui patrouille l’ensemble des ganglions de l’organisme, ce qui permet d’optimiser la probabilité qu’un lymphocyte reconnaisse un antigène étranger. Zone corticale superficielle : Zone para corticale Zone médullaire Follicules LB LT Macrophage Macrophages CD interdigitées LB et LT CD folliculaires Plasmocytes Quelques LT Vaisseaux afférents Lymphatique efférent ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 16 sur 63  b. Rate Situation anatomique : hypocondre gauche (HCG), sous les côtes. Rôle : filtration du sang et capture des antigènes amenés par le sang. La rate n’est pas alimentée par des vaisseaux lymphatiques, les antigènes sont donc amenés par le sang, ainsi que les lymphocytes sont apportés par l’artère splénique et peuvent ressortir par la veine splénique. Structure de la rate Pulpe rouge : réseau de sinus peuplé de macrophages et de nombres cellules rouges du sang. Site de destruction des globules rouges (GR). Pulpe blanche : entoure les branches de l’artère splénique formant un manchon lymphoïde péri-artériolaire (PALS), peuplé essentiellement de LT et de follicule lymphocytaire B. Comme dans les ganglions, des centres germinatifs peuvent être générés dans les follicules au cours de la réponse immunitaire. On voit des artérioles, autour desquelles se trouve le manchon péri-artériolaire qui contient l’ensemble des LT et au-delà, autour se trouve la zone marginale qui contient les LB. C’est cette structure de LT et LB qui permet de filtrer les pathogènes qui passent dans la circulation sanguine. La septicémie est la présence de bactérie dans le sang, induisant une grosse rate dû à la réponse immunitaire. La rate est un organe important dans l’homéostasie des éléments figurés du sang et dans la réponse aux bactéries encapsulées. 3. Conclusion Toutes les cellules immunitaires sont créées au niveau de la moelle osseuse. ⇨ Les LB s’y différencient complètement. ⇨ Les LT finissent leur différenciation dans le thymus. Les LB ou LT naïfs se retrouvent dans le sang, arrivent dans le ganglion, patrouillent dans ce dernier, et s’ils ne sont pas stimulés, quittent le ganglion et repartent dans le sang vers d’autres ganglions etc. Lorsque les lymphocytes sont stimulés, ils modifient l’expression de récepteurs à leur surface qui vont permettre de les rediriger vers le tissu qui a généré la réponse. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 17 sur 63 Le lymphocyte éduqué va recirculer dans le territoire à l’origine de sa stimulation, il parcourt un circuit fermé. E. QCM D’ENTRAINEMENT QCM1 : À propos des cellules de l’immunité innée, cochez la ou les réponse(s) juste(s). A- Le cytoplasme des mastocytes est rempli de granules. B- Les cellules NK sont spécifiques d’antigènes. C- Les macrophages sont les meilleures cellules pour la présentation d’antigène. D- Les macrophages jouent un rôle dans l’élimination des cellules mortes. E- Les cellules sentinelles résident dans les tissus. QCM2 : À propos du système immunitaire, indiquez la ou les réponse(s) correcte(s). A- Le système immunitaire réagit uniquement au non soi. B- Les DAMPs sont des signaux communs à la structure des grandes classes de pathogène. C- Les NLR reconnaissent les produits de cellules endommagées. D- Les TLR sont exprimés au niveau des endosomes. E- L’ADN microbien est reconnu par le TLR7. QCM3 : les lymphocytes T (indiquez la ou les réponse(s) juste(s)). A- Les lymphocytes T auxiliaires expriment le CD4. B- Les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent l’antigène présenté par le CMH I. C- Le réarrangement génétique permet la création de répertoires lymphocytaires différents d’un individu à un autre. D- Le CD4 est un co-récepteur du récepteur lymphocytaire T. E- Le Lymphocyte T à une maturation intra-thymique. QCM 1 ADE A- VRAI B- FAUX : Les cellules NK sont non spécifiques de l’antigène. C- FAUX : Les cellules dendritiques sont les meilleures pour présenter les antigènes. D- VRAI E- VRAI QCM 2 CD A- FAUX : Le soi aussi : cancer, dommages tissulaires. B- FAUX : Ce sont les PAMPs, les DAMPs sont des signaux de danger. C- VRAI D- VRAI E- FAUX : TLR9 QCM 3 ABCDE A- VRAI B- VRAI C- VRAI D- VRAI E- VRAI ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 18 sur 63  III. CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE A. IMMUNITÉ INNÉE L’immunité innée représente la première ligne de protection contre les agents pathogènes. Elle inclut plusieurs systèmes de protection (barrières cutanéo-muqueuses, le système du complément, des cellules phagocytaires comme les polynucléaires et les monocytes/macrophages, ainsi que les cellules NK). L’immunité innée n’est pas spécifique d’un antigène et n’est pas douée de mémoire, contrairement à l’immunité adaptative. Les immunités innées et adaptatives sont complémentaires, car l’immunité innée joue un rôle majeur dans la réponse immunitaire adaptative : elle présente l’antigène aux cellules T. B. CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE 1. Lignée granulocytaire a. Origine et type de polynucléaires Les polynucléaires proviennent d’une cellule souche myéloïde commune : CFU-GEMM, qui donne naissance aux progéniteurs granulo-monocytaires (CFU-GM), puis aux progéniteurs granuleux (CFU- G). Ces progéniteurs se différencient en 3 lignées : PN neutrophiles, PN Éosinophiles, PN Basophiles. Le terme de polynucléaire vient d’une caractéristique morphologique du noyau, ce dernier est polylobé. Attention, ce n’est qu’un seul et même noyau ! Le terme granulocyte fait référence aux granulations cytoplasmiques dont l’aspect après coloration selon la méthode de May-Grünwald- Giemsa (MGG) permet de distinguer les 3 lignées. Les granulations intra cytoplasmiques spécifique se distinguent fonction de l’affinité tinctoriale (= affinité à un colorant), par exemple après l’utilisation du MGG. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 19 sur 63  PNN PNE PNB (Polynucléaires neutrophiles) (Polynucléaires éosinophiles) (Polynucléaires basophiles) 3 à 5 lobes 1 à 5% des leucocytes Légèrement plus petits. Représente la majorité des < 0,5 G/L < 1% des leucocytes. cellules sanguines : 40 à 75% Défenses antiparasitaires < 0,05 G/L des leucocytes. grâce à la protéines basique Possible de n’observer aucun PNB 1,5 à 7 G/L. majeure. sur un frottis normal. Défense antibactérienne grâce à Lutte contre les réactions allergiques la myélopéroxydase. à cause de l’histamine. b. Polynucléaires neutrophiles Caractéristiques La granulopoïèse dure en moyenne 10 jours. Elle se constitue de deux grandes étapes : Maturation-multiplication (3 à 5 jours). Elle se constitue du myéloblaste au myélocyte. Maturation-réserve (3 à 5 jours). Elle se constitue du métamyélocyte au PNN. Au cours de la maturation, on observe des changements de forme du noyau, une apparition de granulation spécifique et les caractéristiques fonctionnelles. La maturation des cellules est sous la dépendance de cytokines : IL3, GM-CSF, G-CSF. Le G-CSF est le facteur de croissance spécifique de la lignée granuleuse. Au cours de la différenciation, on observe également différents changements. Réduction de la taille des cellules. Diminution de l’espace occupé par le noyau dans le cytoplasme. Condensation de la chromatine du noyau et formation des lobes. Disparition des nucléoles, apparition de granulations secondaires et perte des granulations azurophiles. Perte de la basophilie du cytoplasme (bleu foncé rosé). ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 20 sur 63 Les polynucléaires ont deux types de granulations. Granulations azurophiles (=granulations primaires), qui sont de couleur rouge. Elles sont présentes du stade myéloblaste, elles sont donc précoces. Les granulations primaires contiennent différentes enzymes dont la myélopéroxydase (cette enzyme est présente dans toutes les cellules de la lignée granulo-monocytaires et génère des radicaux libres). D’autres enzymes sont présentes, elles servent à la dégradation des sucres, protéines, acides nucléiques, agents antibactériens. Ensuite apparaissent les granulations secondaires, elles sont spécifiques de la lignée neutrophile. Ces granulations apparaissent plus tardivement, au stade myélocyte. Elles contiennent des agents antibactériens, des agents activateurs du complément et des protéases. Les PNN se répartissent dans l’organisme en 3 secteurs : Le secteur médullaire, qui comprend deux compartiments, un compartiment de prolifération/maturation et un compartiment de réserve. Le secteur vasculaire comprend également deux compartiments, un compartiment circulant et un compartiment marginé. Le secteur tissulaire. Une fois que les PNN ont atteint la maturité, ils ne passent pas directement dans le sang, ils restent stockés dans un compartiment de réserve de la moelle osseuse (ainsi, ils peuvent être mobilisé à tout moment en cas d’intrusion d’un agent infectieux). En cas d’infection, la mobilisation des PNN du compartiment de réserve vers de sang permet d’assurer leur action. La quantité de PNN du compartiment de réserve est 3 à 4 fois plus importante que la quantité de PNN du sang périphérique. Au terme de leur maturation, les PNN restent donc 4 jours dans la moelle, puis ils passent dans le secteur vasculaire par diabase (= franchissement de la cellule endothéliale sinusale en traversant son cytoplasme). Dans le secteur vasculaire, les cellules sont reparties entre le secteur circulant (circulation sanguine) et le secteur marginé (les PNN sont collés aux parois des petits vaisseaux et de la rate). Le secteur marginé à la même utilité que le secteur de réserve médullaire, c’est-à-dire la mobilisation rapide des PNN en cas d’infection. Au niveau du secteur circulant, les PNN (=population majoritaire : 1 ,5 – 7 G/L), circulent de manière très brève, entre 6 à 12h avant de pénétrer dans les tissus par diapédèse. La durée de vie dans les tissus est de 1 à 3 jours. NB : Attention à ne pas confondre la diabase (= de la moelle osseuse au secteur sanguin) et la diapédèse (= du secteur sanguin au secteur tissulaire). ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 21 sur 63 Le nombre de PNN circulant est stable, mais diffère en fonction de l’âge (pas du sexe). Chez un adulte, le taux de PNN circulant est compris entre 1,5 et 7 G/L. Une réduction du nombre de PNN < 1,5 G/L indique une neutropénie. Une réduction < 0,5 G/L indique une agranulocytose. Une augmentation du nombre de PNN > 7 G/L indique une polynucléose neutrophile aussi appelé neutrophilie. On peut retrouver des différences physiologiques (ethnie, grossesse) ou pathologiques. Par exemple en Afrique, les personnes ont tendance à avoir un pool marginé plus développé et donc moins de PNN circulant. On retrouve également des polynucléoses neutrophiles en cas d’intoxication tabagique ou de grossesse. Les PNN possèdent de nombreuses molécules de surface : Les récepteurs aux facteurs de croissance (jouent un rôle dans la prolifération et la maturation granuleuse). On retrouve les récepteurs au G-CSF ou au GM-CSF, les interleukines : IL3 et IL1. Les molécules d’adhésion, permettent l’adhésion aux cellules endothéliales et donc le passage transendothéliale vers le compartiment tissulaire. o Les molécules ICAM permettent l’adhésion et la reconnaissance de l’antigène ou des cellules endothéliales. o Les intégrines !", permettent l’adhésion et la modification du cytosquelette. o Les sélectines aident à former une jonction entre les PNN et les cellules endothéliales lors de la diapédèse (= sang tissu). Fonction des PNN Les PNN migrent au niveau des tissus grâce au mécanisme de diapédèse. Cette fonction comprend : l’adhésion à l’endothélium, la diapédèse et la migration tissulaire. Environ 50% des PNN adhèrent au pool marginé. Les PNN du flux sanguin adhèrent d’abord faiblement à la paroi vasculaire (sélectines sur les PNN + récepteurs à la surface des cellules endothéliales), ceci entraine une adhésion labile, qui grâce aux intégrines, va pouvoir former une jonction plus forte pour donner les PNN marginés. Avec la présence de chimio attractants (libérés par les bactéries, anticorps et protéines du complément) les PNN ont une expression augmentée de leurs intégrines de surface, entrainant le mécanisme de diapédèse et donc de transmigration. Les PNN rejoignent ensuite leur lieu d’action au niveau tissulaire grâce à un gradient chimio-attractant. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 22 sur 63 Les PNN ont des capacités d’endocytose. En effet, ils peuvent phagocyter un corps étranger présent sur le lieu de l’infection et ainsi l’éliminer. Le PNN va être attiré par les micro-organismes opsonisés, va s’en suivre une invagination de la membrane, une adhésion, puis la phagocytose. De ce processus découle le phagosome. Par la suite, les granulations primaires et secondaires vont y déverser leurs contenue enzymatique (dans le phagosome), pour former un phagolysosome, qui après digestion se transforme en vacuole de digestion. Une autre fonction des PNN est la bactéricidie. Plusieurs mécanismes le permettent, le plus important dépend de l’oxygène avec la formation d’espèce réactive de l’oxygène grâce à la myélopéroxydase (MPO). En synergie avec la fonction bactéricide, les PNN ont une fonction de digestion, elle implique l’acidification du phagosome et une activation des enzymes dégradatives. Une fois le pathogène altéré, survient la mort du PNN avec la formation de pus. c. Polynucléaires éosinophiles Cellules de la lignée et régulation Le précurseur commun de la ligné est le CFU-GM. Le CFU-éosinophile va directement donner des précurseurs éosinophiles (myélocyte éosinophile, métamyélocyte éosinophile, PNE). Toutes les évolutions de la lignée éosinophile sont médiées et régulées par diverses interleukines et cytokines. ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 23 sur 63 IL5 est la plus importante, elle permet une autostimulation, elle est elle-même produite par les PNE. D’autres interleukines et cytokines entrent en jeu : IL3 et GM-CSF. Principales caractéristiques Les granulations des PNE sont orangées et ovalaires en MGG. Elles ont une forme cristalloïde (au microscope électronique). Le contenu des granulations est très spécifique et la plus importante est le MBP qui représente environ 50% du cristalloïde. Au niveau médullaire, les PNE n’ont pas de compartiment de réserve, une fois matures, ils passent directement dans le sang par diabase sans stockage préalable. Au niveau vasculaire, les PNE se trouvent uniquement dans le secteur circulant, il n’y a donc pas de secteur marginé non plus. Ils restent en circulation environ 8 à 12h puis passent dans le secteur tissulaire par diapédèse. Au niveau tissulaire, les PNE ont une fonction différente à l’endroit des tissus en contact avec l’extérieur : respiratoires, digestifs et cutanés. Les PNE représentent 1% à 5% des leucocytes soit < 0,5 G/L. Une augmentation du nombre des PNE correspond à une hyperéosinophilie. Si des PNE sont retrouvé dans le cœur, le foie ou le cerveau, cela indique une situation pathologique. La libération du contenu granulaire éosinophile peut se révéler toxique pour les tissus et entrainer une fibrose de différents organes (cardiaque, hépatique, pulmonaire). Rôle Les PNE ont une importante action de migration et adhésion, en revanche, ils sont moins importants au niveau de l’activité bactéricide et de l’endocytose. Les PNE sont très important au niveau de l’hypersensibilité immédiate où ils jouent un rôle immunomodulateur négatif avec le blocage de la dégranulation des PNB, la phagocytose (des complexes immuns, corps étrangers et granulations des basophiles), neutralisation des médiateurs libérés par les PNB (dégradation des médiateurs allergique). ©Tutorat Paris XII 2024/2025 – AGENTS PATHOGÈNES - PR – Ce document n’est pas le support officiel Page 24 sur 63 Les PNE ont aussi une activité antiparasitaire très important médiée par la cytotoxicité de contact. d. Polynucléaires basophiles Cellules de la lignée et régulation Les PNB dérivent du CFU-GM qui va donner le CFU-basophile. La taille du PNB est comparable à celle des PNN, il possède 2 ou 3 lobes maximum, avec de très volumineuses granulations violet foncé. Les deux principales cytokines intervenant dans la régulation sont l’IL3 pour la maturation des progéniteurs et l’IL4 pour la maturation des précurseurs. Caractéristiques Les granulations des basophiles possèdent des médiateurs de l’inflammation aiguë : l’histamine, dont le plus important est l’histamine. Dans l’organismes, les PNB se trouvent d’abord dans le secteur médullaire où ils se forment en 7 jours. Puis ils passent au niveau vasculaire, où ils restent pendant 3 à 4 jours (