Immunchemie IV - Antikörpervielfalt PDF

. Immunchemie IV Woher kommt die hohe Antikörper-Vielfalt? —> Somatische Rekombination und Klonale Selektion Die Antikörpervielfalt ist eine essentielle Eigenschaft des erworbenen IS. Sie entsteht durch: 1) Somatische Rekombination von Ig-Gensegmenten während der B-Zell-Reifung in den H-Ketten und L...

. Immunchemie IV Woher kommt die hohe Antikörper-Vielfalt? —> Somatische Rekombination und Klonale Selektion Die Antikörpervielfalt ist eine essentielle Eigenschaft des erworbenen IS. Sie entsteht durch: 1) Somatische Rekombination von Ig-Gensegmenten während der B-Zell-Reifung in den H-Ketten und L-Ketten > H-Kette: Synthese von IgM und IgD und IgG - 65 V (variable) Gensegmente - 25 D (Diversität) Gensegmente - 6 J (joining) Gensegmente - 8 C Gensegmente > L- Kette: - 40 V Gensegmente - 5 J Gensegmente 2) Entweder Kappa oder Lambda-Kette L-Kette: besitzt eine C-Sequenz die entweder aus einer Kappa-oder Lambda-Kette bestehen kann 3) Unterschiedliche Nukleotid-Übergänge 4) Somatische Hypermutation Eine stark erhöhte Mutationsrate der variabeln Bereiche führt in einem späten Stadium der BZellreifung zu einer Verbesserung der Affinität des Epitops. 84 * Nach Erstkontakt: passende B-Lymphozyten differenzieren zu Plasmazellen > IgG-Prod. * Nicht differenzierte B-Lymphozyten wandern in die Keimzentren der Lymphknoten —> Mutationen in den variablen Domänen der L- und H-Ketten —> sehr hohe Mutationsraten (10^6 x höher als in Körperzellen) —> ca. 1 Mutation innerhalb der variablen Domäne pro Zellgeneration —> Selektion * Mutierte B-Lymphozyten müssen über membrangebundenen AK eine Interaktion mit den Antigenen eingehen (von follikulären dendritischen Zellen präsentiert) * Konkurrenzdruck: Es überleben nur die B-Lymphozyten, deren AK eine verbesserte Affinität zum Antigen aufweisen * Selektion: Es überleben nur sehr wenig Klone. Diese differenzieren zu Gedächtniszellen unter Beibehaltung der genetischen Information der mutierten und selektierten Antikörper * Erneuter Kontakt mit AG: rasche Aktivierung dieser B-Zell-Klone und schnelle Produktion der optimierten Antikörper = das Gedächtnis d. IS hat sich gebildet. 2 Typen von Antikörpern => Plasmazellen a) membranständiger AK = B-Zell-Rezeptor b) löslicher AK Je nachdem existiert am Gen der schweren Kette ein Exon für den löslichen C-Terminus (mRNA 1 —> Membranständiges Protein) und ein Exon für den Membrananker (mRNA 2 —> Sekretiertes Protein). —> je nach Bedarf: Alternatives Spleißen Regulation der Immunantwort Im Lymphknoten: > Außen: B-Zellzone (follikulär) - Plasmazellen und Gedächtnis-B > Innen: T-Zellzone (extrafollikulär) Eingedrungene Pathogene werden von Dendritischen Zellen phagozytiert (zB DC in den Langerhans-Zellen der Haut) DC besitzen für die Aufnahme zahlreiche Rezeptoren (zB Toll-Like- Rezeptoren) - Sie gelangen dann über die Lymphe in regionale Lymphknoten (dafür sind Chemokine notwendig) - Einwanderung der DC in die T-Zell-Zone - Abbau der antigenen Partikel in den Lysosomen —> Antigenprozessierung - Beladung der Peptidfragmente auf MHC-II-Proteine und Vesikeltransport zur Zelloberfläche —> Antigenpräsentation an vorbeiströmenden T-Zellen Verschiedene Rezeptoren: - T-Zell-Rezeptor: besitzt eine AG-Bindestelle - B-Zell-Rezeptor: membrangebundenes IgM (2 AG-Bindestellen) - MHC-I (auf allen kernhaltigen Zellen): eine Transmembrandomäne, alpha Kette und beta2- Mikroglobulin (nicht kovalent) - MHC-II (auf APCs): zwei Transmembrandomänen und zusätzliche beta-Kette MHC = hohe Variabilität der MHC-Gene zwischen Individuen (Transplant-Abstoßung) beim Menschen auch HLA genannt MHC-I: „Ausweis der Zelle“ - wird von Zytotoxischen T-Zellen über T-Zellrezeptor erkannt. 85 —> Proteasen (Granzyme) und Perforine Proteasom —> TAP-Transporter (Antigenpeptid-Transporter) an Oberfläche MHC-II: interagieren mit T-Helferzellen und regulieren Immunantwort, auf allen APCs —> führen zur Vermehrung von Antigen-erkennenden Zellen des IS Toleranz … = keine Immunreaktion gegenüber körpereigenen Strukturen … erreicht durch aktives Eliminieren von Lymphozyten (va. T-Zellen) die körpereigene Antigene erkennen a) Zentrale Toleranz: Negativselektion durch induzierte Apoptose von B- und T-Zellen b) Periphere Toleranz: Minderung der Immunantwort außerhalb der lymph. Organe —> bei einer Hyposensibilisierung, bei autoreaktiven T- und B-Zellen, welche Selektion überlebt haben Transplantabstoßung - 3 Typen 1) Hyperakute Abstoßung (durch AK und das Komplementsystem) — min bis h 2) Akute Abstoßung (durch zytotoxische T-Zellen) - Tage bis Wochen —> Behandlung mit Glucocorticoiden, Immunsuppressiva, monoklonale AK 3) Chronische Abstoßung (Gefäßwandproliferation und Vernarbung) — nach Monaten KLINIK: Autoimmunkrankheit durch Verlust der Toleranz Typ-1-Diabetes = Juveniler Diabetes -> Zytotoxische T-Zellen töten spez. beta- Zellen der Langerhans’schen Inseln im Pankreas (Insulin-Produktion beeinträchtigt) AIDS -> Zerstörung von CD4+ T-Helferzellen führt zur Immundefizienz