Farmacología Seminar Notes 2022-2023

Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacos.Seminario 2: Farmacología de la obesidad.FacultaddeFarmacia.GradoenFarmacia.Asignatura:FarmacologíaI.Curso:2022-2023.(MPR) Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosMedicamentosenpaísesdesarrolladossujetosaunrégimenestrictodeevaluac...

Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacos.Seminario 2: Farmacología de la obesidad.FacultaddeFarmacia.GradoenFarmacia.Asignatura:FarmacologíaI.Curso:2022-2023.(MPR) Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosMedicamentosenpaísesdesarrolladossujetosaunrégimenestrictodeevaluaciónyautorizaciónoficialàAgenciaEspañoladeMedicamentoyProductosSanitarios(AEMPS)àComercialización.Procesodeinvestigaciónydesarrollodeunfármacoà10-15añosFases:Identificación o descubrimiento de un nuevo fármaco (múltiples fuentes y herramientas)Fase pre-clínica (estudios in vitro o animales de experimentación)Fase clínica (estudios en seres humanos, sanos y enfermos, 4 subfases)OBJETIVO asegurar que el medicamento reúne requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos para su administración al ser humanoFase IFase IIFase IIIFase IVPost-Comercialización1 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosEnelmomentodeautorizar(informaciónfaseclínicainsuficiente):§InformaciónsobreRAMdependientesdeladosisyfrecuentes.§PocainformaciónRAenpoblacionesespecialesderiesgo,efectoscrónicoscontratamientoprolongadoyreaccionesde“ideosincrasia”“raras”.Necesario seguir vigilando el perfil de seguridad tras su autorización.¿Qué es la FA R M ACOV I G I L A N C I A?Esunaactividaddesaludpúblicaquetienecomoobjetivoidentificar,cuantificar,evaluaryprevenirlosriesgosasociadosalusodelosmedicamentosunavezcomercializados.Asegura que los medicamentos disponibles en el mercado presentan una relación beneficio-riesgo favorable, en las condiciones de uso autorizadas.Incluye:otrosaspectosrelacionadosconlaseguridad,efectividadycalidaddemedicamentos(medicamentosfalsificados,medicamentosbajacalidad,impactomedioambiental,efectosalargoplazo).2 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosReacciónadversacomo“cualquierrespuestanocivaynointencionadaaunmedicamento”.Definiciónamplia(erroresdemedicación,usoalmargendelascondicionesautorizadas).Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.Definicióntradicional“cualquierrespuestanocivaynointencionadaqueseproduzcaendosisquenormalmentesonutilizadasporelhombreparalaprofilaxis,diagnósticootratamientodeunaenfermedadoparalamodificacióndelasfuncionesfisiológicas”.Reacciónadversagrave:cualquierreacciónadversaqueocasionelamuerte,puedaponerenpeligrolavida,exijalahospitalizacióndelpacienteolaprolongacióndelahospitalizaciónyaexistente,ocasioneunadiscapacidadoinvalidezsignificativaopersistente,oconstituyaunaanomalíacongénitaodefectodenacimiento.Aefectosdesunotificación,setratarántambiéncomogravesaquellassospechasdereacciónadversaqueseconsiderenimportantesdesdeelpuntodevistamédico,aunquenocumplanloscriteriosanteriores,comolasqueponenenriesgoalpacienteorequierenunaintervenciónparapreveniralgunodelosdesenlacesanterioresytodaslassospechasdetransmisióndeunagenteinfecciosoatravésdeunmedicamento.3 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosReacciónadversainesperada:Cualquierreacciónadversacuyanaturaleza,gravedadoconsecuenciasnoseancoherentesconlainformacióndescritaenlafichatécnicadelmedicamento.Errordemedicación:Fallonointencionadoenelprocesodeprescripción,dispensaciónoadministracióndeunmedicamentobajoelcontroldelprofesionalsanitarioodelciudadanoqueconsumeelmedicamento.Loserroresdemedicaciónqueocasionenundañoenelpacienteseconsideranreaccionesadversas,exceptoaquellosderivadosdelfalloterapéuticoporomisióndeuntratamiento.Medicamentossujetosaunseguimientoadicional:estaránidentificadosconunsímbolodistintivoenelprospectoyenlafichatécnica,paraquetantoprofesionalessanitarioscomociudadanosprioricenlanotificacióndeRAM.Eltriángulonegroinvertidosignificaqueelmedicamentoestásujetoaunseguimientomásintensivoquelosdemás,porquesedisponedemenosinformaciónsobreél,bienporquesetratadeunmedicamentorecientementecomercializado,oporquelainformaciónquesedisponesobresuusoalargoplazoeslimitada.Eltiempoduranteelcualpermaneceránenseguimientoadicionalesde5añosohastaquesecumplanlascondicionesporlasquesehaimpuestoestedistintivo.Lalistademedicamentosbajoseguimientoadicionalespública(páginawebdelaEMA(EuropeanMedicinesAgency)ydelaAEMPS).RealDecreto577/2013,de26dejulio,porelqueseregulalafarmacovigilanciademedicamentosdeusohumano.4 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosActividadesdelafarmacovigilancia:Conceptoderiesgooseñalinformaciónprovenientedeunaovariasfuentes,quesugiereunaposiblenuevaasociacióncasualentreunmedicamentoyunacontecimientoadverso,obienunnuevoaspectodeunaasociaciónyaconocidadesuficienterelevancia,bienporqueseamayorlafrecuenciaolagravedad.1.Análisisdelriesgo:identificacióndelriesgo,cuantificacióndelriesgoyevaluacióndesuaceptabilidadsocial.LamayoríadelasseñalessegeneranenelprogramadenotificaciónespontáneadesospechasdeRAamedicamentos“tarjetaamarilla”(Formatopapelàcorreoordinario).FormatoelectrónicoAgenciaEspañoladelMedicamentosyProductoSanitariohttps://www.notificaram.es/Pages/CCAA.aspx#no-back-button5 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosActividadesdelafarmacovigilancia:Otrasfuentesdelainformaciónson:publicacionescientíficasdecasosyseriedecasos,estudiosdecohorteydecasosycontroles,basesdedatossanitariasinformatizadas,ensayosclínicos,estudiosdefarmacovigilanciapos-comercializaciónyprogramasdeerroresdemedicación.Unavezidentificadoelriesgo,secuantificayevalúa(estudiosepidemiológicos)àdetectandoenocasionesfactoresderiesgoypoblacionesvulnerables.2.Gestióndelriesgo:encasonecesariolasautoridadessanitarias,actuarántomandomedidasreguladoras,paraprevenirloominimizarlo,ycomunicarloaprofesionalessanitarios.Seinicióen1961lafarmacovigilancia,hizoverlanecesidaddeseguirvigilandolosmedicamentosunavezcomercializadosparapoderdetectarestetipodeproblemas.6 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosOMSàProgramaNotificaciónEspontáneadeSospechasaRAaMedicamentos.BasededatosVigibasecontienemillonesdenotificacionesà1973adhesióndeEspaña.EnEspañaàSistemaEspañoldeFarmacovigilanciademedicamentosdeusoHumano(SEFV-H)àdescentralizadocoordinadoporlaAEMPS(DivisióndeFarmacoepidemiologíayFarmacovigilancia).ComunidadesAutónomasàCentrosAutonómicosdeFarmacovigilancia(CAFV).LabasededatosquerecogelasnotificacionesdeSOSPECHASdereaccionesadversasamedicamentosparahumanossellamaFEDRA.PrincipalactividaddelosCAFV:§proporcionaralosprofesionalessanitarioslosmedioparanotificarlassospechasdereaccionesadversasamedicamentosyconseguirsucolaboraciónenlaidentificacióndenuevasreaccionesadversasyseñales.§Ta m b i é nevalúanycodificanlainformaciónprocedentedelasnotificacionesdesospechasdereaccionesadversasamedicamentosdesuámbitogeográfico,conestrictocontroldeconfidencialidaddelpacienteydelnotificador.àFEDRA.7 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosSEFV-HdisponedeComitétécnico(CTSEFV-H)quecoordinalastareasdelosCAFVconlaAEMPS.FunciónespromoverlaoperatividadylacalidaddeltrabajorealizadoporelSEFV-H,asícomovalidarlasnuevasseñalesenfarmacovigilanciaqueloscentroidentifican.AEMPSsehadotadodelComitédeSeguridaddeMedicamentosdeUsoHumano(CSMH),cuyafuncióneselasesoramientotécnicoycientíficoenmateriadeseguridaddelosmedicamentosdeusohumano.DirigesusactividadesalaevaluacióndelriesgoquedeberealizarlaAEMPSenámbitoeuropeo(PRAC).8 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosLabasededatosFEDRAestainterconectadayenvíacomootrospaísessucontenidoalasbasesdedatosinternacionales(EuroVigilanceyVigiBase)àanálisisydistribuciónaagencianacional.Enbasealainformaciónrecibidaporestasagenciasuorganizaciones,laAEMPSpodrádeterminarsiesnecesario:§Modificarlascondicionesdeautorizacióndeunmedicamentoyreflejarloensuprospectoy/ofichatécnica.§Suspenderlacomercializaciónyretiradadelmedicamento.9 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosNOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA DE SOSPECHAS DE RAMHademostradoserelmétodomáseficienteparalaidentificaciónderiesgospreviamentenoconocidosdeunmedicamento.Españaàes“obligatoria”paraprofesionalessanitariosylaboratorios,yvoluntariaparalosciudadanos.RealDecreto577/2013,de26dejulio,porelqueseregulalafarmacovigilanciademedicamentosdeusohumano.Senotificarácualquiersospechadereacciónadversaproducidaporcualquiertipodemedicamento.Sedaráprioridad:§sospechasdereaccionesadversasgravesoinesperadasdecualquiermedicamento,§sospechasdereaccionesadversasamedicamentossujetosaunseguimientoadicional§sospechasreaccionesadversasobservadasenniños,embarazadasyancianos.Ante la duda de si notificar o no, es mejor notificar.10 Seminario 1: Farmacovigilancia y seguridad de fármacosEvaluacióndecausalidadatravésdealgoritmos,unodelosmásusadosKARCHyLASAGNA.Te n i e n d oencuenta:§SecuenciatemporalocronologíaentrefármacoyRA.§Conocimientospreviodelacausalidad.§Consecuenciadelaretirada§Consecuenciadelareintroducción§Existenciadealternativa.CONCLUSIÓN§PrincipalesfuentesdeinformaciónànotificaciónespontáneadesospechasdeRAM.§Ventaj a:pococostosoysencillo.Mantienelavigilanciadetodoslosmedicamentoscomercializados.PuededetectarRAMdebajafrecuenciaporquelapoblaciónvigiladaesamplía.§Desventaja:infranotificación.11 Seminario 2: Farmacología de la obesidadLa OMSdefine obesidady sobrepesocomo la acumulación anormal y excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. Fuente:OrganizaciónMundialdelaSalud.https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.Últimavisualización18defebrero2023.ParasuidentificaciónàÍndicedemasacorporal(IMC)IMC=pesokgaltura(m2)UtilizandoesteíndicelaOMSdefinecuantitativamente:§Sobrepesocuandotieneuníndicedemasacorporalsuperiora25kg/m2§Obesidadcuandotieneuníndicedemasacorporalsuperiora30kg/m2Laobesidadesunproblemadegranmagnitudenelprimermundo,conunimportanteimpactoenlasaluddelaspersonas.12 Seminario 2: Farmacología de la obesidadConstituyeunfactorderiesgoenmúltiplesenfermedades:§DiabetesmellitustipoII,hipertensiónarterial,dislipemias.§Enfermedadesrespiratorias.§Cardiopatíaisquémicayeventoscerebrovasculares.§Aumentariesgodecálculosbiliares,esteatosishepática,apneadelsueño,EFGyosteoartritis.§Aumentariesgodesufrircáncercolorrectal,endometrial,renalymama.§Obesidadinfantil:relacionadaconlaobesidad,muerteprematuraydiscapacidaddeestospacientesenlaedadadulta.Además,durantelainfanciaaparecedificultadesrespiratorias,aumentariesgodefracturasehipertensión,inclusopresentanmarcadorestempranosdeenfermedadescardiovasculares,resistenciaalainsulinayefectospsicológicos.13Fuente:OrganizaciónMundialdelaSalud.https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.Últimavisualización18defebrero2023. Seminario 2: Farmacología de la obesidadExistenvariostiposdeobesidadsiseclasificaenfuncióndeladistribucióndelagrasa(homogénea,periféricayabdominal).Tipomáspeligrosodeobesidad(abdominal).àComponenteesencialdelsíndromemetabólico.Principalesfactoresligadosalsobrepesoylaobesidad:genéticaydesequilibrioenergético(dietashipercalóricasylavidasedentaria).14Fuente:OrganizaciónMundialdelaSalud.https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.Últimavisualización18defebrero2023. Seminario 2: Farmacología de la obesidadAbordajedelaobesidadLasguíasactualesrecomiendaniniciareltratamientoconterapianofarmacológica,medianteestrategiamultifactorial,lacualimplicacambiosenelestilodevida.Seintentaasociarotrasmodalidadesterapéuticascomo:1.Trata m ie ntofarmacológico:solopérdidadepesodeseablenoobservadacontratamientonofarmacológico.Siemprecombinadaconmedidasnofarmacológicasanteriores.Suspensiónsinodisminuyen5%omásdepesoen3meses.2.Cirugíabariátrica:pacientesconIMC35-40kg/m2,cuandofracasanotrasintervenciones.Noeslaprimeraelección,escostosaypresentariesgosimportantes.15Estasestrategiaslogranreduccionesdehasta8kg/añoquepuedemantenersehasta4y8años,sinembargo,soloenunpequeñonúmerodepacientes,debidofaltadeadherencia. Seminario 2: Farmacología de la obesidadLaprevalenciadelaobesidadysobrepesoanivelmundial(OMS,1900millonestienensobrepesoenelmundo-40%esobesa).Lasopcionesterapéuticastienenlimitaciones:§Eficacia.§Perfildeseguridad(porestemotivo1964-2009,25fármacosretiradosdelmercado).§Precioelevado.Datosdeprevalencia:OrganizaciónMundialdelaSalud.https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.Últimavisualización18defebrero2023.Trata m ie ntofarmacológicoActualmenteapesardelasnuevasopcionesterapéuticas,eltratamientosiguesiendolimitado.Hastahacepoco,elorlistat,eraelúnicoconindicaciónaprobadadisponibleennuestroentorno.Recientemente,sehanautorizado:§Liraglutida.(AutorizaciónJulio2009).§Bupropión/naltrexona.(autorizaciónoctubre2016,nocomercializado)16 Seminario 2: Farmacología de la obesidadElusodelosfármacosanti-obesidadestaríaindicadoenpacientesconunIMC:§>30kg/m2(obesidad).§>27kg/m2(sobrepeso)conalgunacomorbilidad(dislipemias,hipertensiónarterialodiabetesmellitustipoII).Losfármacosanti-obesidadsepuedeclasificar:§FármacosconacciónaniveldelSNC:modulaprocesosneuroendocrinosdelaregulacióndelapetitoysaciedad.Dentrodeestegruposeencuentra:Naltrexona/Bupropión.§Fármacosconacciónintestinal:modificanelmetabolismodelosmacronutrientes.EnestegruposeencuentraelOrlistat.§FármacosqueactúanenelSNCyanivelintestinal.EnestegrupoencontramosLiraglutida.17 Seminario 2: Farmacología de la obesidad1.FármacosqueactúananiveldelSNCRegulanprocesosneuroendocrinosderegulacióndelapetitoysaciedad.MuchoshansidoretiradosporsusmúltiplesRAMdenaturalezapsicológicaycardiovascular.Porejemplo:§Sibutramina:inhibidordelarecaptacióndeNAySER,acciónsobremecan.delasaciedadyaumentaGE.Prohibida2010debidoaasociaciónconeventoscardiovascularesgraves.§Rimonabant:antagonistaselecdelreceptorcannabinoideCB1,relacionadoconproblemaspsiquiátricos,depresióneideaciónsuicida.Fármacosdeaccióncentraldebendemostrarseguridad,antesdesucomercialización.18 Seminario 2: Farmacología de la obesidad1.FármacosqueactúananiveldelSNCNaltrexona/Bupropión§Naltrexonaantagonistadelosreceptoresopiodesµ,tratamientodeladependenciaalalcoholylosopiáceos,noefectoanorexígeno.§BupropióninhibidordelarecaptacióndelaDOPyNA,susindicacionessonladepresiónylaadicciónaltabaco.La combinación produce pérdida de peso generada por la sinergia de ambas moléculas.MecanismodeacciónBupropiónàestimulaneuronasPOMC,precursordeα-MSHàestimulaMC4R(reguladorhomeostasisenergética).NeuronasPOMC,liberanβ-endorfinaàuniónconMOP-Rà↓actividadneuronasPOMCà↓α-MSH(Autoregulaciónnegativa).NaltrexonabloqueaelciclodeautorregulaciónàIntensificacióndelosefectos.19 Seminario 2: Farmacología de la obesidad1.FármacosqueactúananiveldelSNCEficacia§↓5-10%delpesoinicialyreduccióndelperímetrodecintura.§Mejoríasensibilidadainsulinayperfillipídico.↓diabéticosdeHbA1cde0,5%,asícomoprogresiónadiabetesenprediabéticos.Reaccionesadversas§RAfrecuente:náuseas,cefaleas,sensacióndemareoyvómito.§DescribenfrecuenciaaltaRAenelsistemacardiovascular,↑TAdurantelasprimerassemanas§Tra s t o r n o spsiquiátricosperosinalteraciónenelestadodeánimo.Interaccionesycontraindicaciones§IMAOàpotencianvíacatecolaminérgica.§Medicamentoscuyop.a.seaunopiáceos.§Metabólicas:1)BupropiónmetabolizaprincipalmenteporCYP2B6citP450,existeinteracciónconfármacosquelamodulan.2)InhibelaCYP2D6.§Pacientesconhipertensiónarterialnocontrolada.§Pacientescontrastornoconvulsivo.Losfármacosque↓umbraldeconvulsiones,pueden↑riesgodeconvulsionesdelbupropión.20Fuente: AEMPS. Base de datos CIMA. Ficha técnica Seminario 2: Farmacología de la obesidad2.FármacosconefectointestinalModificandoelmetabolismodemacronutrientes.OrlistatEstructurasimilaraunácidograso.MecanismodeacciónFormacióndeenlacecovalenteconlipasas,compitiendoporellasconlosácidosgrasosdelostriglicéridos.Elorlistatinhibelaslipasasylimitalahidrólisis,conloquedisminuyeen30%laabsorcióndegrasaingerida,favoreciendosuexpulsiónconlasheces.Seadministrauncomprimidoantesdecadaunadelascomidasprincipalesquecontengangrasa.21Fuente: AEMPS. Base de datos CIMA. Ficha técnica Seminario 2: Farmacología de la obesidad2.FármacosconefectointestinalEficacia§Elresultadodelamalabsorcióndelagrasa,↓laingestacalórica,yelbalanceenergéticosevuelvenegativoyseproduce↓depeso.§Eficaciamodesta,sólose↓aproximadamenteun5%elpesodespuésdeunaño.Seacompañade↓delaTAydelosnivelesdecolesterolLDLc.Ytambién↓riesgodeprogresiónadiabetesmellitustipo2.ReaccionesadversasAcciónlocal,noactúaaniveldelSNC.Porello,efectosadversosprincipalmentedenaturalezagastrointestinal.§Flatulenciascondescarga,manchadodegrasa,urgenciafecal,hecesaceitosas,incontinenciafecalehiperdefecación.Síntomasdisminuyenel2añodeltratamiento.Contribuyenaqueincorporenmenosgrasaenladietayaunabajatasadeadherencia.22Fuente: AEMPS. Base de datos CIMA. Ficha técnica Seminario 2: Farmacología de la obesidad2.FármacosconefectointestinalInteraccionesycontraindicaciones§Disminuyeconcentraciónplasmáticasdeciclosporina,↓eficaciainmunosupresora.UsoinevitableàControlconcentracióndeciclosporina.§Anticoagulantesorales(warfarinauotros).MonitorizarlosvaloresINR.§Disminuyelaabsorcióndevitaminasliposolubles(A,D,E,K)aunquesintrascendenciaclínica.§Reduccióndelosnivelesplasmáticosdeamiodarona.UsoconjuntorequierevigilanciaclínicaymonitorizaciónporECG.§Antiepilépticos,sehannotificadoconvulsiones.Monitorizarcambiosenlafrecuenciay/ogravedaddeconvulsiones.§Estácontraindicadoenpacientesconalteracionesgastrointestinalesdemalabsorción,embarazoocolestasis,yusovigilanteenpacientesconinsuficienciarenalcrónicaoriesgodelitiasisbiliar.Por lo que la incomodidad de los efectos secundarios gastrointestinales, seguido del bajo descenso del porcentaje de peso, ligado al coste del medicamento hace que disminuya el uso de este medicamento entre los usuarios y además exista una baja adherencia.23Fuente: AEMPS. Base de datos CIMA. Ficha técnica Seminario 2: Farmacología de la obesidad3.FármacosconefectocentraleintestinalLiraglutidaFármacoanálogoalpéptidosimilaralglucagón(GLP-1).Formapartedelafamiliadelasincretinas.LosanálogosaGLP-1mimetizanlasaccionesdelasincretinas.§Accionesgastrointestinalporestimulacióndelasecreciónpostpandrialdeinsulinaporpartedelascélulasβ-pancreáticaseinhibicióndeglucagónporpartedelascélulasα-pancreáticas.§Reducenelvaciadogástrico,aumentandolasensacióndesaciedadyplenitud,disminuyelasensacióndehambre,atravésdesusefectoscentralessobreelhipotálamo.LahomologíaestructuralrespectoalGLP-1esde97%,peroGLP-1tienevidamediade1-2min,ylaliraglutida,administradaporvíasubcutánea,vidamediade13halresistirladegradaciónpordipeptidilpeptidasastipo4(DPP4),loquepermitesuadministraciónenunadosisúnicadiaria.24Fuente: AEMPS. Base de datos CIMA. Ficha técnica Seminario 2: Farmacología de la obesidad3.FármacosconefectocentraleintestinalFueronutilizadoscomotratamientodeladiabetesmellitustipo2asociadaalaobesidad.Perosuefectopositivosobreelpeso,orientósuusoaltratamientodelaobesidadporsusbuenosresultadosreductores:§peso§riesgodediabetesmellitustipo2ehipertensiónarterial§mejoraelperfillipídicoyotrosparámetroscomolaalbuminuria,lasconcentracionesséricasdeinsulina,lostriglicéridosylaglucosabasal.MecanismodeacciónElmecanismodeacciónnoestádeltodoclaro,pareceresultadodeunaacciónmixta:centraleintestinal.SesabequeliraglutidaseunealreceptorGLP-1Ryloactiva.Ta m b i é nenensayosinvivo,conmodeloanimal,laadministracióndeliraglutidasupusolaabsorciónyactivacióndereceptoresGLP-1Rdedeterminadasáreasdelcerebroimplicadasenlaregulacióndelapetito.25Fuente: AEMPS. Base de datos CIMA. Ficha técnica Seminario 2: Farmacología de la obesidad3.FármacosconefectocentraleintestinalEficaciaEnfuncióndeladosislareduccióndelpesoesde5-8%enel80%delospacientes.Además,disminuyelacircunferenciaabdominal,laTA ,losmarcadoresinflamatorios,perfillipídicoymejoranenparámetrosdecalidaddevida.ReaccionesadversasRAMmásfrecuentesestánrelacionadasconeltractogastrointestinalcomonáuseas,diarrea,vómitos,disminucióndelapetitoydispepsia,perotambiénsenotificaronhipoglucemiasycefalea.Otrasreaccionesadversas:litiasisbiliar,proporcionalalaobesidadyaldescensodepeso.Ta m b i é ncasosdepancreatitisaguda,sibienlamayoríadeloscasostieneunorigenbiliar.Serecomiendamonitorizarestosparámetrosenpacientesconestetratamiento.24Fuente: AEMPS. Base de datos CIMA. Ficha técnica Lasguíasnacionaleseinternacionalesenfatizanlanecesidaddecambiosenelestilodevidaparaconseguirymantenerunpesoadecuado,peroladificultadpararealizaractividadfísica,lafaltaderesultadosobservablesenlafaseinicialyelaumentodelapetitorelacionadoconelaumentodehormonasanorexígenasporlapérdidadepeso,dificultanelapegodelusuarioaestasestrategias.Porelloesnecesarioincluirtratamientofarmacológicoparaelcontroldepeso,elcualdebesereficaz(disminuiralmenosel5%delpesoinicialalas12semanas)yseguro.Nohayconsensosobreelfármacodeprimeralíneay,dehecho,larecomendaciónesindividualizareltratamientoconbaseenlascomorbilidades,toleranciaalosmedicamentos,costoydisponibilidad,entreotrosfactores.26Seminario 2: Farmacología de la obesidad C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 1 USO DE FÁRMACOS EN GERIATRÍA Profesora: Candelaria del Carmen Sánchez Mateo Curso 2022-2023 • Se entiende por envejecimiento de una población el aumento de la proporción de personas de edad avanzada con respecto al total de los individuos (personas mayores de 65 años/total población), expresado en porcentaje. El envejecimiento es un hecho evid ente en los países desarrollados y se ha elevado paralelamente la esperanza de vida , incrementándose cada vez más la proporción del grupo de edad más avanzada con resp ecto al conjunto de la población envejecida. Esto implica directamente el aumento del consumo de recursos sanitarios y sociales en este grupo de población. • Las personas mayores de 65 años constituyen un grupo de gran importancia en la terapéutica actual, y a que consumen entre el 25- 50% de los fármacos prescritos y son responsables del 70% del gasto farmacéutico total. • Los ancianos tienen m ás enfermedades crónicas y toman más fármacos que los más jóvenes. 85% de mayores de 65 años toma algún fármaco (como me dia 3 o 4) , por lo que el riesgo de experimentar un efecto adverso se encuentra incrementado en este grupo poblacional, en comparación con individuos más jóvenes. • En el anciano son también frecuentes y graves los problemas terapéut icos por ineficacia o tox icidad. La ineficacia se debe principalmente a incumplimiento (debido a la dificultad que puede tener el anciano para comprender y recordar las instrucciones y para tomar la medicación) y, en algunos casos, a interacciones que reducen la acción de los fárm acos. • Las reacciones adversas a medicamentos son 2 -5 veces más frecuentes en el anciano, tanto más cuanto mayor sea su edad (en particular, los mayores de 80 años), la gravedad de su enfermedad y el número de fármacos que tome. • El envejecimiento progresivo de la población genera un importante problema sociosanitario, debido a que la alta prevalencia de enfermedades crónicas en este grupo poblacional condiciona un elevado consumo de medicamentos, y este elevado consumo favorece la aparición de efectos advers os, interacciones, errores y falta de adherencia del tratamiento. C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 2 FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA EN EL ANCIANO • Existen varios factores que modifican la respuesta a los fármacos en las personas de edad avanzada: factores socioculturales o psicosociales , pluripatología , cambios fisiológicos . Factores socioculturales o psicosociales • El 85% de los pacientes ancianos se administra su propia medicación, siendo el deterioro de la memoria la causa más frecuente de u so inapropiado de fármacos, llevando en muchas ocasiones a provocar riesgo de duplicidades y falta de adherencia al tratamiento . Influye asimismo en la toma de medicación: la pérdida de visión (esencial para poder leer los prospectos o el nombre de los fármacos), defectos sensoriales en las manos (afectan a la destreza manual e impiden abrir los envases) y la pérdida de audición (puede dar lugar a que no comprenda cómo debe utilizar la medicación). • Los niveles de incumplimiento suelen ser elevados (>50% de los pacientes no toman correctamente la medicación). • El régimen terapéutico es un elemento que puede aumentar el incumplimiento, ya que varias dosis al día son más difíciles de recordar que las dosis únicas. • No suelen considerar los medicamentos de venta libre como fármacos y, por tanto, no mencionan su uso al médico. • A > nº de fármacos prescritos, > nº de pacientes que no comprenden cómo utilizar su medicación. • Todos estos factores facilitan los errores en la toma de medicación (posibilidad de intoxicación). Pluripatología • Alre dedor del 80 % de los ancianos padece alguna enfermedad crónica (diabetes, artrosis, hipertensión), presentando muchos de ellos varios procesos patológicos simultáneamente. La alta prevalencia de enfermedades crónicas desencadena un incremento en el consum o de fármacos. • En el paciente polimedicado, las reacciones adversas, el incumplimiento terapéutico y las interacciones entre diferentes fármacos constituyen un grave problema sanitario. Se ha visto que los pacientes que toman 2 fármacos tienen un riesgo del C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 3 13% de sufrir interacciones o efectos adversos; este riesgo se incrementa a un 38% cuando se toman 4 fármacos y a un 82% con 7 o más fármacos. Cambios fisiológicos • El envejecimiento produce cambios anatómicos, fisiológicos y psicológicos que, según prog resan, alcanzan un umbral en el que se producen descompensaciones de sistemas muy importantes y estas modificaciones pueden afectar a los patrones de respuesta de los fármacos . • Con el envejecimiento, se producen modificaciones fisiológicas que conllevan cambios en la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos y esto influye en la concentración que estos fármacos alcanzan en el lugar de acción, en la amplitud y frecuencia de la respuesta y en la aparición de efectos adversos. En general, debido a esto s cambios, los medicamentos pueden presentar una mayor duración de su actividad y un incremento en la incidencia de sus efectos adversos. Cambios farmacocinéticos • Se ven afectados los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreci ón de numerosos fármacos. Se puede estratificar al anciano en tres grupos: d e 65 a 75 años, de 75 a 85 años y de más de 85 años. La mayor parte de los datos de que se dispone se han obtenido en el grupo de 65 a 75 años y, por lo tanto, no se pueden extrapolar a los grupos de edad más avanzada. Además, a los cambios debidos a la eda d deben sumarse las alteraciones farmacocinéticas causadas por procesos patológicos e interacciones con otros fármacos coadministrados que son tanto o más importantes que la influencia de la edad. • El aparato gastrointestinal del anciano sufre importantes modificaciones que pueden influir en la abs orción de los fármacos; se produce : ↑pH gástrico, ↓motilidad intestinal y vaciado gástrico, ↓flujo sanguíneo intestinal. • A pesar de que las variaciones en el proceso de absorción sugieren una reducción de la biodisponibilidad del fármaco administrado, éstas suelen tener poca significación clínica. Por lo general, en ancianos la absorción es completa, aunque algo más lenta. Se debe tener precaución con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ya que el retraso en el vaciado gástrico puede potenciar el efecto ulceroso de los mismos. • Algunos medicamentos que sufren efecto de primer paso hepático pueden verse alterados. En el anciano se producen ciertas modificaciones hepáticas que dan lugar a C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 4 una reducción de dicho ef ecto, con el consiguiente aumento de la biodisponibilidad o cantidad total de fármaco absorbido (caso del verapamilo o del clordiazepóxido). • La duración de un fármaco depende del volumen de distribución (V d), de su metabolismo (principalmente hepático) y del aclaramiento (fundamentalmente renal) o de alguna combinación de ambos. Todos presentan modificaciones con el envejecimiento. • El proceso de distribución se verá afectado por la modificación de la composición corporal y la variación de la unión a las pr oteínas plasmáticas. • La grasa corporal aumenta con la edad, esto resulta en ↑V d de fármacos liposolubles y, como consecuencia, ↑ del tiempo que el fármaco permanece en el organismo; fármacos liposolubles como las benzodiacepinas y los barbitúricos se admin istrarán, por lo general, a dosis más bajas, por el riesgo de acumulación en el tejido graso que se traducirá en una acción mayor y más prolongada en el tiempo . • Con la edad ↓agua corporal, masa corporal y volumen plasmático, produciendo ↓ V d e incrementand o las concentraciones séricas de fármacos hidrosolubles (paracetamol, digoxina , etanol), pudiéndose alcanzar niveles tóxicos a dosis que son terapéuticas en pacientes jóvenes. • Parte del fármaco en sangre se encuentra unido a proteínas plasmáticas, y parte en forma libre (actividad farmacológica). La composición de proteínas varía con la edad. Se produce ↓albúmina plasmática , lo que supone ↓unión de fármacos con carácter ácido (digoxina, teofilina , warfarina) y ↑ de su fracción libre (con las mismas concentr aciones del fármaco total, la intensidad del efecto es >). ↑α - globulinas plasmáticas, por lo que los fármacos básicos que se unen a ella ( antidepresivos, antipsicóticos, β -bloqueantes ) tienen ↓fracción libre (con la misma concentración de fár maco total, el efecto es <). • El metabolismo hepático es variable y depende de la edad, genotipo, estilo de vida, flujo sanguíneo hepático, hepatopatías e interacciones con otros fármacos. • La masa hep ática y el flujo sanguíneo hepático disminuyen con la edad, el número de hepatocitos funcionales se reduce. El metabolismo hepático tiene lugar principalmente a través de dos sistemas enzimáticos: fase I (oxidación, reducción), y fase II (conjugación , acetilación). Las reacciones de fase I tienden a producirse más lentamente en los ancianos (se produce un declive de su función), mientras que las reacciones de fase II apenas se afectan. Por ello, fármacos que sufren metabolismo de C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 5 fase I (diazepam, alprazolam , verapamilo ) tienden a acumularse en ancianos y presentarán ↑duración de su efecto. Por el contrario, la duración de acción de fármacos que se metabolicen por la fase II (lorazepam, oxacepam) no se verá afectada y podrán ser considerados de elección. • Es particularmente importante el efecto excesivo de las benzodiacepinas, y a que es causa de caídas y fracturas de cadera. En cualquier caso, la influencia de factores genéticos, de enfermedad cardiaca o hepática, y de interacciones con fármacos inhibidores del metabolismo suele ser mayor que la influencia de la edad. • La e xcreció n renal de los fármacos se encuentra disminuida con la edad, aunque dicha reducción presenta gran variabilidad interindividual. El número de glomérulos, el flujo sanguíneo renal, el filtrado glomer ular y la secreción tubular disminuyen de forma progresiva con la edad. • Además, la excreción renal de los fármacos se e ncuentra también reducida si exis te deshidratación, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, retención urinaria, nefropatías y pielonefritis. • El aclaramiento renal de los fármacos está correlacionado con el aclaramiento de creatinina, el cual disminuye una media del 50% entre los 25- 85 años. Si el aclaramiento tiene unos valores muy bajos, las concentraciones séricas del fármaco se incrementan significativamente, apareciendo signos de toxicidad especialmente en fármacos con un margen terapéutico estrecho (aminoglucósidos, digoxina, litio, procainamida , hipoglucemiantes orales ). Cambios farmacodinámicos • Tanto los cambios debidos a la edad como los derivados de enfermedades concomitantes alteran la sensibilidad del anciano a los fármacos y la respuesta compensadora a su acción. • La edad reduce la corteza prefrontal y afecta a los núcleos subcorticales monoa minérgicos. Se observar un enlentecimiento de las funciones mentales. Los sistemas dopaminérgicos, en especial los relacionados con el receptor D 2, disminuyen incluso aunque no haya parkinsonismo. • El anciano es más sensible a los depresores del SNC, a los neurolépticos y a los anticolinérgicos con acción central, así como a la hipotensión ortostática y a los cambios de temperatura. C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 6 • Se producen alteraciones en la sensibilidad y número de receptores que, debido a que frecuentemente son impredecibles, pueden p rovocar fallos en la terapia, aparición de efectos adversos y toxicidad. Esto podría explicar la respuesta anómala de los ancianos a varios fármacos como, por ejemplo, su mayor sensibilidad frente a las benzodiacepinas o el menor grado de efectividad que sigue a la administración de agonistas β -adrenérgicos (está reducida la sensibilidad de los receptores β) . • Una vez que el fármaco ha producido su efecto, el organismo responde intentando conservar su equilibrio (mecanismos homeostáticos). En el anciano, estos mecanismos reflejos están deteriorados en algún grado, respondiendo con mayor lentitud y menor intensid ad. • La h ipotensión ortostática es frec uente en ancianos , a causa de la disminución de respuesta a los barorreceptores y de la respuesta vasomotora, entre otros factores . Esta hipotensión postural es acentuada o provocada por fármacos que actúan sobre el s istema nervioso (fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos), vasos y función cardiaca (antihipertensivos). Es más intensa tras las comidas y en los pacientes tratados con diuréticos, y pueden ser causa de caídas y fracturas de cadera. • La síntesis de factores de coagulación es más lenta y ello facilita el sangrado con anticoagulantes o antiagregantes, si no se ajusta la dosis de forma personalizada. • Los quimi orreceptores carotideos son menos activos, haciendo más frecuentes las depresiones respiratorias por opioides y benzodiacepinas. • La capacidad de termorregul ación empeora, facilitando el desarrollo de hipotermias por algunos antiepilépticos y antipsicóticos. • Por todo lo expuesto anteriormente, es evidente que, en el anciano, la utilización de los fármacos a las dosis habituales puede provocar concentraciones plasmáticas más elevadas que en el adulto no anciano. Esto, junto con la mayor probabilidad de aparición de interacciones como consecuencia de la polimedicación, hacen que el riesgo de toxicidad en est a población se encuentre incrementado. C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 7 REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM) EN ANCIANOS • Los pacientes ancianos presentan un mayor riesgo de desarrollar RAM, además, éstas suelen ser de carácter más grave, siendo motivo de ingreso hospitalario o incluso de muerte en muchas ocasiones. • Las RAM suelen ser difíciles de detectar en estos pacientes , puesto que, ge neralmente, se presentan median te síntomas no específicos como: delirium, deterioro cognitivo, confusión, depresión, inestabilidad y caídas, hipotensión postural, retención urinaria e incontinencia de esfínteres, estreñimiento y parkinsonis mo. Todo ello conlleva un mayor número de visitas médicas, hospitalizaciones, cirugías, deterioro general que, en muchos casos, puede desencadenar un mayor grado de dependencia. Pueden llegar a ser responsables de un 10% de los ingresos hospitalarios y est a proporción es tres veces mayor en pacientes ancianos. • Diversos estudios han sugerido que la principal causa de RAM en ancianos es la prescripción inapropiada: indicaciones inadecuadas de fármacos, prescripción excesiva con pautas complejas de difícil cum plimiento y/o que no se explican correctam ente dichos tratamientos . • Los fármacos que suelen causar más reacciones adversas son los antihipertens ivos, los antiparkinsonianos, los antipsicóticos y los sedantes; los que causan efectos más graves, incluso leta les, son los anticoagulantes y los antibióticos. Las reacciones adversas son más frecuentes en pacientes tratados con anticoagulantes orales, digoxina y teofilina. • Algunos fármacos deben evitarse en el anciano porque hay otros que se toleran mejor; otros d eben controlarse porque producen efectos secundarios en el anciano que no suelen observarse en individuos más jóvenes; en otros casos deben utilizarse dosis menores para evitar concentraciones excesivamente elevadas o porque su acción en el anciano es más intensa. • En la tabla 1, se resumen l os efectos adversos que con mayor frecuencia pueden aparecer en estos pacientes con algunos fármacos. C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 8 PRINCIPIOS GENERALES DE PRESCRIPCIÓN EN PACIENTES GERIÁTRICOS • El paciente anciano suele presentar varias enfermedades para las que toma diversos fármacos, lo cual incrementa la posibilidad de que se presente una respuesta alterada al medicamento. Por lo tanto, antes de iniciar cualquier nuevo tratamiento es importante definir una serie de principios básicos a tener en cuenta en la prescripción de fármacos en pacientes geriátricos. • Ante cualquier prescripción, se deberá valorar cualquier síntoma nuevo que aparezca al iniciar un tratamiento, iniciar a dosis inferiores a las habituales y, cuando sea posible, moni torizar las funciones renal y hepática y los valores plasmáticos de los fármacos. Normas generales de prescr ipción en pacientes geriátricos • Utilizar el menor número posible de fármacos (para disminuir el riesgo de interacciones y efectos adversos). • Usar fármacos de eficacia demostrada, toxicidad conocida y con experiencia de uso. • Revisar periódicamente los fármacos prescrito s por distintos médicos, sus dosis y duración, evitando duplicidades. No utilizar medicación innecesaria (p lantearse si el tratamiento es realmente necesario: muchos de los síntomas que pueden presentarse no requieren tratamiento o no existe un tratamiento efectivo) . • Cuando es preciso el us o de un nuevo fármaco se han de revisar otros tratamientos concomitantes para disminuir al mínimo el n º de los mismos y evitar interacciones. • Usar los medicamentos que produzcan menos reacciones adversas y/o interacciones con los fármacos usados en el tratamiento de las patologías geriátricas más comunes. • Elegir fármacos con presentaciones f ácilmente reconocibles y que permitan una dosis única diaria, para mejorar el cumplimiento. • Seleccionar las formas farmacéuticas y vías de administración más idóneas. Formas farmacéuticas mejor toleradas: las presentaciones sólidas (comprimidos, capsulas, tabletas) para administración oral son peor toleradas (su deglución resulta difícil) que las presentaciones líquidas (jarabes, soluciones o comprimidos efervescentes ). En ocasiones, los supositorios también pueden ser útiles en los ancianos. Cuando se empl een varios medicamentos se debería administrar en la medida de lo posible presentaciones con distintos colores y formas (con el fin de evitar equívocos). Explicar adecuadamente al paciente la forma correcta de usar medicamentos cuya C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-2023 Medicina Física y Farmacología 9 forma de administración sea compleja (ej.: inhaladores). Proporcionar al paciente envases que se abran fácilmente. • Ajustar la dosis a las condiciones específicas de cada paciente. En general, se acepta que las dosis en los ancianos deben ser menores, especialmente al inicio del tratamiento. El ajuste de la posología debe ser cuidadoso, comenzando con dosis bajas (dosis mínima eficaz) para posteriormente ir aumentándola progresivamente si se precisa, siempre que sea posible en una o dos tomas al día. • Las p autas en días alternos o con descanso en ciertos días de la semana no son aconsejables , puesto que empeora la adherencia al tratamiento (posible intoxicación al no recordar el paciente si ha tomado o no la medicación). • Suele ser de gran utilidad hacer coi ncidir la toma con alguna actividad (comida, acostarse) que refuerce la memoria del paciente. • Controlar la posible aparición de efectos adversos, retirar o cambiar los que no sean eficaces y evitar que los medicamentos se tomen más tiempo del necesario. • Informar adecuadamente al paciente o a los familiares (si fuese necesario) sobre la correcta administración de la medicación (dar instrucciones por vía oral y escrita de forma clara) y la importancia de no automedicarse (mantener un estricto control de la automedicación) . Tabla 1. Efectos adversos comunes de algunos fármacos en pacientes geriátricos FÁRMACOS RAM EFECTOS CL?NICOS AINEs Irritación gástrica, úlcera, nefrotoxicidad Hemorragia, anemia, fallo renal. Pueden disminuir la efectividad de antihipertensivos Aminoglucósidos Fallo renal Incremento de las concentraciones de otros f?rmacos Anticolinérgicos Sequedad de boca, disminución de la motilidad, confusión, sedación Estre?imiento, retención urinaria, confusión, caídas Antipsicóticos Sed ación, discinesia, distonía, hipotensión Caídas, fracturas de cadera, confusión Digoxina Disminución de la conducción cardiaca, alteración gastrointestinal Arritmias, náuseas, anorexia Insulina, sulfonilureas Hipoglucemia Ca?das, confusi?n Opiáceos Sedación, disminución de la motilidad Confusión, estre?imiento C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 1 USO DE FÁRMACOS EN EMBARAZO Y LACTANCIA Profesora: Candelaria del Carmen Sánchez Mateo Curso 2022-2023 EMBARAZO • La necesidad de farmacoterapia en la etapa de embarazo es un hecho frecuente, bien sea para paliar alguno de los síntomas propios del mismo (vómitos, estados carenciales) o para tratar patologías crónicas de la gestante. • La administración de fármacos durante el embarazo presenta unas características particulares debido a los cambios fisiológicos que acompañan a la gestación y que puede obligar al reajuste en la dosificación de los medicamentos. • Los fármacos pueden afectar al embrión o al feto y provocar malformaciones congénitas u otros efectos adversos que pueden no manifestarse hasta un período posterior del desarrollo fetal. • La utilización de fármacos en el embarazo ha de tener en cuenta dos aspectos: la influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los fármacos, y los efectos sobre el feto de los fármacos administrados a la madre. INFLUENCIA DEL EMBARAZO SOBRE LA ACCIÓN DE LOS FÁ RMACOS • Durante el embarazo se producen cambio s fisiológicos que pueden alterar la respuesta a los fármacos. Estos cambios funcionales influyen en la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos administrados , pudiendo influir tanto en su eficacia como en su seguridad. Cambios farmacocinéticos • Los cambios fisiol ógicos que se producen durante la etapa gestacional en la mujer interfi eren y modifican la farmacocinética de los medicamentos empleados , alterando los procesos de absorción, distribución y e liminación. Estos cambios se producen de forma gradual, siendo más acusados en el tercer trimestre del embarazo , y vuelven a los valores basales unas semanas después del parto. • Absorción . Durante el embarazo se produce un enlentecimiento del vaciamiento gástrico y de la motilidad gastrointestinal, así como un aumento del pH gástrico y de la capacidad de tampón, sobre todo al principio del embarazo. • La disminución de la motilidad gastrointestinal va a favorecer que exista un contacto durante más tiempo ent re el medicamento y la mucosa gastrointestinal, lográndose C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 2 una mayor tasa de absorción del fármaco, sobre todo en aquellas formas farmacéuticas de lenta disolución o liberación del principio activo. • Durante el embarazo se observa una d isminución en la secreción ácida, lo que va a producir un incremento relativo del pH gástrico (se hará más alcalino), con lo que los medicamentos ácidos se encontrarán principalmente ionizados y tendrán dificultad para atravesar la barrera intestinal (dificultad de absorci ón). Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarán no ionizadas y, por tanto, difundirán con mayor facilidad a través de la barrera intestinal (mayor absorción). • Sin embargo, no se han descrito alteraciones clínicamente relevantes de la absorción de los fármacos por vía oral. Suele ser más importante la influencia de los vómitos y del reflujo gastroesofágico que suele haber en el embarazo. • La absorción pulmonar puede estar aumentada por incremento del volumen corr iente, del volumen minuto y del flujo sanguíneo pulmonar ( mayor absorción de los anestésicos y de los β 2- adrenérgicos ). • La absorción intramuscular está aumentada por vasodilatación y aumento del gasto cardiaco , pero en el tercer trimestre del embarazo puede estar reducida a partir de la s extremidades inferiores debido a la estasis venosa. • Distribución . La distribución del fármaco durante el embarazo se ve modificada co mo consecuencia de la disminución gradual de las proteínas plasmáticas y del aumento del agua orgánica total a medida que avanza la gestación. • La disminución de las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina , da lugar a un aumento de la fracción libre del fármaco , siendo especialmente importante en aquéllos con una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas. Esto puede originar un efecto farmacológico más intenso o incluso fenómenos tóxicos, aun cuando la concentración total del fármaco en el plasma se encuentre dentro de los valores normales. La disminución de albúmina afectará sobre todo a los fármacos ácidos, que se unen en gran proporción a las proteínas (se ha demostrado una menor fijación a las proteínas plasmáticas para algunos fármacos, como los salicilatos y el diazepam). • El volumen plasmático aumenta alrededor de un 50% en el tercer trimestre y se i ncrementa en el parto, y el agua corporal total aumenta unos 8 litros (de los cuales el 60% corresponde al feto, el líquido amniótico y la placenta). S i aparecen edemas durante el embarazo, el espacio extravascular se incrementa todavía más . C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 3 • El resultado neto es un aumento del volumen de distribución de los fármacos, lo que puede producir una disminución de su concentración plasmática máxima después de una dosis inicial . • Metabolismo. Durante el embarazo, el metabolismo hepático de los fármacos puede estar alterado, sobre todo como consecuencia de un aumento de los fenómenos de inducción enzimática de forma endógena, motivados fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en la gestante. La progesterona, comportándose como inductor enzimátic o, va a aumentar la tasa y la velocidad del metabolismo de otros fármacos (sobre todo, los que tienen un elevado índice de metabolismo hepático), conduciendo a una disminución de su semivida y, por consiguiente, de su acción. E jemplo: las concentraciones plasmáticas de fenitoína están disminuidas durante la gestación ( s e ha asociado con aumento de la frecuencia de las convulsiones en el embarazo ) y vuelven a aumentar durante el puerperio . • También es posible constatar cambios en las isoformas del citocromo P -450. Aumenta de forma progresiva el metabolismo de fármacos que dependen del CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9, mientras que puede disminuir el mediado por el CYP1E1 y CYP2C19. Así, la actividad de la isoforma enzimática CYP3A4 se incrementa, lo que da como resulta do una mayor metabolización de fár macos que son su sustrato, como midazolam, cortisol o metronidazol. Estas modificaciones obligan a ajustar al alza la dosis de estos fármacos para mantener los efectos terapéuticos. • Excreción . El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular aumentan a medida que avanza el embarazo , por lo que se incrementará la cantidad de medicamento excretado por esta vía (se requ erirá un aumento de la dosis en la gestación para alcanzar concentraciones terapéuticas , seguido de una disminución relativamente brusca después del parto ). Este aspecto es muy importante para aquellos medicamentos que tienen un elevado porcentaje de eliminación renal ( litio, digoxina, ampicilina, cefalosporinas ). Cambios farmacodinámicos • En el embarazo d isminuye la acción de la heparina, por lo que se requieren dosis más altas. • Hay mayor sensibilidad a la acción hepatotóxica de las tetraciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad a la acción de la insulina. C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 4 EFECTOS SOBRE EL FETO DE LOS FÁRMACOS ADMIN ISTRADOS A LA MADRE • Los efectos de los fármacos administrados a la madre sobre el feto pueden ser de tres tipos: a) efectos teratógenos, que se producen principalmente en el primer trimestre del embarazo; b) efectos sobre el desarrollo, que pueden producirse durante todo el embarazo, y c) efectos secundarios sobre el feto y neonato, que se producen en el tercer trimestre, en especial en torno al parto . Efectos teratógenos • Se entiende como fármaco teratógeno aquel que administrado durante el periodo embrionario o fetal es capaz de producir, directa o indirectamente, una alteración morfológica , bioquímica o funcional en el embrión, el feto o, incluso, en el niño después del nacimiento. • La incidencia de malformaciones congénitas de importancia acontece aproximadamente en el 2-5% de los embarazos , estando relacionadas con la toma de fármacos entre un 4 y 5% de las mismas. • Los mecanismos por los que los fármacos producen efectos teratógenos pueden ser de origen genético, por acción directa del fármaco o s us metabolitos sobre los tejidos embrionarios, o por alteración del aporte materno de factores esenciales para el desarrollo del embrión. • Para que la alteración se produzca es necesaria la confluencia de varias circunstancias: toma de un fármaco potencialm ente teratogénico, administración del mismo a una dosis y durante un tiempo suficiente , la fase del desarrollo en la que actúe el fármaco, la existencia de un embrión genéticamente susceptible, y las características fisiológicas y patológicas de la madre. • Frecuencia y momento de administración. Ante un mismo medicamento, no son idénticos los efectos esperables si se administra el fármaco de forma esporádica, periódica o continua y según se realice la administración del medicamento en el primer, segundo o te rcer trimestre, las consecuencias pueden ser cualitativa y cuantitativamente diferentes. • Existe una relación dosis -efecto de los teratógenos, de modo que en un momento específico de la gestación es posible que dosis bajas sean inocuas, dosis intermedias pr oduzcan patrones de malformación típicos y dosis altas resulten letales. El conocimiento de esas curvas dosis -efecto permite el ajuste del tratamiento en la C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 5 mujer gestante. Hay fármacos en los que no puede definirse el intervalo de dosis con el que se obse rvan efectos teratógenos. • La concentración del fármaco que se alcanza en los tejidos fetales dependen de factores relacionados con la madre, la placenta y el feto. El paso del fármaco de la madre al feto a través de la placenta depende de las características físico -químicas del fármaco, del flujo sanguíneo placentario, así como del grosor y la superficie de las membranas que separan la circulación maternal y fetal. De forma general, l a barrera placentaria es especialmente permeable a sustancias liposolubles , de bajo peso molecular, de escasa ionización a pH fisiológico y con escasa unión a proteínas plasmáticas. Así, moléculas de elevado peso molecular difícilmente serán capaces de acceder al feto, característica que se puede aprovechar para seleccionar el t ratamiento de la gestante. Hay que matizar que el pH del cordón umbilical es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, por lo que aquellas moléculas básicas se ionizarán en el compartimento fetal impidiéndose su retorno. Las moléculas de pH simila r al fisiológ ico no se hallarán ionizadas y podrán atravesar membranas más fácilmente. • Fases del desarrollo. Las posibles consecuencias teratogénicas van a depender del momento de la gestación en que se produzca la toma del medicamento . • Etapa de preimplant ación: primera y segunda semana tras la fertilización . Es el período de máxima embriotoxicidad. En esta fase precoz los fármacos pueden producir la muerte del embrión, pero no dan lugar a malformaciones o, al menos , no se dispone de pruebas de que puedan producirlas. • Etapa de organogénesis : desde la semana 3 a la semana 8 de gestación . Etapa de máximo potencial teratógeno; es cuando la vulnerabilidad del embrión es más elevada y cuando s e pueden producir malformaciones específicas importantes , en algunos casos incompatibles con la vida. • Etapa fetal: comienza al término de la 8ª semana, cuando la diferenciación de órganos está casi completa. Aunque no se han desarrollado en su totalidad los órganos, todos están present es y reconocibles. Los fármacos consumidos en esta etapa pueden producir alteraciones en el crecimiento y desarrollo funcional del feto o alteraciones morfológicas que generalmente son de menor gravedad que las ocasionadas en la fase de organogénesis. • Susc eptibilidad genética. La respuesta del embrión a los agentes exógenos depende de su constitución genética. Estas diferencias hacen muy difícil la extrapolación de C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 6 datos del animal al hombre y obligan a realizar estudios de teratogenicidad de nuevos fármaco s al menos en dos especies animales. Incluso, dentro de una misma especie pueden existir muchas diferencias de susceptibilidad al desarrollo de malformaciones. Un ejemplo de ello es el hecho de que entre todas las mujeres expuestas a la talidomida durante el período crítico del embarazo, se produjeron malformaciones en menos del 20 % de los niños expuestos. • Estado fisiopatológico de la madre. H ay ciertos factores en la madre que pueden afectar al desarrollo fetal como la edad, el estado nutricional y la situación socioeconómica. Los riesgos de malformaciones y de mortalidad perinatal son superiores en las madres muy jóvenes y en las de edad más avanzada. Las deficiencias generales reducen el crecimiento y aumentan la frecuencia de prematuridad y mue rte fetal. También hay factores patológicos, sobre todo algunas enfermedades crónicas y metabólicas (diabetes, hipertensión, toxemia o lupus eritematoso sistémico ), que pueden potenciar la acción tóxica de los fármacos y aumentar la frecuencia de las alter aciones fetales. Clasificación de teratogenicidad • Por cuestiones éticas y legales evidentes, la mayor parte de la información disponible sobre el riesgo y /o la seguridad del uso de los distintos fármacos durante el embarazo no procede de estudios diseñados con esta finalidad, sino que proceden de estudios epidemiológicos o de estudios realizados con animales de experimentación, por ello, la información disponible es limitada, y existen medicamentos comercializados sobre los que no se dispone de información completa para recomendar o contraindicar su uso durante el embarazo. Es por ello, por lo que la valoración de su beneficio- riesgo se deberá realizar de forma individualizada por el médico, atendiendo a los beneficios esperados en cada caso concreto. • Atendiendo a los efectos teratógenos descritos en animales y en el hombre, los fármacos se clasifican, de acuerdo con la Food and Drug Administration (FDA), en cinco categorías según su potencial teratógeno: Categoría A, B, C, D y X. • Categoría A : fármacos de uso seguro en el embarazo. Estudios en humanos adecuados y controlados no han demostrado un riesgo para el feto en el primer trimestre de embarazo , y no hay evidencia de riesgo en trimestres posteriores. • Categoría B : no hay riesgo en otros estudios . Los estudios de reproducción en animales no han demostrado un riesgo para el feto, pero no existen estudios C.C. Sánchez Mateo Curso 2022-202 3 Medicina Física y Farmacología 7 adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, o bien los estudios en animales han detectado un cierto potencial teratógeno, pero estudios bi en controlados con gestantes no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre, y no existen evidencia en trimestres posteriores. Se utilizarán cuando sean necesarios. • Categoría C : riesgo no descartado. E studios en animales han detectado efecto teratógeno , pero aún no se ha ensayado en la mujer, o bien aún no se han efectuado estudios ni en animales ni en mujeres. Suele asignarse a fármacos cuya administración solo debe considerarse si el beneficio esperado justifica el riesgo para el feto. • Categoría D : evidencia positiva de riesgo. S e dispone de evidencia de efectos teratógenos sobre el feto humano. Sin embargo, en ocasiones, el beneficio obtenido con el empleo de estos medicamentos puede superar el riesgo esperado y hace aconsejable su uso (situaciones límite de posible muerte materna, enfermedades graves en que no es posible usar alternativas más seguras o éstas son ineficaces ). • Categoría X : contraindicado en el embarazo. Estudios en animales , en seres humanos o en ambos han demostrado efectos teratógenos manifiestos y los riesgos superan con creces el posible beneficio a obtener , por lo que están absolutamente contraindicados . • Para aplicar esta clasificación a la hora de realizar una prescripción hay que tener en cuenta que los estudios en animales son orientativo