Guía Examen Parcial 2 PDF

Guia examen Parcial 2 Abreviaturas generales: - LT y LB: linfocito T y linfocito B - CPA: célula presentadora de antígenos - MHC: complejo principal de histocompatibilidad Capítulo 4. Receptores de Antígenos Generalidades: - La inmunoglobulina: es la estructura que a veces sirve de receptor para lin...

Guia examen Parcial 2 Abreviaturas generales: - LT y LB: linfocito T y linfocito B - CPA: célula presentadora de antígenos - MHC: complejo principal de histocompatibilidad Capítulo 4. Receptores de Antígenos Generalidades: - La inmunoglobulina: es la estructura que a veces sirve de receptor para linfocitos B y a veces sirve como receptor humoral - El conjunto de los linfocitos específicos dan la diversidad. El conjunto. - El sistema inmune innato reconoce con 100 genes muchos antígenos mientras que el sistema inmune adaptativo reconoce 10^12-10^18 de antígenos, porque tiene muchas más combinaciones disponibles con sus genes. Es decir, que el sistema inmune adaptativo reconoce muchos mas antígenos que el sistema inmune innato. - En selección clonal la CPA va al linfocitos T y este prolifera en → linfocitos efectores → que van con los linfocitos B → se convierten en célula plasmática **También se crean linfocitos T de memoria al activar los LT **Se llaman células plasmáticas porque tienen mucho citoplasma, llena de RER para producir abundantes anticuerpos - El antígeno tiene varios epítopos repetidos y/o diversos. El fragmento es reconocido por el SIA a través de la CPA + El epítopo es lo que es reconocido como tal + La bacteria tiene entre cientos y miles de epítopos - Con las CPA, unos 12 linfocitos T son seleccionados → selección clonal - Los enlaces entre antígeno y anticuerpo/BCR o TCR son NO COVALENTES Términos importantes: Parátopo = es lo mismo que el receptor/sitio de unión y este es parte del receptor Epitope= parte del antigeno Valencia: es el número de paratopos en un receptor. La valencia del BCR es 2, y de TCR es 1. Y la valencia de un fragmento Fab es 1. Receptores BCR y TCR: BCR: Celula B - Tiene cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas (H) y dos ligeras (L) = H2L2. Cada una con una región variable y una region constante: + La cadena ligera tiene un dominio V (variable) y uno C (constante) + Y la cadena pesada tiene un dominio V y tres o cuatro C **El lugar de unión del anticuerpo para el antígeno está compuesto de las regiones V de las cadenas pesadas y ligeras, dando lugar a dos lugares de unión al antígeno idénticos - Hay dos tipos de cadenas ligeras, llamadas K y λ (Lambda), las cuales difieren en sus regiones C. Cada anticuerpo solo tiene cadenas K o λ completamente, no pueden tener 1 y 1 + Estas permanece fija a lo largo de cada clon de LB, independientemente de la cadena pesada y sus cambios en especificidad y otros factores + Las cadenas ligeras no participan en las funciones efectoras, excepto en la unión y neutralización de los microbios y las toxinas Entre las cadenas pesadas tiene puentes disulfuros, lo cual es importante como unión covalente, para reforzar toda la estructura + - Adicionalmente: - Tiene dos sitios de unión (Fab), para reconocer dos epítopes - La porcion Fab esta compuesta de una cadena ligera completa (con sus dominios V y C), y por los dominios V y el primer dominio C de una cadena pesada + En la B cell receptor puede unirse dos veces + En la T cell receptor puede unirse una vez - Tiene una porción constante Fc (fragmento cristalizado), compuesto por el resto de dominios C de la cadena pesada **Se llama fragmento constante porque es idéntico en todas las moléculas de anticuerpos de un tipo en particular (ej. Todos los IgAs) **El extremo terminal del comunio C de la cadena pesada puede estar anclado a la membrana plasmática (receptor) o puede terminar en una pieza de cola y ser un anticuerpo secretado. - La unión entre Fab y Fc se llama bisagra, porque esta permite el giramiento de las Fab, para hacer móvil las porciones Fab. - Los receptores BCR pueden reconocer muchos tipos de estructuras químicas, mientras que los receptores TCR sólo pueden reconocer péptidos unidos moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC por CPA) - + Tiene las partes CD79 A y B (Ig alfa e Ig beta). Estas porciones son necesarias para mandar la señal de reconocimiento hacia el interior de la célula TCR: Celula T - Es un heterodímero, unido por una cadena alfa y otra beta. No tiene cadenas pesadas y ligeras como el BCR - Cada una tiene una region V y una región C, homólogas a las regiones V y C de los BCR/anticuerpos - La estructura tridimensional del TCR es similar a la región Fab de una molécula de Ig - Ambas cadenas del TCR están ancladas a la membrana plasmática, a diferencia del BCR que solo tiene las cadenas pesadas - Los TCR NO se secretan - En la región V de cada cadena del TCR hay 3 CDRs/regiones hipervariables. Estas proteínas están en todos los tipos de LT - Solo puede interaccionar con una molécula del MHC que presenta el péptido - El receptor, como el BCR está asociado a proteínas pero estas se llaman CD3, también necesarias para la señalización intracelular - Del 5-10% de los linfocitos T expresan receptores compuestos de cadenas gamma y delta. Estos receptores son similares a los TCR alfa y beta, pero tienen especificidades distintas, ya que pueden reconocer varias proteínas y antígenos no proteicos, no mostrados por el MHC - Tiene 6 CDR, 3 para cadena alfa y 3 para beta CDRs, que son? “Regiones hipervariables” - En las regiones variables, compuestas por las regiones V de las cadenas pesadas y ligeras hay 3 regiones CDRs (es parte del paratopo) - Los CDRs estan en las porciones Fab - Estas regiones interactúan directamente con el antígeno y son las que dan especificidad al seleccionar solamente ciertos antígenos de acuerdo a sus estructuras. Cuantas CDRs forman un paratopo? 3, entonces, la BCR tiene 6 CDRs y la TCR tiene 3 Cual CDR es la mas variable entre los CDRs? CDR3 Anticuerpos: - No es transmembranal porque es liberado - Tiene una region Fc mas corta, con 2 dominios en cada cadena (en anticuerpos IgG). Aunque eso no siempre es asi (con anticuerpos IgM) - NO tiene CD79 Clases de inmunoglobulinas: Anticuerpos: **Los anticuerpos tienen dominios en las porciones Fc, responsables de interactuar con células inmunitarias y proteínas efectoras, como las del complemento - IgA: Cadena pesada alfa + Es un dímero. Tiene dos veces H2L2. Estos dímeros solo ocurren cuando son anticuerpos secretados + Tienen una cadena para unir los monómeros → la cadena J (joint chain). + ¿Qué célula produce la cadena J? → célula plasmática, porque tiene inmunoglobulinas secretadas + La Fc tiene 2 dominios + Está en las secreciones y mucosas. (maternal, GI, ) - Esta es secretada por el linfocito y pasa por el tejido conjuntivo al epiteliocito, por ejemplo una célula intestinal, lo que vaya a secretar este Ig, y se le adjunta una Cadena S - La Cadena S la protege cuando es secretada en el tracto gastrointestinal de la misma degradación que ocurre en esta área. - El epiteliocito produce la cadena S. pregunta de examen - IgD: Cadena pesada delta. + Monómero + La Fc tiene 2 dominios + Es un receptor en células B vírgenes - IgE: Cadena pesada epsilon + La Fc tiene 3 dominios + Protección contra parásitos - IgG: Cadena pesada gamma + La Fc tiene 2 dominios + Es la más abundante en la sangre + Activa complementos, macrofagos, pasa la placenta, el feto, etc (tiene múltiples funciones) + IgG tiene la mayoría de las funciones + Tiene la vida media más larga - IgM: Cadena pesada (μ) + Es un pentámero (5 monómeros), porque se secreta, y tiene 10 paratopos + A veces llamado aglutinina, porque tiene mucha valencia/paratopos y forma grumos. Puede ser usado en pruebas por lo mismo + Tiene una cadena J tambien + La Fc tiene 3 dominios + Activa el complemento como función principal + Es la primera que se produce Definiciones importantes: Inmunógeno: activa al organismo para que se generan linfocitos de memoria. Antígeno: no necesariamente produce una respuesta inmune, no necesariamente produce memoria *No todos los antígenos son inmunógenos y todos los inmunógenos son antígenos **Relevante para vacunas Epitopo: la parte que realmente es reconocida Hapteno: El epítopo suelto a veces puede estar muy chiquito, suelto. Y entonces estos son muy chiquitos para activar el sistema inmune. + Pero, si se une con algo más grande, un acarreador/portador, una proteína que le da mucho más peso y volumen, el hapteno puede crear una respuesta inmune y linfocitos B de memoria + El solo es un antígeno pero en conjunto ya es inmunógeno Afinidad: se define como la fuerza con la cual un receptor para un antígeno se une a este mismo. - La interacción de un epítopo con un paratopo → La fuerza de interacción entre estos dos Avidez: la fuerza total con la cual un anticuerpo se une a un antígeno o epítopo. - La avidez habla de la fuerza de interacción entre un anticuerpo (tiene 2 paratopos) y epítopos. Será mayor porque hay dos sitios de interacción y dos epítopes. Habrá una interacción constante, porque se puede ir turnando entre dos epítopos pero siempre estará unido a algo uno de los dos paratopos - La avidez no se mide en tiempo, si no en concentraciones. Tiene más de 1 paratopo y por ende tiene más interacciones. - El anticuerpo tiene una concentración y el antígeno tiene una concentración (Ac/Ag). altas concentraciones permite la interacción de anticuerpo y antígeno aunque sean débiles y no especifica - Por eso baja concentración → alta afinidad de la interacción. Porque si en una concentracion muy baja en un espacio muy grande, las partes prefieren estar juntas, pues signfiica que es porque es una union muy fuerte, se quieren mucho. - Entonces si es una concentración de 1M (molares), es la que tiene una mayor afinidad de interacción. 1 nM (10^-9. 1 molecula por 10,000,000,000) (nano) es la concentración más baja - Si consideramos una misma persona (especificidad es igual), entre los distintos Igs. Si la especificidad es lo mismo cual de los subtipos de Igs tendrá la mayor avidez. - IgM, porque tiene 10 de valencia Reacción cruzada: ocurre cuando hay epítopos similares en dos o más antígenos, lo cual significa que el anticuerpo puede unirse a cualquiera de los dos y desencadenar la respuesta inmune del huésped → causa un falso positivo. La valencia: es la capacidad del antígeno para unirse a varios sitios en un anticuerpo. - La valencia de IgA es 4 porque por ser dimero, cada monomero de Ig tiene 2 paratopos. En total son 4 paratopos = 4 de valencia Desarrollo de los linfocitos y sus receptores - - En el DNA están los segmentos genéticos que codifican para la region C y V (variable) de los receptores TCR e Ig Entre los segmentos génicos V y C hay grupos de secuencias codificadoras cortas llamados segmentos génicos de diversidad (D) y union (J (“joining”)) Todos los genes de los receptores para el antígeno tienen segmentos génicos V, J y C, pero solo los locus de cadena pesada de Ig y cadena beta del TCR tienen además los segmentos génicos D. Cada cadena es codificada de un cromosoma distinto. Por ejemplo la cadena pesada (H) del BCR tiene su porcion V (variable) + C (constante), que ahi sale que puede ser un IgM, IgD, IgG, IgA y IgE, y todo es codificado desde el cromosoma 14 Los receptores TCR y BCR son diversos por tres mecanismos, los cuales serán mejor descritos posteriormente: - Diversidad combinatoria/emparejamiento de cadenas (a nivel de proteínas): Es la combinación de cadenas pesadas y ligeras → más diversidad → ya que el paratopo está compuesto de la combinación de estas cadenas **Sin embargo los paratipos de una sola célula son iguales todos, entonces este proceso es igual para todos los paratopos - - Diversidad de la unión: Es cuando la ligasa TdT mete nucleótidos del DNA. Este proceso lo veremos más adelante Mecanismo de recombinación de los segmentos génicos V, J, D o V y J. Rearreglo V (D) J: Esto es cuando la enzima recombinasa selecciona los subsegmentos del dominio V + V y J siempre están y D depende de si es el gen de cadena pesada o ligera **La diversidad de la unión es la que aporta la mayor diversidad. Proceso: 1. Primero un segmento génico D y segmento J forman un complejo DJ fusionado 2. Después, se reordena un segmento V. De esta forma el linfocito en desarrollo ahora tiene un exón VDJ recombinado en el locus de la cadena pesada (BCR) o cadena beta (TCR) 3. Este gen se transcribe y en el proceso se corta y empalma con los genes de la región C 4. El ARNm se traduce desde la cadena pesada hasta la cadena ligera **Primero se traduce la cadena pesada (en BCR) 5. El reordenamiento de los genes de las cadenas alfa y beta del TCE es similar al de las cadenas L y H de la Ig, respectivamente **Este proceso y su naturaleza de emparejamiento se llama Diversidad combinatoria/emparejamiento de cadenas (a nivel de proteínas), y es uno de los mecanismos por el cual el receptor se crea con diversidad ¿Cómo sucede lo mencionado anteriormente? - La enzima que reconoce donde cortar en estos genes es la recombinasa (RAG). Activa la recombinación y selecciona una porción entre múltiples de cada segmento (V1, V2, V3, V4, V5) (recombinación de los segmentos génicos) - Esta enzima selecciona por ej. Segmentos V3, D2, y J1. Y todo lo demás lo tira a la basura y no lo vuelve a usar. - Estos segmentos seleccionados son unidos por una liga llamada TdT. Es una transferasa de DNA. Entonces esta une los segmentos uniendo nucleótidos que están flotando en el núcleo alrededor (diversidad de la unión). Estos nucleótidos unidos no estaban en tu genoma pero esta enzima lo agrega + Estos segmentos son la diversidad de la unión, que son hiper variables, no son limitados porque puede meter los que quiera y es completamente aleatorio porque agarra nucleótidos distintos + Esto ocurre a nivel de DNA. Aún no hay RNA + Si se clona el linfocito, todos los descendientes tendrán ese DNA modificado y más corto. Entonces estos no pueden cambiar su especificidad. - El Fc es constante y el dominio V cambia para dar más diversidad. - Recuerdas que hay dos genes para las cadenas ligeras? Antes mencionado: En los genes de las cadenas L (ligeras) de los BCR hay 2 genes: Lambda y Capa (K). Primero se usan los genes Capa. Y si no sale bien, silencian este y usan los genes Lambda (exclusión génica). Si ambos no funcionan/sirven → apoptosis. Esto es lo que ocurre en el Pre-B cell. En TCR la cadena beta y alfa solo tienen 1 gen, así que ahí no hay exclusión genética. - Sobre la “exclusión alélica”, que es? La célula sólo puede expresar los genes de uno de los dos alelos parentales heredados. Esto sirve para asegurar que cada célula expresa solo un alelo con una única especificidad. En el caso de los pre-linfocitos B, el Complejo pre receptor del linfocito B (pre-BCR) envía señales para inducir la exclusión alélica - La exclusión génica solamente es para la cadena ligera del BCR - Este proceso ocurre al azar y selecciona el de tu papa o mama Diferentes linfocitos seleccionan papa o mama. Esto causa más diversidad. El desarrollo de los Linfocitos B: Composición BCR RAG/TdT Lugar: Precursor común linfocíticos Progenitor B Pro-B X No tiene aún No tiene aún Esta en Médula Osea y de ahi sale el progenitor B Pre-B B-inmaduro B maduro-vírgen Produce Pre-BCR Solo produce IgM Produce IgM e IgD Complejo pre receptor del linfocito B (denominado pre-BCR). H2L2-IgM. Siempre es la primera que sale porque los primeros dominios constantes son de Mu (M). Es la cola de la región constante del IgM y ayuda a que se secrete IgM + IgD Ausente Ausente Medula osea Órgano linfático secundario Está compuesto de una cadena pesada y dos proteínas “sustitutas de cadenas ligeras” Ausente, aún no actúa Presente Presente RAG y TdT. utiliza alelo 1 y si no jala se regresa para hacer el alelo 2. En este caso va a hacer la cadena pesada RAG+ y TdT+ para hacer las cadenas ligeras restantes Medula Osea Medula osea Medula osea La especificidad es idéntica (el dominio V), y se utiliza el fragmento Mo para crea un IgM, o un fragmento delta para sintetizar un IgD La especificidad es idéntica porque la TdT ya unió todo y no habrá manera de cambiar eso. El Linfocito ahora tiene un cierto patrón genético Ej. El bazo Ahora el desarrollo de linfocitos T Desarrollo linfo T Progenit or T Timocito Doble Negativo (DN) Timocito Doble positivo (DP) Timocito SP Th virgen Tc virgen Composición TCR Ausente Pre-TCR. (TCR ausente) TCRαβ TCRαβ TCRαβ RAG/TdT Ausente En algunos linfocitos T se produce la recombinación del gen B del TCR, mediante la VDJ-recombinasa Presente en etapas tempranas Ausente Ausente 1. Si la recombinación VDJ es satisfactoria, uno de los dos locus (papa o mama) heredados sintetiza una proteína de cadena B del TCR Las células que sobreviven expresan el TCR ab completo y los correceptores CD4 y CD8, siendo un doble positivo+ 2. Se asocia a una proteína invariable llamada pre-Ta y se presenta en la superficie para formar el complejo pre-TCR de los pre linfocitos T Los Linfocitos T que reconocen moleculas de la clase I de complejos MHC siguen expresando CD8 y dejan de expresar CD4. Por el contrario, los que se unen a la clase II de MHC siguen expresando CD4 y dejan de expresar CD8 2b. Si no se produce una cadena B completa del TCR, la célula muere CD4/CD8 Ausente Ausente Es doble negativo porque es CD4- y CD8(estan ausentes) Presentes. Porque ya expresa el TCR completo. Reconocen los MHC Son: -Restringidos por la clase I del MHC → CD8+ -Restringidos por la clase II del MHC → Los linfocitos T CD8+ se diferencian en linfocitos citotóxicos y los linfocitos T CD4+ se diferencian en linfocitos T cooperadores CD4+ productores de citocinas Lugar: MO. Inactivo Timo. Se activa Timo Timo Timo Info adicional: x La influencia de la IL-7 aumenta el # de estos y es producida en el timo Los linfocitos T que no reconocen la molécula del MHC en el timo mueren por apoptosis Los epítopos en el timo son auto epítopos. Entonces si el linfocito reconoce uno de estos (autoantígenos) → selección negativa y se muere x **El complejo pre-TCR produce señales intracelulares que promueven la supervivencia, proliferación y recombinación del gen a del TCR e inhiben la recombinación VDJ en el segundo locus de la cadena B (exclusión alélica) Notas adicionales: - En el timo hay una barrera hematotímica. Para que pasen fácilmente los Linfocitos T pero no patógenos y virus. - Los Linfocitos inmaduros va a presentar autoantígenos - Si reconoce a un autoantígeno fuertemente o no reconoce antígenos de la CPA → selección negativa y el LT muere - La unica CPA que puede activar a un LT virgen son las células dendríticas - En timo cuando vienen los precursores desde los vasos sanguíneos (desde la Médula Ósea), la barrera deja entrar los precursores y ahí se desarrollan en la corteza. Cuando se diferencian, de ahí buscan vasos sanguíneos y son distribuidos. :**Todos los linfocitos T tienen CD3+, esto a partir de que sean doble positivos ¿Qué es la selección negativa y para qué sirve? La selección negativa es un proceso por el cual los linfocitos que tienen una alta afinidad a un antígeno propio del ser humano son eliminados por apoptosis. Sirve para no causar un problema de autoinmunidad. En los linfocitos T inmaduros doblemente positivos cuyos receptores reconocen con fuerza complejos MHC-péptido en el timo sufren apoptosis. - - La exclusión génica ocurre cuando se va con un gen primero, y si no funciona después se hace otro, inhibiendo el original (elige el gen de mama o papa). + En BCR, la cadena L, primero se intenta usar el gen K, y si ese no funciona, usa los genes Lambda + La exclusión génica solamente es para la cadena ligera del BCR La exclusión alélica ocurre con los alelos paternal y maternal de todas las cadenas. Hay células innate-like, que no son ni innatas ni adaptativas: - Tienen memoria de meses (no como innato ni tanto tiempo como adaptativo) Y reconocen más patrones que innato (mil) pero menos que adaptativo (millones) Capítulo 5. Activación de los linfocitos T Los Linfocitos T requieren de 3 señales primero: T (Receptores) CPA 1a TCR: compuesto por: 1a Ag/epítopo. Suele ser epítopos - El TCR lineales que durante el procesamiento de - Proteinas CD3 antígenos se cortó y se mete al MHC - Cadena Zeta (letra 1b. CD4 se une a MHC clase II, y CD8 se griega), que es parte de une a MHC clase I. la CD3 1b CD4 o CD8 (correceptores).. 2.Integrina: LFA-1 (Antígeno 1 2.Receptor ICAM-1 (molécula 1 de asociado a la función del adherencia intracelular) leucocito) 3. Receptores de coestimulos: CD28 3. Coestimuladores. : Los mejores definidos son dos proteínas relacionadas: B7-1/CD80 y B7-2/CD86 Hay coinhibidores, y estos son cruciales para limitar y terminar las respuestas inmunitarias Los más importantes son CTLA-4 y PD-1, y tienen una estructura similar al CD28 CTLA-4 es una señal inhibidora para el linfocito T dada por el mismo. Cuando la célula ya se “cansa”, pone esa señal y la célula dendrítica ya no puede darle la señal. Explicación Es preciso que el TCR y su correceptor se unan simultáneamente a sus ligandos para que la respuesta del linfocito T se inicie El CD3 es parte del TCR. Las 6 cadenas -La integrina estabiliza la unión para que se de la reacción y se produzca la señal, ya que sin esta la unión TCR a MHC es de baja afinidad. -En Linfocitos T vírgenes, la integrina está en un estado de baja afinidad. El reconocimiento del antígeno aumenta la afinidad del LFA-1 Estos funcionan de forma co-estimulante, no por separado (B7-1 y B7-2). Los microbios estimulan la expresión de B7. Y al ser necesario el estímulo, se asegura que la reacción está siendo activada por un microbio, y no cualquier partícula CTLA4 es relevante en cáncer La Tc tiene receptores CD28 pero también CTLA4, que son para inhibirse a si misma. La expresión de receptores inhibidores en Tc sucede cuando la célula está cansada. Aumenta la producción de receptores CTLA-4 y disminuye los de otros tipos (ej. CD20). Esto lo hace porque ya trabajó mucho la célula. - De ahí está basado en probabilidad: hay más receptores CTLA-4 y la afinidad de CTLA-3 es mayor que otros receptores, por lo que la célula se inhibirá - La célula cancerígena también puede expresar PDL-1, que se une al receptor - 4. Reconocimiento de citocinas “definidoras” o “de asignatura” Este proceso se llama “priming” y va junto con expansión clonal y diferenciación funcional IL-12 → Th1 IL-4 → Th2 IL-6, IL-23, TGF-beta → Th17 TGF-beta → T regulador **El Th virgen se convierte en Th1 ante IL-12, dada por la CPA del Linfocito T “PD”. Este se relaciona con la muerte celular - Un método para bloquear los receptores de Tc para que sigan trabajando y no use el CTLA 4 y PD, es usar antígenos que irán a esos receptores y los van a bloquear. Inmunoterapia - - También puedes usar “Fab terapia”, que es usar anticuerpos sin los fragmentos constantes. Funciona igual de bien La CPA (célula dendrítica) decide que citocina va a secretar dependiendo de si sabe que agarró algo peligroso o no. Esto lo sabe por los PRRs, que detectan PAMPs. Y según el PRR activado, sabe que tipo de problema hay. Como paso adicional, una vez que el LT está diferenciado, este secreta mas citocinas que van a estimular a leucocitos adicionales: Th1: producen interferón gamma. IFN - gamma → macrofagos → macrofago agresivo (si comió algo que no podía matar con esto lo matará) Th2: Produce: + IL- 4 → LB: se activa de forma T dependiente + IL-5 → Eosinófilo: prolifera y se activa + IL-13 → Macrofago: Se activa de forma alternativa → M2, curativo Th17: produce IL-17 → neutrófilos → proliferan y se activan T reguladores: inhibe Th1 y M1 a través de IL-10 y TGF-beta - La célula Th libera citocinas, no mata. Estas activan a los fagocitos (ej. macrofagos con virus fagocitado sera activado y ahora SI matara al virus; se hace agresivo) Términos importantes: T virgen: no ha reconocido antes un antígeno y por ende no ha sido activada + Están en los órganos linfático secundarios T efector: Versión activada del linfocito T virgen (Realiza funciones como Th o Tc) + Ocupan la activación “priming” (en órgano linfático secundario), y luego la activación posterior (el “paso adicional” que menciona en la tabla) **entre las CPAs (macrofagos, celulas dendriticas y LB), la célula dendrítica es la que tiene la capacidad de activar linfocitos vírgenes + La IL-2 es necesaria como autocrina para la proliferación + Están en la periferia (el infiltrado linfatico) + Secretan Interferon gamma (IFN-g), perforina y Granzima T memoria: Memoria. Versión activada del linfocito T virgen. Estos tienen una vida larga y circulan o residen durante meses o años en los tejidos y están listas para responder rápidamente a la posterior exposición al mismo microbio. + + + Cuando sea activado en el futuro se volverá a convertir en LT de memoria y LT efector (para tener más reserva) Ellas no ocupan coestimulo, por eso en la segunda ronda son más rápidos Las T de memoria se quedan en el bazo ¿Que es un superantígeno y qué acción tiene? - El superantígeno tiene características antigénicas, excepto que está omite la fagocitosis y presentación de la célula presentadora de antígeno (CPA), uniéndose directamente con las moléculas de histocompatibilidad clase II - El complejo super antígeno-HLA II se une al receptor del linfocito T a nivel del segmento variable de la cadena beta, y no en el punto normal de unión compuesto por parte de ambas cadenas: alfa y beta. - Esto se presenta como un problema porque los superantígenos se unen prácticamente a todas las células T que tenga una región variable beta, activando hasta el 20% de todos los linfocitos T del paciente. Al ocasionar esta estimulación, inducen una liberación excesiva de citocinas y causan una enfermedad inflamatoria sistémica. Hay dos clases de superantígenos: exógenos al huésped y endógenos, los cuales son aquellos transportados en el genoma del huésped. **La imagen tiene un error porque el MHC solo se va a la superficie si tiene un antígeno. Tienes que imaginarte el antígeno, y que era uno que comoquiera no quedaba con ese LT **Si ocurren múltiples señales de activación por parte de la CPA al LT con los superantigenos → citocinas y activación de otras células **No se clonan los LT, ni se producen LT de memoria, solamente se producen citocinas Capítulo 6. Inmunidad Celular Inmunidad celular ante virus - Sabemos que el virus puede tener una fase extracelular (no hace nada, no tiene procesos metabólicos) - La partícula viral entra a la célula y ahí se presenta como fragmentos de genoma (del virus), pero no el virus como tal La técnica es matar a la célula huésped porque en ese momento no es un virus. Es decir, no tiene la cápside y por ende está vulnerable Los PRR que reconocen genomas en el citosol o los fagosomas deben reconocer estos, los cuales ayudan a que los NK y los TCs maten a estas células infectadas Aqui actúan las NK y Tc para combatir el virus Inmunidad antiviral → interferón 1. Célula infectada detecta con PRR y produce interferón tipo 1 para protegerse a sí mismo y secretarlo y proteger a las células alrededor 2. Genes inducidos/activados por el IF: + CH25H: evita la fusión de un virus encapsulado (que otro virus entre) + TRIM: inhibe transcripción viral ya dentro de la célula + IFIT: evitar traducción, si ya tienes el transcrito + RNasa: para degradar el genoma viral (de RNA) + Viperina: evita la liberación de partículas virales. Cuando todo ocurre y la nueva partícula viral quiere escapar, entonces inhibe la liberación + Adicionalmente aumenta la expresión de genes HLA-1, y por ende aumenta el HLA en la célula 1. La NK ataca a la célula cuando el HLA es bajo (con perforina y granzima). Pero al comenzar a expresarse, como este es inhibidor de las NK, la deja de atacar 2. Por el otro lado, la Tc CD8 reconoce a la HLA y ataca (Entonces primero protege la NK y luego la Tc, porque en el principio el HLA-1 está bajo y después va aumentando en cantidades) Hay dos tipos de interferones: - IFN-I: alfa y beta → producidos en respuesta a la presencia de virus - IFN-II: gamma → producida por células inmunitarias ante estímulos antigénicos especificos Inmunidad celular ante bacterias intracelulares Está dentro del macrofago y quiere estar ahí porque está rico en nutrientes y etc. Aqui actuan las Th1 y macrofagos para combatir los bacterias intracelulares - El mecanismo de listeria ayuda a que la bacteria escape del fagosoma Las micobacterias no fusionan la lisosoma con el fagosoma y absorben cosas del alrededor mientras permanecen en la vesícula El reconocimiento suele ser en los PRRs de los fagosomas La célula dendrítica sabe que es una bacteria intracelular y entonces: + Priming: célula dendrítica habla con T Virgen en órgano linfático secundario → con IL-12 lo convierte en Th1 porque sabe que intracelular, lo detectó con su PRR + La IL-12 le permite al Th1 producir IF gamma + Va al pulmón y en pulmón observa células alveolares enfermas → sucede la segunda activación del Th1 hacia el macrofago + La celula Th1 secreta IF gamma que convierte el macrofago en macrofago I → agresivo Inmunidad celular ante hongos Aquí actúan las Th17 y neutrófilos para combatir los hongos Los hongos son extracorporales y cuando entran al cuerpo son extracelulares - En general los neutrófilos lo comen mucho y los Ac los atacan - CPA convierte T virgen en Th17, a traves de IL-6, IL-23 y TGF-beta - La CPA sabe que se necesita una Th17 así que le da el estímulo junto con las citocinas - Los T17 viajan y liberan IL-17 hacia neutrófilos, que al activarlos van a comer estos hongos En helmintos, lo especial es que son enormes - Ninguna célula los puede comer, y son extracelulares - CPA detecta el helminto y sabe que nadie la puede comer, así que primero activa los LT en Th2, porque no habla con los eosinófilos - Lo convierte en Th2 a través de IL-4 (producido de célula dendrítica) - Los Th2 platican con LB para producir IgE a través de IL-4 - Los IgE son reconocidos por PRR de eosinófilos, que reconoce la parte constante del Ac y activa al eosinófilo → liberan toxinas, se degranulan → atacan helminto - Los Th2 también activan a los eosinófilos directamente a través de IL-5 **Adicionalmente los macrofagos hacen fibrosis para hacer una jaula para el helminto mientras funciona todo el proceso Inmunidad celular ante cancer Cáncer son células propias, que son matadas por LT citotóxicas. En cáncer las células inmunes tales como macrófagos, células dendríticas, LT y NK presentes en el microambiente tumoral al detectar células cancerosas liberan TNF-alfa para promover la destrucción de estas células. - Macrofagos: liberan TNF-alfa para destruir celulas tumorales y regular la respuesta inmune en el área del tumblr - Células dendríticas: la liberación de TNF-alfa ayuda a promover la activación de Tc → destruccion de celulas tumorales LT y NK: liberan TNF-alfa para inducir apoptosis en células tumorales y promover la eliminación de estas mismas Resumen: 1. El LT esta en órganos linfáticos secundarios. 2. La CPA → dendrítica llega y activa (primera activación = priming) LT virgen (CD4 o CD8) 3. LT prolifera y se diferencia → Th1, Th2, Th17 4. Cada Th puede diferenciarse en T memoria y T efector 5. T efector (Th1, Th2, etc): va al infiltrado periférico, donde está el problema. En Th2 va a los folículos de órganos linfáticos secundarios 6. Aquí ocurre una segunda presentación de antígenos. Ya no se usan CPA, si no células HLA1+ (células enfermas, malas) 7. Célula T citotóxica induce apoptosis al liberar granzima y perforina, este es secretado. Y también con el Fas/FasL, viene en libro; este es membranal + También secretan IFN gamma - Macrofagos enfermos estimulan Th1 → induce estallido respiratorio en el macrofago a través de IF gamma. M + El macrofago tiene mas el oxido nitrico - La CPA para Th2 son LB → Th2 secretan IL-4, que activa el LB → activación T dependiente + También puede secretar IL-5 → activan eosinófilos + Tambien puede secretar IL-13 → activan macrofagos M2 → promueven fibrosis - La CPA para Th17 no se sabe bien. Sería lógico PMN (neutrófilo), pero también puede ser macrofago. Esto por ende no tenemos que saberlo para el examen. No se preguntará La activación T-dependiente de LB: 1. La activación de los Linfocitos B comienzan con la presentación de un antígeno a través del MHC, de la célula presentadora de antígenos hacia el Linfocito T. Si la CPA adicionalmente secreta citocinas L-4, el Linfocito T virgen se transformara en un Linfocito Th2. 2. Una vez presente el linfocito Th2, este comienza a secretar IL-4, IL-5 y IL-13. 3. IL-4 se une a receptores del linfocito B y causa que se clone y de ahí partan células plasmáticas, que secretan anticuerpos