Fiebre Reumática - Braunwald - PDF

La fiebre reumática es la causa más importante de enfermedad cardíaca adquirida en niños y adultos jóvenes en todo el mundo. Comienza con una infección faríngea causada por un estreptococo del grupo A (EGA) β-hemolítico, a la que sigue un período de latencia de entre 2 y 3 semanas, transcurridas las...

La fiebre reumática es la causa más importante de enfermedad cardíaca adquirida en niños y adultos jóvenes en todo el mundo. Comienza con una infección faríngea causada por un estreptococo del grupo A (EGA) β-hemolítico, a la que sigue un período de latencia de entre 2 y 3 semanas, transcurridas las cuales los pacientes desarrollan inflamación aguda del corazón, las articulaciones, la piel, el tejido subcutáneo y el sistema nervioso central. Desde el punto de vista anatomopatológico, se trata de un proceso inflamatorio que provoca lesiones de las fibrillas de colágeno y de la sustancia fundamental del tejido conjuntivo (es decir, degeneración fibrinoide), por lo que la fiebre reumática se encuadra dentro de las enfermedades del tejido conjuntivo o enfermedades vasculares del colágeno. Las secuelas crónicas de la enfermedad –la cardiopatía reumática (CR)– son consecuencia de sus efectos destructivos sobre las válvulas cardíacas, que provocan graves alteraciones hemodinámicas y conducen a la insuficiencia cardíaca, así como a otras complicaciones, como accidentes cerebrovasculares y endocarditis infecciosa. A propósito de la fugacidad de la artritis y las graves lesiones cardíacas propias de la fiebre reumática, son célebres las palabras que pronunció el médico francés Ernst-Charles Lasègue en 1884: «Los anatomopatólogos saben desde hace mucho tiempo que la fiebre reumática lame las articulaciones, pero muerde el corazón». Casi todos los casos de fiebre reumática y de CR, así como las muertes asociadas a los mismos, son plenamente prevenibles. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de fiebre reumática y de CR a lo largo de los últimos 150 años responde, cuando menos, a cuatro pautas diferentes de variación (fig. 74-1). La primera refleja la disminución de la incidencia de fiebre reumática con respecto a la era preantibiótica, y es propia de los países industrializados (v. fig. 74-1, curva A). Por ejemplo, en EE. UU., la incidencia por cada 100.000 habitantes fue de 100 casos anuales a principios del siglo XX, entre 45 y 65 en los años comprendidos entre 1935 y 1960, y en la actualidad se calcula que es inferior a 10 casos por cada 100.000 habitantes.1 Esta disminución de la incidencia de fiebre reumática precedió a la aparición de los antibióticos en los años cuarenta, y se debe, casi con certeza, a la mejora de la situación socioeconómica, a la disminución del hacinamiento y a un acceso más fácil a los servicios sanitarios. El segundo patrón se caracteriza por una incidencia persistentemente alta de fiebre reumática en las regiones en desarrollo y en las poblaciones indígenas de algunos países desarrollados, como Australia y Nueva Zelanda. La incidencia de fiebre reumática en los niños indígenas australianos de 5 a 14 años llega a 162 por cada 100.000 por año en el sexo masculino y a 228 por cada 100.000 por año en el sexo femenino.2 Este patrón hiperendémico de la fiebre reumática afecta a la mayor parte de la población mundial residente en África, Oriente Medio, Asia, Europa del Este y Sudamérica, así como a las comunidades indígenas de Australasia.3 En tercer lugar, en algunos países en vías de desarrollo, como Cuba, Costa Rica, las islas francesas de Martinica y Guadalupe, y Túnez, la incidencia de la fiebre reumática se ha reducido cuando en ellos se han implementado programas integrales de salud pública para su prevención primaria y secundaria4 (v. fig. 74-1, curva C). Por el contrario, en los países africanos en que no se han implementado programas de salud pública para la prevención de la fiebre reumática, la incidencia de esta enfermedad y la de la CR siguen siendo altas.5 Se han descrito brotes de fiebre reumática en comunidades acomodadas en EE. UU. y en Italia6 (v. «Bibliografía clásica»: Veasy et al.). La transición epidemiológica en los países de la antigua Unión Soviética ha conllevado no solamente un aumento en las tasas de mortalidad debida a enfermedades relacionadas con la ateroesclerosis y a los traumatismos en Rusia, sino también a un paulatino resurgimiento de la fiebre y la CR en Asia central. La incidencia de la fiebre reumática en Asia central descendió hasta niveles parecidos a los de Japón a mediados de la década de los setenta, pero repuntó bruscamente durante el período postsoviético, hasta alcanzar cifras propias de los países en vías de desarrollo. La incidencia más alta de fiebre y CR en los países en vías de desarrollo es probablemente la de Kirguistán, que ronda los 543 casos al año por cada 100.000 habitantes, lo que confiere a esta república asiática el dudoso honor de encabezar la lista de países más afectados por esta enfermedad en todo el mundo. El resurgimiento de la fiebre reumática en las antiguas repúblicas soviéticas puede reflejar la relajación del sistema primario de salud y la crisis económica del período postsoviético (v. «Bibliografía clásica»: Tulchinsky y Varavikova). PATOGENIA La fiebre reumática es una enfermedad multifactorial que aparece como consecuencia de una faringitis por EGA (el agente causante) en un individuo susceptible (el huésped) que vive en condiciones sociales precarias (el entorno). La teoría del mimetismo molecular sostiene que la faringitis por EGA desencadena una respuesta autoinmunitaria frente a epítopos del organismo que presentan reactividad cruzada con epítopos parecidos del corazón, el cerebro, las articulaciones y la piel, y que episodios repetidos de fiebre reumática pueden conducir a la CR1,8. Agente causante Las evidencias epidemiológica e inmunológica, junto con el efecto preventivo del tratamiento antibiótico de la faringitis que se ha demostrado en diversos ensayos clínicos, indican claramente que la faringitis estreptocócica no tratada desempeña un papel causal en la fiebre reumática.9 Se cree que las infecciones estreptocócicas cutáneas no producen fiebre reumática. Sin embargo, existen dudas sobre esta cuestión, debido a un caso de fiebre reumática que se ha descrito en un individuo que padeció una infección estreptocócica de una herida, así como a la alta prevalencia de piodermia y a los relativamente pocos casos de faringitis estreptocócica que se observan en comunidades aborígenes australianas en las que existe una alta incidencia de fiebre reumática. Aunque un tratamiento antibiótico eficaz reduce considerablemente el riesgo de fiebre reumática, en las epidemias de faringitis por EGA no tratadas hasta el 3% de los pacientes desarrollan la enfermedad. Se ha revisado la hipótesis del mimetismo molecular en la patogenia de la fiebre reumática. Existen datos que demuestran que los pacientes con CR poseen autoanticuerpos con reactividad cruzada, dirigidos frente al epítopo principal del EGA del hidrato de carbono del grupo A, N-acetil-βd-glucosamina (GlcNAc), así como a la laminina y a la membrana basal laminar del endotelio de las válvulas cardíacas. Los linfocitos T que circulanen la sangre y las válvulas cardíacas de los pacientes con CR presentan reactividad cruzada con la proteína estreptocócica M y con la miosina cardíaca. Además, en el curso de la CR aparecen autoanticuerpos frente al epítopo del hidrato de carbono GlcNAc del EGA y la miosina cardíaca. Por otra parte, y sin que exista ningún fenómeno de reactividad cruzada, se pueden formar autoanticuerpos frente al colágeno, al liberarse este último como consecuencia de las lesiones valvulares. La hipótesis de la patogenia dual para el inicio de la enfermedad sugiere que la agresión que sufre el endotelio valvular por parte de los anticuerpos facilita la extravasación de linfocitos T a través del epitelio activado y hacia el tejido valvular, lo que conduce a la formación de nódulos granulomatosos denominados cuerpos de Aschoff y característicos de la miocarditis reumática. La zona necrótica central se encuentra rodeada por un anillo de histiocitos grandes denominados células de Anitschkow. Estos nódulos fueron descubiertos independientemente por Ludwig Aschoff y Paul Rudolf Geipel, por lo que en algunas ocasiones se los denomina cuerpos de Aschoff-Geipel. A partir de pacientes con corea de Sydenham se han obtenido anticuerpos monoclonales humanos dirigidos frente a GlcNAc, gangliósidos y receptores de dopamina presentes en la superficie de las neuronas del cerebro humano. Los anticuerpos monoclonales humanos y los autoanticuerpos del corea de Sydenham activan la proteína cinasa II dependiente de calcio y calmodulina (CaMKII) de las células neuronales, y reconocen la tubulina, una proteína intracelular. Por tanto, el mimetismo molecular de la fiebre reumática se caracteriza por el reconocimiento específico de antígenos intracelulares (miosina cardíaca y tubulina cerebral) y extracelulares fijados a membranas (laminina sobre el endotelio de la superficie valvular o lisogangliósido y receptores de dopamina en el cerebro). Huésped Existen razones epidemiológicas para creer que la susceptibilidad a la fiebre reumática está ligada a factores hereditarios. En primer lugar, la incidencia acumulada de fiebre reumática a lo largo de la vida en poblaciones expuestas a infecciones por EGA capaces de producir enfermedad reumática se mantiene constante independientemente de factores geográficos o étnicos, estando comprendida entre un 3 y un 6%. Esto sugiere que la proporción de individuos susceptibles es la misma en todas las poblaciones continentales del mundo. En segundo lugar, Cheadle describió ya en 1889 la agrupación familiar de los casos de fiebre reumática. Cheadle afirmó que la probabilidad de adquirir la enfermedad de un individuo perteneciente a una familia con antecedentes de fiebre reumática es «casi cinco veces mayor que la de un individuo que carezca de esa lacra hereditaria». La agrupación familiar de los casos de CR viene avalada por un estudio llevado a cabo con niños nacidos de padres con CR y criados por separado; estos niños presentaron un riesgo relativo de desarrollar fiebre reumática de 2,93 en comparación con niños cuyos padres no padecían CR.13 Además, en otro estudio con 435 pares de gemelos se comprobó que el riesgo de fiebre reumática en un gemelo monocigótico cuando el otro la había padecido era más de seis veces mayor que en el caso de gemelos dicigóticos. La heredabilidad de la fiebre reumática es del 60%, lo que indica la gran importancia de los factores hereditarios con respecto a la susceptibilidad a la enfermedad. Se han llevado a cabo numerosos estudios para identificar factores genéticos específicos que condicionen la susceptibilidad a la fiebre reumática.15 Hay varios genes que han sido propuestos como posibles implicados en el desarrollo de la enfermedad, entre los que se encuentran genes que controlan las respuestas inmunitarias adaptativas (p. ej., alelos del HLA de clase II y del antígeno linfocítico de tipo 4 de los linfocitos T), las respuestas inmunitarias innatas (p. ej., la ficolina 2, la lectina enlazadora de manosa de tipo 2, el receptor de fragmentos Fc de las IgG y el receptor de tipo toll 2), genes de citocinas (p. ej., el del factor de necrosis tumoral α, del factor transformador de crecimiento β, del receptor A de interleucina 1 y de la interleucina 10) y aloantígenos de los linfocitos B. Aunque se han detectado asociaciones significativas entre ciertos factores genéticos y la fiebre reumática, los estudios han sido contradictorios entre sí o han resultado imposibles de replicar. Por tanto, en la actualidad no es posible predecir qué individuos presentan un riesgo más elevado de desarrollar fiebre reumática tras un episodio de faringitis estreptocócica no tratada. Entorno Es bien sabido que la fiebre reumática suele ir asociada a un bajo estatus socioeconómico. La incidencia de fiebre reumática se ha ido reduciendo paulatinamente en los países industrializados desde mediados del siglo XIX, de forma independiente a la introducción de la penicilina, debido, probablemente, al menor hacinamiento, a la mejor calidad de las viviendas y a alimentación, a la menor tasa de paro de los progenitores, y a las mejores posibilidades de acceso a la atención sanitaria. En Nueva Zelanda, el riesgo de fiebre reumática se ha asociado a un alto grado de pobreza, que queda reflejado en la escasez de ingresos domésticos, la carencia de coche y teléfono, el nivel educativo y la calidad de las viviendas.La importancia del nivel socioeconómico también queda demostrada en Uganda, donde el mayor riesgo de CR se asocia al hacinamiento y el desempleo. Lo que es más, se ha observado que existe una relación entre el hacinamiento y la distancia al centro sanitario más próximo, que sugiere que el efecto del hacinamiento sobre el riesgo de contraer CR aumenta con cada kilómetro de distancia al centro de salud más próximo.17 Además, en un estudio de detección sistemática de CR mediante ecocardiografía en Uganda, se ha comprobado que la prevalencia es mayor en los escolares de bajo nivel socioeconómico, que, además, presentan estadios más avanzados de la CR.18 MANIFESTACIONES CLÍNICAS El ataque típico de fiebre reumática se produce tras un episodio de faringitis estreptocócica y después de un período de latencia de 2-3 semanas. Durante este período de latencia no existen señales clínicas ni de laboratorio de inflamación activa. Sin embargo, al menos en un tercio de los pacientes que desarrollan fiebre reumática, la enfermedad es consecuencia de una infección asintomática por EGA, y en brotes epidémicos hasta el 58% de los pacientes no presentan síntomas de faringitis. Esta es una de las razones que limitan la eficacia del tratamiento preventivo primario de la fiebre reumática mediante la administración de antibióticos a los individuos con faringitis por EGA, y que justifica los esfuerzos encaminados al desarrollo de una vacuna frente a los EGA como estrategia para el control de la fiebre reumática y otras enfermedades estreptocócicas. La fiebre reumática afecta habitualmente a niños de entre 4 y 15 años. En los países en vías de desarrollo, como Arabia Saudí y la India, se pueden detectar casos de estenosis mitral juvenil a edades comprendidas entre los 3 y los 5 años. La prevalencia de los diversos rasgos clínicos varía entre diferentes estudios, según su naturaleza prospectiva o retrospectiva. La enfermedad suele dar lugar inicialmente a fiebre alta, pero en algunos pacientes esta puede ser baja o inexistente. El más frecuente de los criterios principales es la poliartritis, que afecta a entre dos tercios y tres cuartos de los pacientes, seguida de la carditis y el corea. Artritis La afectación articular es más frecuente (casi el 100%) y grave en los adultos jóvenes que en los adolescentes (82%) y en los niños (66%).20 El dolor articular se describe típicamente como «migratorio», en el sentido de que las articulaciones se van viendo afectadas de forma secuencial, desapareciendo la inflamación de una articulación y trasladándose a otra. En algunas ocasiones, el dolor articular puede ser aditivo en lugar de secuencial y afectar, al mismo tiempo, a varias articulaciones. En los pacientes no tratados, el número de articulaciones afectadas oscila entre 6 y 16.20 La articulación afectada permanece inflamada entre unos pocos días y 1 semana. Aproximadamente en dos tercios de los pacientes, la poliartritis es de carácter grave durante aproximadamente 1 semana, y puede persistir 1-2 semanas más antes de desaparecer por completo. Si, transcurridas 4 semanas, la inflamación articular no ha desaparecido completamente, es preciso descartar la presencia de otros trastornos, como la artritis juvenil idiopática o el lupus eritematoso sistémico (LES).20 Al inicio de la enfermedad, la afectación articular es de tipo asimétrico, y los miembros inferiores se suelen ver involucrados antes que los superiores. Se ha descrito monoartritis en el 17-25% de los pacientes.21 Las grandes articulaciones, como las rodillas, los tobillos, los codos y las muñecas, son las afectadas con más frecuencia. Menos común es la implicación de la cadera, los hombros, y las pequeñas articulaciones de las manos y los pies. En el análisis del líquido sinovial se pueden constatar su naturaleza inflamatoria y su esterilidad. Puede detectarse una disminución de los componentes del complemento C1q, C3 y C4, lo que sugiere su captación por inmunocomplejos. En las radiografías, la única anomalía que se puede apreciar es el derrame articular.20 La artropatía o artritis de Jaccoud (o artropatía posfiebre reumática) es una manifestación poco frecuente de la fiebre reumática que se caracteriza por la deformación de los dedos de las manos y los pies. Este trastorno puede aparecer después de episodios repetidos de fiebre reumática y es debido a la inflamación recurrente de la cápsula fibrosa articular. Se aprecia una desviación cubital de los dedos, especialmente del cuarto y el quinto, flexión de las articulaciones metacarpofalángicas e hiperextensión de las articulaciones interfalángicas proximales (es decir, deformación en cuello de cisne). La mano no suele doler ni presentar signos de inflamación. Generalmente, las deformaciones se pueden corregir, pero se pueden hacer irreversibles en estadios avanzados. En las radiografías no se observan erosiones verdaderas, y el resultado de la determinación del factor reumatoide suele ser negativo. Los pacientes con LES pueden presentar una artropatía parecida.20 La artritis de la fiebre reumática responde bien al tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por lo que la clásica poliartritis migratoria puede no hacerse manifiesta en entornos en que sean frecuentes la automedicación con AINE o su prescripción sin diagnóstico previo. La aparente disminución de la incidencia de fiebre reumática en algunos países en vías de desarrollo puede estar relacionada con el uso indiscriminado de AINE sin haber tomado previamente en consideración el diagnóstico de fiebre reumática. En el diagnóstico diferencial de la artritis poliarticular en niños y adolescentes, se deben considerar la artritis reactiva postestreptocócica, otras enfermedades autoinmunitarias, la artritis séptica, la endocarditis infecciosa, la enfermedad de Lyme, linfomas o leucemias, artropatías víricas y la anemia de células falciformes. La artritis reactiva postestreptocócica se diagnostica en pacientes con una artritis que no es la típica de la artritis reumática, pero en los que existe evidencia de una infección estreptocócica reciente. Se ha señalado que el período de latencia de esta enfermedad es más corto que el de la fiebre reumática, que la respuesta a los AINE es peor, y que se trata de un trastorno que puede ir asociado a manifestaciones renales y no suele haber señales de carditis. La diferencia entre artritis reactiva postestreptocócica y fiebre reumática no es clara, y hay muchos expertos que recomiendan no diagnosticar artritis reactiva postestreptocócica en poblaciones con una alta incidencia de fiebre reumática. Incluso si este diagnóstico se toma en consideración, en estas poblaciones conviene ofrecer un período de tratamiento profiláctico secundario con penicilina igual al que se utiliza para episodios de fiebre reumática aguda (FRA). Carditis La carditis es la manifestación más seria de la fiebre reumática, en el sentido de que puede conducir a CR crónica, con sus consiguientes complicaciones: fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, endocarditis infecciosa y muerte. En algunos pacientes, la carditis puede ser asintomática, detectándose en la exploración física de un paciente con artritis o corea. La incidencia de carditis durante un episodio inicial de fiebre reumática oscila entre un 40 y un 91%, dependiendo de los criterios de selección de pacientes y de si el diagnóstico se lleva a cabo basándose exclusivamente en datos clínicos o combinado con métodos ecocardiográficos.23 La incidencia de la carditis en la fiebre reumática depende de la edad del paciente. Se ha señalado que durante el primer episodio de fiebre reumática afecta al 90-92% de los niños menores de 3 años, al 50% de los niños de entre 3 y 6 años, al 32% de los adolescentes de entre 14 y 17 años y solamente al 15% de los adultos. En una revisión de 1.000 pacientes llevada a cabo en 1951, se diagnosticó carditis en el 65% de los mismos (v. «Bibliografía clásica»: Bland y Duckett Jones), y en un informe de 1987 de un brote en Utah, en EE. UU., se detectó carditis en el 91% de los pacientes utilizando una combinación de exploración clínica y ecocardiografía (v. «Bibliografía clásica»: Veasy et al.). Los síntomas y signos de la carditis dependen de si se encuentran afectados el pericardio, el miocardio o las válvulas cardíacas. El diagnóstico clínico de la carditis se basa en la aparición de un soplo orgánico previamente inexistente (que indica endocarditis), en la existencia de un roce pericárdico o de signos de derrame pericárdico (que indican pericarditis) o en la presencia de cardiomegalia o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC; que indican miocarditis). Una miocarditis sin valvulitis asociada no suele ser de origen reumático. Debe ir acompañada de un soplo sistólico apical o diastólico basal. La cardiomegalia y la ICC pueden aparecer en pacientes con miocarditis, y pueden ser graves y poner en peligro la vida del enfermo. Las lesiones del miocardio se pueden manifestar en forma de alteraciones electrocardiográficas, y pueden dar lugar a diferentes grados de bloqueo cardíaco. Los pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado no suelen presentar síntomas. Los bloqueos de segundo o de tercer grado sí que pueden presentarlos, y puede ser necesaria la utilización de un marcapasos si el paciente desarrolla ICC.20 La ICC puede ser debida a miocarditis o a una afectación importante de una o más válvulas. Aparece en el 5-10% de los episodios iniciales, y es más frecuente en la fiebre reumática recurrente. La pericarditis se asocia a dolor torácico anterior (v. capítulo 83), y en la exploración clínica se puede detectar un roce pericárdico. La pericarditis se puede detectar clínicamente aproximadamente en el 10% de los pacientes. En algunas ocasiones, el derrame pericárdico puede ser de grandes dimensiones, pero el taponamiento cardíaco es poco frecuente y no se conocen casos de pericarditis constrictiva. La valvulopatía más habitual es la insuficiencia mitral, que da lugar a un soplo pansistólico apical. La insuficiencia aórtica es menos frecuente. En las fases iniciales de la enfermedad no son habituales las lesiones por estenosis, pero puede aparecer, de manera transitoria, un soplo apical mesodiastólico (Carey-Coombs) asociado al soplo propio de la insuficiencia valvular. En individuos con antecedentes de CR, un cambio en el tipo de soplos o la aparición de uno nuevo pueden indicar la presencia de una carditis reumática aguda. Como la ecocardiografía es más sensible y específica que la auscultación cardíaca para la detección de la carditis reumática aguda, se recomienda que todos los pacientes con fiebre reumática, presunta o confirmada, sean sometidos a este procedimiento24 (v. «Bibliografía clásica»: Vasan et al.). Los sistemas ecocardiográficos portátiles han puesto a disposición de muchos pacientes de países en vías de desarrollo la ecografía cardíaca, lo que ha conllevado una mayor utilización de la misma para la detección sistemática de las valvulopatías cardíacas reumáticas subclínicas. Corea de Sydenham El corea puede ser la única manifestación inicial de la fiebre reumática. Es más común en las hembras, y después de la pubertad esta preponderancia es aún mayor. El período de latencia entre el episodio de faringitis estreptocócica y el desarrollo del corea es considerablemente más largo (6-8 semanas) que en los casos de la artritis y la carditis. El corea se caracteriza por movimientos involuntarios, absurdos y espasmódicos de las manos, los brazos, los hombros, los pies, las piernas, la cara y el tronco, todo ello asociado a hipotonía y debilidad. Estos movimientos sin sentido interfieren en la actividad voluntaria normal y desaparecen durante el sueño. Al principio, el corea puede estar limitado a la cara y a un brazo, y, en algunas ocasiones, puede ser unilateral (hemicorea). Los pacientes muestran también falta de persistencia motora, retrayendo involuntariamente la lengua cuando tratan de mantenerla fuera de la boca durante 30 s (lengua de caja de sorpresas o jack-in- the-box). La falta de persistencia motora también se puede detectar pidiéndole al paciente que apriete la mano del médico. El paciente es incapaz de ejercer una presión continua, sino que esta es intermitente, denominado «signo del ordeñador». También se observa inestabilidad emocional, que se manifiesta en forma de cambios de personalidad con comportamiento inadecuado, agitación, brotes de ira o de llanto, y dificultades para el aprendizaje. El corea puede durar entre 1 semana y 2 años, pero lo más frecuente es que dure entre 8 y 15 semanas. Cuando el corea aparece de forma aislada, la velocidad de sedimentación globular (VSG), la proteína C reactiva (CRP) y los títulos de anticuerpos antiestreptocócicos pueden encontrarse dentro de la normalidad, debido al prolongado período de latencia y resolución de la infección original. El corea no aparece al mismo tiempo que la artritis, pero sí que puede coexistir con la carditis. Algunos pacientes con corea pueden presentar un soplo cardíaco, mientras que otros solo manifiestan de forma más tardía la afectación de la válvula mitral. Existe un cierto solapamiento entre el corea de Sydenham y los tics motores y sacudidas característicos del síndrome de Tourette. Se ha acuñado el término trastorno neuropsiquiátrico pediátrico de origen autoinmunitario asociado a infección estreptocócica (TNPAAE) para clasificar a un subgrupo de niños con tics o trastornos obsesivo- compulsivos que se desencadenan como consecuencia de una infección por EGA, pero en los que no existe lesión valvular alguna.26 Sin embargo, se ha puesto en duda que existan datos suficientes como para considerar el TNPAAE una entidad clínica independiente, lo que ha llevado a recomendar que, al tratar con poblaciones con alto riesgo de fiebre reumática, los médicos nunca o casi nunca deberían establecer un diagnóstico de TNPAAE, sino que sería preferible que pecasen por exceso de precaución, diagnosticasen fiebre reumática, e instaurasen un tratamiento profiláctico secundario adecuado. Nódulos subcutáneos Los nódulos subcutáneos de la fiebre reumática se asemejan a los de la artritis reumatoide, y pueden aparecer en el occipucio, los codos, las rodillas, los tobillos y los tendones de Aquiles. En la fiebre reumática, los nódulos de alrededor de los codos tienden a aparecer sobre el olécranon, mientras que los de la artritis reumatoide se suelen formar en posición más distal, a lo largo del aspecto extensor del antebrazo superior. Suelen ser duros, indoloros, y se pueden desplazar libremente sobre el tejido subcutáneo. El tamaño de los nódulos varía entre 0,5 y 2 cm, y tienden a aparecer agrupados (fig. 74-5). Suelen ser más pequeños, mejor definidos y menos persistentes que los de la artritis reumatoide. En una serie de 786 pacientes se detectaron solamente en el 1,5% de los casos, pero en estudios anteriores se han descrito prevalencias mayores. Los nódulos suelen aparecer en niños con carditis activa de larga evolución, y no en las fases más tempranas de la fiebre reumática. Pueden persistir durante unas semanas, pero raras veces más de 1 mes. La existencia de múltiples grupos de nódulos puede estar relacionada con la gravedad de la carditis reumática. Eritema marginado El eritema marginado es una manifestación poco frecuente de la fiebre reumática y aparece en la parte superior de los brazos o del tronco, pero nunca en la cara (fig. 74-6). Presenta un aspecto característico y es, por tanto, útil para el diagnóstico de la enfermedad, pero no es patognomónico de la misma. El exantema es evanescente, rosado y no pruriginoso. Se extiende de forma centrífuga, mientras que la piel de la zona central va recuperando la normalidad y los bordes son irregulares y serpenteados. El exantema también puede acentuarse después de una ducha caliente. El eritema marginado suele afectar a pacientes con carditis, y puede aparecer de forma temprana o tardía en el curso de la enfermedad. Otras manifestaciones La temperatura corporal se suele elevar durante los episodios de fiebre reumática, oscilando entre 38,4 y 40 °C. Sin embargo, cuando se utiliza la temperatura corporal como criterio diagnóstico menor, un punto de corte de más de 37,5 °C permitiría confirmar el diagnóstico de fiebre reumática en el 90% de los presuntos casos en comunidades en que la enfermedad es endémica, como la de los aborígenes australianos. La temperatura disminuye transcurrida 1 semana y raramente persiste más de 4 semanas. El dolor abdominal puede ser intenso y aparentar una apendicitis. En el pasado, la epistaxis fue una manifestación común, pero esto no es así en la actualidad. Los pacientes con FRA también pueden presentar una frecuencia cardíaca elevada durante el sueño, taquicardia desproporcionada con respecto a la fiebre, malestar y anemia. La neumonía reumática es rara y difícil de distinguir del edema pulmonar y otras causas de alveolitis. DIAGNÓSTICO Aunque no hay pruebas clínicas, analíticas ni de otro tipo específicas para confirmar de manera concluyente el diagnóstico de fiebre reumática, el diagnóstico se hace habitualmente empleando los criterios clínicos introducidos en 1944 por T. Duckett Jones. Desde entonces los criterios han sufrido varias modificaciones, y la más reciente es la de la American Heart Association (AHA) en 201513,27 (tabla 74-2). El diagnóstico inicial de FRA se realiza si, en presencia de infección por EGA previa, están presentes dos criterios principales o un criterio principal y dos criterios secundarios. El diagnóstico de FRA recurrente precisa dos criterios principales, uno principal y uno secundario, o tres criterios secundarios en presencia de infección por EGA previa. Los datos de infección EGA precedente, fundamentales para el diagnóstico, pueden obtenerse mediante cultivo de exudado faríngeo (positivo solo en el 11% de los pacientes en el momento del diagnóstico de fiebre reumática) o por un aumento del título de anticuerpos antiestreptocócicos, bien antiestreptolisina O (ASO) o antidesoxirribonucleasa B (anti-ADNasa B), o con una prueba de antígeno del hidrato de carbono del EGA rápida positiva en un niño cuya presentación clínica indica una alta probabilidad previa a la prueba de faringitis estreptocócica.13,28 En los criterios de Jones revisados en 2015 hay tres cambios importantes. El primero es que la valvulitis subclínica detectada mediante ecografía (como se define en la tabla 74-1) se acepta como criterio principal para diagnosticar la FRA en todos los grupos de pacientes. El segundo es que se reconoce que la utilidad clínica de los criterios de Jones está determinada por la probabilidad previa a la prueba y por la prevalencia general de la enfermedad en una población. Para evitar el sobrediagnóstico en poblaciones con incidencia baja y el infradiagnóstico en las poblaciones con riesgo alto, se ha introducido la variabilidad en la aplicación de los criterios diagnósticos en poblaciones de riesgo bajo frente a poblaciones de riesgo alto en consonancia con las directrices australianas. Las comunidades de riesgo bajo se definen como las que tienen una incidencia anual de FRA inferior a 2 por cada 100.000 niños en edad escolar (habitualmente 5-14 años) o una prevalencia anual de CR a cualquier edad de 1 o más por cada 1.000 personas. En las comunidades con riesgo moderado a alto se ha añadido a la poliartritis la monoartritis y la poliartralgia como criterio principal, y una temperatura de 38 °C y la monoartralgia son los criterios secundarios revisados (v. tabla 74-2). La adición de la monoartritis o de la poliatralgia como criterio principal y la inclusión de la fiebre por encima de 38 °C y de la monoartralgia como criterios secundarios ha aumentado la sensibilidad de los criterios de Jones modificados en comunidades con niveles hiperendémicos de FRA.24 Los criterios de Jones de 2015 reconocen también la entidad clínica de fiebre reumática «posible». Es apropiado aplicar el juicio clínico en las regiones del mundo en las que la fiebre reumática sigue siendo frecuente y donde no es posible cumplir los criterios de Jones por carencia de instalaciones de laboratorio para realizar las pruebas recomendadas en un paciente con sospecha de fiebre reumática. Cuando se hace un diagnóstico de fiebre reumática posible en un contexto de incidencia alta, es razonable valorar una profilaxis secundaria durante 12 meses, seguida de revaluación basándose en la anamnesis, la exploración física y el ecocardiograma repetido. TRATAMIENTO El objetivo que ha de perseguir el tratamiento de un episodio de fiebre reumática es: 1) anular la respuesta inflamatoria y evitar de esa manera y en la medida de lo posible los efectos nocivos de la misma sobre el corazón y las articulaciones; 2) erradicar los EGA presentes en la faringe; 3) aliviar los síntomas, y 4) iniciar una profilaxis secundaria. La clásica recomendación de reposo en cama parece adecuada para reducir al mínimo el dolor articular. La duración de este período en cama debe determinarse de forma individual, pero la deambulación puede reanudarse una vez que la fiebre haya desaparecido y los niveles de los reactantes de fase aguda estén volviendo a la normalidad. Se deben evitar las actividades extenuantes, especialmente en los individuos con carditis. Aunque el cultivo de EGA en las muestras de exudado faríngeo obtenidas durante un episodio agudo de fiebre reumática raramente es positivo, se recomienda administrar por vía intramuscular (i.m.) a los pacientes una dosis de bencilpenicilina benzatina (o de eritromicina, si el individuo es alérgico a la penicilina). Aunque esto se hace de forma rutinaria, no existen estudios que avalen esta estrategia. Por tanto, se debe iniciar también una profilaxis secundaria (v. «Bibliografía clásica»: Manyemba y Mayosi). Los fármacos antiinflamatorios que se pueden utilizar son los salicilatos, los AINE y los corticoesteroides. Una revisión sistemática de los ensayos aleatorizados controlados (EAC) comparó fármacos antiinflamatorios (p. ej., ácido acetilsalicílico, corticoesteroides, inmunoglobulinas, pentoxifilina) con placebo, controles u otros fármacos de este mismo tipo, en adultos y niños con fiebre reumática diagnosticada según los criterios de Jones originales o modificados.28 El punto final principal que se seleccionó fue la presencia de cardiopatía 1 año después del tratamiento. Se incluyeron ocho EAC realizados sobre 996 individuos. En los diversos estudios se compararon varios esteroides (corticotropina, cortisona, hidrocortisona, dexametasona, prednisona) e inmunoglobulinas administradas por vía intravenosa (i.v.) con ácido acetilsalicílico, placebo, o ausencia de tratamiento. Seis de estos estudios se llevaron a cabo entre 1950 y 1965, uno fue realizado en 1990, y el restante en 2001. En conjunto, no se detectaron diferencias en el riesgo de desarrollo de cardiopatía después de 1 año entre los grupos tratados con corticoesteroides y los tratados con ácido acetilsalicílico (seis estudios, 907 pacientes; riesgo relativo [RR], 0,87; intervalo de confianza [IC] al 95%, 0,66-1,15). De la misma manera, la utilización de prednisona (dos estudios; 212 pacientes; RR, 1,13; IC al 95%, 0,52-2,45) frente a ácido acetilsalicílico tampoco redujo el riesgo de desarrollar cardiopatía transcurrido 1 año. En los tres estudios en que se investigó la incidencia de efectos adversos, se llegó a la conclusión de que estos eran considerables. Por tanto, los datos no avalan la utilización de corticoesteroides ni de inmunoglobulinas i.v. para reducir el riesgo de lesión valvular cardíaca en pacientes con FRA.28 Estos estudios pueden ser puestos en cuestión al menos por dos razones. En primer lugar, el método utilizado para constatar la existencia de afectación cardíaca fue de tipo clínico, siendo el criterio utilizado con más frecuencia el desarrollo o persistencia de un soplo sistólico apical. Se puede argumentar que los errores de los observadores y la variabilidad interobservador de la metodología clínica empleada por cada uno de ellos podrían invalidar los resultados, y que toda esta cuestión debería ser revisada empleando técnicas modernas no invasivas, como la ecocardiografía. Sin embargo, se ha demostrado que la ecocardiografía bidimensional transtorácica con flujos en color apenas aporta a la exploración clínica información adicional relativa al grado de afectación cardíaca, al menos durante la fase aguda de la enfermedad. La segunda cuestión está relacionada con la duración del período de seguimiento. La ausencia de datos clínicos que sugieran afectación cardíaca transcurridos 1 o 2 años tras el episodio inicial de FRA no garantiza que en décadas posteriores el paciente no desarrolle secuelas importantes debido a anomalías valvulares o estenosis. Las dosis adecuadas de fármacos antiinflamatorios son de 100 mg/kg/ día divididos en cuatro o cinco dosis en el caso del ácido acetilsalicílico o de 1-2 mg/kg/día para la prednisona. La duración del tratamiento se debe calcular según la gravedad del episodio, la presencia o ausencia de carditis, y la velocidad de respuesta al tratamiento. Los episodios más leves en los que apenas existe carditis se pueden tratar con salicilatos durante 1 mes, o hasta que remita la inflamación según criterios clínicos y de laboratorio. Los casos más graves pueden requerir 2-3 meses de tratamiento con corticoesteroides, que después se deben ir retirando paulatinamente. Aun así, hasta el 5% de los pacientes pueden presentar actividad reumática a los 6 meses independientemente del tratamiento. En algunas ocasiones se puede producir un efecto «rebote» de la actividad inflamatoria al reducir la dosis de antiinflamatorio administrado, lo que puede hacer necesario el tratamiento con salicilatos. Los pacientes que son tratados incorrectamente en el curso de su primer episodio de fiebre reumática presentan un alto riesgo de que la actividad reumática persista y conduzca a insuficiencia valvular, con más frecuencia de la válvula mitral. El resultado final de un proceso reumático crónico con deterioro valvular es la insuficiencia cardíaca. La experiencia ha demostrado que, en estos casos, la única opción es el tratamiento quirúrgico precoz, con el que se consigue que sobrevivan hasta el 90% de los pacientes.29 Se ha sugerido que la disminución del trabajo cardíaco después de la cirugía valvular estabiliza el proceso reumático, similar al efecto beneficioso observado con el reposo en cama. PREVENCIÓN La prevención de la fiebre reumática se ha de llevar a cabo en tres niveles: prevención primordial, consistente en promover la desaparición de los determinantes sociales que elevan el riesgo de fiebre reumática; prevención primaria del episodio inicial; y prevención secundaria de las recurrencias. Prevención primordial La prevención primordial consiste en la implantación de medidas encaminadas a reducir al mínimo los peligros para la salud, impidiendo, de esa manera, que se produzcan situaciones (ambientales, económicas, sociales, del comportamiento, culturales) que se sabe que incrementan el riesgo de enfermedad. Se dirige a determinantes genéricos del estado sanitario de la población, sin incidir en los factores de riesgo individuales, que pertenecen al ámbito de actuación de la prevención primaria. En el caso de la fiebre reumática, la mejoría de las condiciones sociales y la creciente accesibilidad a la atención sanitaria primaria han provocado una espectacular disminución de la incidencia de la enfermedad, ya incluso antes del descubrimiento de los antibióticos (v. fig. 74-1, curva A). Por tanto, la prevención de la fiebre reumática requiere, como primera medida, la mejora de la situación socioeconómica de las poblaciones en las que el riesgo de desarrollar fiebre reumática es alto. Prevención primaria El tratamiento de la faringitis por EGA, presunta o confirmada, con antibióticos reduce eficazmente (70%) la incidencia de episodios de fiebre reumática. La penicilina administrada por vía i.m. parece reducir esta tasa hasta en el 80%. Por cada 50-60 pacientes tratados con antibióticos, se produce un caso menos de fiebre reumática.11 En la tabla 74-4 se muestra el tratamiento farmacológico de elección.27 El tratamiento de la faringitis por EGA, presunta o confirmada, está encaminado a la erradicación de la bacteria del tracto respiratorio superior. Normalmente, la infección puede ser erradicada mediante una única dosis i.m. de bencilpenicilina benzatina, o mediante un tratamiento de 10 días con penicilinas administradas por vía oral.11 Aunque los ensayos clínicos han confirmado la eficacia de la penicilina i.m. para la prevención de la fiebre reumática, se han llevado a cabo pocos estudios para constatar la utilidad de las penicilinas orales para la prevención primaria de la fiebre reumática. Sin embargo, en algunos países en vía de desarrollo hay cierto reparo frente a la utilización de la penicilina i.m., debido al mayor riesgo percibido de anafilaxia y a los peligros asociados a la posible reutilización de jeringas. Estas preocupaciones han llevado a algunos gobiernos incluso a prohibir las inyecciones i.m. de penicilina en hospitales y clínicas. En lo que respecta a algunas de estas cuestiones, como, por ejemplo, el control de las infecciones impidiendo la reutilización de agujas, estas regulaciones gubernamentales están justificadas. Por el contrario, en lo relativo al riesgo de anafilaxia, más de 60 años de experiencia con la penicilina han demostrado que, aunque se pueden producir reacciones tóxicas frente a este antibiótico i.m., las reacciones graves son extremadamente raras, especialmente en niños. Por tanto, las objeciones a la utilización de la penicilina por vía parenteral no están justificadas cuando la misma se administra en condiciones de esterilidad y utilizando una técnica de inyección adecuada.11 Existen tres grandes controversias con respecto a la prevención primaria de la fiebre reumática. La primera está en relación con el papel que deben desempeñar los programas escolares de prevención primaria encaminados a la detección activa de casos de faringitis. Esta estrategia ha sido analizada en un ensayo clínico aleatorizado comunitario en el que intervinieron 53 colegios (aproximadamente 22.000 alumnos) de Auckland (Nueva Zelanda), pertenecientes a un entorno con una elevada incidencia de fiebre reumática (aproximadamente 60 por cada 100.000 al año).31 El grupo control recibió una atención sanitaria estándar. La intervención consistió en la aplicación de un protocolo clínico de detección sistemática de dolor de garganta en el propio colegio, con libertad para someter a los individuos con faringitis por EGA a un tratamiento con penicilina por vía oral bajo la supervisión de personal de enfermería. En este estudio, en el que se analizaron 86.874 años- persona, no se observó una disminución significativa de la incidencia de fiebre reumática en los colegios en los que se implantaron estos protocolos clínicos de detección de faringitis. La segunda controversia es acerca de la utilidad de la prevención primaria como actuación de los organismos de salud pública para la prevención de la fiebre reumática.4 Pese a la ausencia de EAC a este respecto, existen varios ejemplos en que la aplicación de medidas de prevención primaria en el contexto de un plan general de salud pública para la prevención de la fiebre reumática ha sido un éxito: Cuba, Costa Rica, y las islas francesas de Martinica y Guadalupe. En tercer lugar, también se ha puesto en duda que la relación coste-eficacia de la prevención primaria como estrategia de salud pública para la prevención de la fiebre reumática sea aceptable.4,8 Un estudio llevado a cabo en Sudáfrica ha demostrado que el diagnóstico de la faringitis por EGA atendiendo a un algoritmo clínico sin cultivo y el tratamiento de la misma mediante una única inyección i.m. de penicilina es una estrategia con una buena relación coste-efectividad para la prevención primaria de la fiebre reumática en comunidades de alto riesgo. La realización de un cultivo para cada niño es, por el contrario, una estrategia económicamente prohibitiva. La evidencia, junto con los datos obtenidos en ensayos clínicos,11 sugiere que la prevención primaria mediante el tratamiento de los casos sintomáticos de faringitis por EGA diagnosticados clínicamente puede constituir una estrategia de salud pública con una buena relación costeefectividad para la prevención de la fiebre reumática dentro del contexto de un programa nacional global para la prevención de la enfermedad.27 Prevención secundaria La revisión sistemática de la eficacia de los antibióticos en la prevención secundaria de la fiebre reumática pone de manifiesto dos hallazgos principales (v. «Bibliografía clásica»: Manyemba y Mayosi). En primer lugar, los ensayos clínicos demuestran claramente la superioridad de la penicilina i.m. en comparación con administrada por vía oral para prevenir las recidivas de la fiebre reumática. En segundo lugar, para prevenir estas recidivas son preferibles las inyecciones frecuentes a las practicadas cada 4 semanas. La evidencia es clara cuando las inyecciones se llevan a cabo cada 2 semanas, reduciéndose el riesgo de recidiva de fiebre reumática casi un 50% en comparación con los casos en que las inyecciones se administran cada 4 semanas. Las ventajas de inyectar la penicilina cada 3 semanas no son tan claras, y esta estrategia puede ser incluso contraproducente si en el análisis se consideran los errores sistemáticos debidos a la defectuosa aleatorización y a la naturaleza no ciega de los ensayos clínicos. Pese a ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda utilizar intervalos de 3-4 semanas para la prevención secundaria de la fiebre reumática. Respecto de la duración de la profilaxis secundaria, las recomendaciones son de naturaleza empírica y basadas en estudios observacionales. La duración de la profilaxis debe considerar la situación socioeconómica y el riesgo de exposición al EGA de cada paciente. Los individuos que han padecido carditis, con o sin afectación valvular, presentan mayor riesgo de ataques recurrentes y deben recibir tratamiento profiláctico hasta bien entrada la edad adulta, y tal vez durante toda la vida. Si la cardiopatía valvular persiste, la profilaxis debe durar toda la vida. Los pacientes que no han sufrido carditis reumática pueden ser tratados profilácticamente hasta los 21 años, o durante los 5 años siguientes al último episodio PERSPECTIVAS FUTURAS El reto más importante que plantea el control de la fiebre reumática es conseguir identificar y eliminar las barreras que separan los conocimientos que se poseen de la ejecución práctica de políticas, programas y protocolos de actuación. Existen pruebas concluyentes que demuestran que la implantación de un programa nacional global que incluya medidas preventivas primarias y secundarias en los países en que la fiebre reumática es endémica reduce efectivamente la incidencia tanto de la fiebre reumática como de la CR.4 Por tanto, es necesario que los cardiólogos y otros colaboradores en países endémicos colaboren con los ministros de sanidad para aplicar programas preventivos de salud pública, como recomendó la OMS en 2001.27 Los esfuerzos encaminados a prevenir y controlar la fiebre reumática se verán, sin duda, facilitados por un acceso más sencillo a los tratamientos con penicilina, así como por el desarrollo de mejores formulaciones de este antibiótico, la identificación del 3-5% de individuos con susceptibilidad genética a padecer la enfermedad, y el desarrollo de una vacuna eficaz frente a la infección por EGA. La penicilina benzatina ha sido clasificada por la OMS como medicamento esencial, pero, aun así, no está disponible para los pacientes que la necesitan en todos los países del mundo. Además, la formulación actual de la penicilina inyectable requiere una administración y un seguimiento frecuentes, lo que supone una dura carga para los frágiles sistemas sanitarios de los países en vías de desarrollo. Por tanto, no solamente es necesario mejorar el acceso a los tratamientos con penicilina benzatina de alta calidad, sino también desarrollar nuevas formulaciones de larga duración de acción con objeto de reducir el incumplimiento terapéutico y, en consecuencia, mejorar la eficacia de los programas de prevención. Comprender los mecanismos genéticos moleculares que condicionan la susceptibilidad de cada huésped puede proporcionar información muy valiosa sobre la patogenia de la fiebre reumática, lo que, a su vez, puede facilitar el diagnóstico, los nuevos tratamientos y el desarrollo de una vacuna. Los criterios de Jones, que atienden a las características del síndrome, no resultan en la actualidad excesivamente sensibles ni específicos en países en los que la incidencia es alta, y una prueba para determinar la susceptibilidad individual podría aumentar la especificidad. Es posible que la identificación de todos los factores genéticos que condicionan la susceptibilidad a la fiebre reumática mediante el análisis del genoma completo permita desarrollar una escala de puntuación que resulte útil para predecir el riesgo genético de padecer la enfermedad, así como refinar los criterios de Jones en el futuro. Una vacuna segura, eficaz y con un coste asequible, diseñada para prevenir las infecciones por EGA, podría suponer un extraordinario avance sanitario para millones de individuos que corren el riesgo de contraer fiebre reumática. Las investigaciones que se vienen llevando a cabo desde hace ya varias décadas han dado como resultado varias vacunas candidatas, que se encuentran, en la actualidad, en diferentes etapas de desarrollo preclínico y clínico. Los esfuerzos para desarrollar una vacuna se han encontrado con diversos obstáculos, que pueden ser superados mediante una colaboración a nivel global que permita identificar cuáles son las actividades fundamentales que hay que llevar a cabo, así como garantizar una inversión económica suficiente para acelerar el proceso y conseguir, finalmente, una vacuna segura y eficaz que se encuentre disponible para quien la necesite en todo el mundo