Fibromialgia.en.es.pdf

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com Revista Internacional de Ciencias Moleculares Revisar Fibromialgia: actualización de patogenia, mecanismos, diagnóstico y opciones de tratamiento Rosalba Siracusa1, Rosanna Di Paola1,* , Salvatore Cuzzocrea1,2,* y Daniela Impellizzeri1 1 Departamento de Ciencias Químicas, Biológicas, Farmacéuticas y Ambientales, Universidad de Messina, Viale Ferdinando Stagno D'Alcontres, 31, 98166 Messina, Italia; [email protected] (RS); [email protected] (DI) 2 Departamento de Ciencias Farmacológicas y Fisiológicas, Facultad de Medicina de la Universidad de Saint Louis, Saint Louis, MO 63104, EE. UU. * Correspondencia: [email protected] (RDP); [email protected] (SC); Tel.: +39-90-676-5208 (SC) Abstracto:La fibromialgia es un síndrome caracterizado por dolor musculoesquelético crónico y generalizado, a menudo acompañado de otros síntomas, como fatiga, trastornos intestinales y alteraciones del sueño y del estado de ánimo. Se estima que entre el dos y el ocho por ciento de la población mundial padece fibromialgia. Desde el punto de vista médico, esta patología aún presenta aspectos inexplicables. Se sabe que la fibromialgia es causada por un fenómeno de sensibilización central caracterizado por la disfunción de neurocircuitos, que involucra la percepción, transmisión y procesamiento de estímulos nociceptivos aferentes, con manifestación prevalente de dolor a nivel del aparato locomotor. En los últimos años, la patogénesis de la fibromialgia también se ha relacionado con otros factores, como factores inflamatorios, inmunológicos, endocrinos, genéticos y psicosociales. Un reumatólogo generalmente hace un diagnóstico de fibromialgia cuando el ---- --- Citación:Siracusa, R.; Paola, RD; Cuzzocrea, S.; Impellizzeri, D. paciente describe un historial de dolor que se extiende a todos los cuadrantes del cuerpo durante al menos tres meses y cuando el dolor es causado por la presión digital en al menos 11 de 18 puntos alogénicos, llamados puntos sensibles. La fibromialgia no implica daño orgánico y en los últimos años se han desarrollado varios enfoques diagnósticos, incluido el análisis de biomarcadores genéticos, epigenéticos y serológicos. Los Fibromialgia: actualización de patogenia, síntomas a menudo comienzan después de un trauma físico o emocional, pero en muchos casos no parece mecanismos, diagnóstico y opciones de haber ningún desencadenante obvio. Las mujeres son más propensas a desarrollar la enfermedad que los tratamiento.En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, hombres. Desafortunadamente, las terapias médicas convencionales dirigidas a esta patología producen 3891. https://doi.org/10.3390/ beneficios limitados. Siguen siendo en gran medida de naturaleza farmacológica y tienden a tratar los aspectos ijms22083891 sintomáticos de diversos trastornos informados por el paciente. Las estadísticas, sin embargo, destacan el hecho de que el 90% de las personas con fibromialgia también recurren a la medicina complementaria para Editor académico: Emanuele Marzetti Recibido: 27 de enero de 2021 controlar sus síntomas. Palabras clave:sensibilización central; sensibilización cognitivo-emocional; biomarcadores; aspectos genéticos; terapia Aceptado: 7 de abril de 2021 Publicado: 9 de abril de 2021 Nota del editor:MDPI se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales. 1. Fibromialgia La fibromialgia (FM) es un síndrome caracterizado por dolor musculoesquelético crónico. Los principales síntomas de esta enfermedad son rigidez muscular, rigidez articular, insomnio, fatiga, trastornos del estado de ánimo, disfunción cognitiva, ansiedad, depresión, sensibilidad general e incapacidad para realizar las actividades diarias normales.1,2]. La FM también puede estar asociada con enfermedades específicas, como infecciones, diabetes, enfermedades reumáticas y trastornos Derechos de autor:© 2021 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos y condiciones de la licencia Creative Commons Attribution (CC BY) psiquiátricos o neurológicos.3]. La FM se describió por primera vez en el siglo XIX. En las décadas de 1970 y 1980 se descubrió una etiología de la enfermedad que afectaba al sistema nervioso central.4]. En 1950, Graham introdujo el concepto de “síndrome de dolor” en ausencia de una enfermedad orgánica específica.5]. El término "fibromialgia" fue acuñado más tarde por Smythe y Moldofsky tras la identificación de regiones de extrema sensibilidad conocidas como "puntos de dolor".6]. Estos puntos se definen como áreas de hiperalgesia/alodinia cuando una presión de aproximadamente 4 kg causa dolor. (https:// creativecommons.org/ 7]. En 1990, el comité del Colegio Americano de Reumatología (ACR) elaboró unos criterios diagnósticos licenses/by/4.0/). que sólo recientemente han sido modificados.8,9]. Según la ACR, el diagnóstico de En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891. https://doi.org/10.3390/ijms22083891 https://www.mdpi.com/journal/ijms 2 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 La FM incluye dos variables: (1) dolor bilateral por encima y por debajo de la cintura, caracterizado por dolor centralizado, y (2) dolor crónico generalizado que dura al menos tres meses, caracterizado por dolor a la palpación en al menos 11 de 18 sitios específicos del cuerpo. (Cifra1). La FM afecta aproximadamente al 5% de la población mundial. La incidencia es mayor en mujeres que en hombres, y el rango de edad en el que generalmente aparece la FM es entre los 30 y 35 años.11]. Sin embargo, la FM sigue siendo una afección poco comprendida y difícil de diagnosticar. Figura 1.Los puntos indican los 18 puntos sensibles importantes para el diagnóstico de FM. 2. Fisiopatología Los factores fisiopatológicos de la FM aún no se conocen bien y siguen siendo el foco de mucha investigación. La FM parece estar relacionada con un problema de procesamiento del dolor en el cerebro. En la mayoría de los casos, los pacientes se vuelven hipersensibles al dolor. La hipervigilancia constante ante el dolor también puede estar asociada con problemas psicológicos. Las principales alteraciones observadas en la FM son disfunciones en la neurotransmisión monoaminérgica, que conducen a niveles elevados de neurotransmisores excitadores, como el glutamato y la sustancia P, y niveles reducidos de serotonina y noradrenalina en la médula espinal a nivel de las vías antinociceptivas descendentes. Otras anomalías observadas son la desregulación de la dopamina y la actividad alterada de los opioides cerebrales endógenos. En conjunto, estos fenómenos parecen explicar la fisiopatología central de la FM.13]. A lo largo de los años, también se ha reconocido que los generadores de dolor periférico son una posible causa de FM. En este caso, los pacientes manifiestan síntomas como deterioro cognitivo, fatiga crónica, alteraciones del sueño, irritabilidad intestinal, cistitis intersticial y trastornos del estado de ánimo.14,15]. Las anomalías periféricas pueden contribuir a un aumento del suministro de tónico nociceptivo en la médula espinal, lo que da lugar a una sensibilización central. Otros factores que parecen estar involucrados en la fisiopatología de la FM son los factores neuroendocrinos, la predisposición genética, el estrés oxidativo y los cambios ambientales y psicosociales.dieciséis,17]. La FM parece ser más común en mujeres que en hombres por las siguientes razones: mayores niveles de ansiedad y depresión, alteración del comportamiento en respuesta al dolor, alteración del sistema nervioso central y efectos hormonales relacionados con el ciclo menstrual.12]. 2.1. Principales procesos subyacentes a la FM Como se mencionó anteriormente, la FM se considera un síndrome de sensibilidad central. La sensibilización central se refiere a un mecanismo de amplificación de señales neuronales dentro del sistema nervioso central que conduce a una mayor percepción del dolor.18]. Por este motivo, los pacientes con FM presentan un aumento del campo receptivo del dolor, alodinia e hiperalgesia. La sensibilización central también está implicada en el dolor crónico y persistente. Aunque la sensibilización central juega un papel importante en la FM, es aún más importante comprender la causa inicial, es decir, la entrada nociceptiva persistente asociada con el daño tisular, incluida la sensibilización periférica.19] (Cifra2). Según Vierck, si los generadores periféricos de dolor 3 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 puede bloquearse, los síntomas de la FM deberían desaparecer o ni siquiera desarrollarse. A pesar de esto, los investigadores se centran más en la sensibilización central como mecanismo de la sensibilidad al dolor porque hay menos evidencia que respalde la participación de anomalías del tejido doloroso periférico y procesos nociceptivos en la FM.20]. Sin embargo, la sensibilización no es un fenómeno unitario y debe hacerse una distinción entre sensibilización central, periférica y psicosocial.21,22]. Brosschot et al. observaron que los pacientes con FM prestaban atención selectiva a la información sobre el cuerpo y el entorno en relación con el dolor. En este sentido, introdujeron el término “sensibilización cognitivo-emocional” para explicar cómo la atención selectiva a determinado dolor corporal puede aumentar la percepción de ese dolor. La sensibilidad al dolor también está ligada a los grupos sociales. Se ha sugerido que el mecanismo que subyace a la “sensibilización interpersonal” podría estar relacionado con la representación neuronal compartida de la experiencia del dolor. En otras palabras, se produce un efecto feed-forward en el que una familia, en un intento de reducir las conductas dolorosas en uno de sus miembros, en realidad crea un estado de ansiedad en la persona en cuestión al aumentar la percepción del dolor.23,24]. Figura 2.Vías ascendentes y descendentes que influyen en la sensibilidad al dolor. 2.1.1. Sensibilización periférica y central. Los pacientes con FM presentan un umbral de dolor más bajo que genera un cuadro de hiperalgesia difusa y/o alodinia. Esto indica que puede haber un problema con la amplificación del dolor o con el procesamiento sensorial en el SNC. Estos fenómenos de FM se han confirmado en estudios clínicos que utilizaron neuroimagen funcional o midieron alteraciones en los niveles de neurotransmisores que influyen en la transmisión sensorial y el dolor.25–27]. También se observó que los tratamientos con fármacos destinados a aumentar los neurotransmisores antinociceptivos en el SNC o a reducir los niveles de neurotransmisores excitadores pronociceptivos, como el glutamato, pudieron mejorar estas condiciones en pacientes con FM. El ejercicio también ha demostrado ser útil para aumentar los neurotransmisores antinociceptivos y reducir el glutamato. 28,29]. Por el contrario, los pacientes con FM no responden a las terapias con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) destinadas a resolver el dolor agudo o el dolor inducido por daño o inflamación tisular. Se han utilizado modelos animales de dolor no inflamatorio, como el inducido por inyecciones repetidas de solución salina ácida (pH 4 o pH 5) en el músculo gastrocnemio, para imitar los signos y síntomas clínicos observados en la FM.30–33]. Estos estudios informaron que la hiperalgesia generalizada y duradera fue mayor en mujeres 4 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 ratones que en los machos [31,32]. Además, se observó una respuesta farmacológica similar a la clínica en modelos animales de dolor no inflamatorio utilizados para la FM. En particular, se observó una reducción del dolor y la hiperalgesia después del tratamiento con antidepresivos, opioides, antagonistas de los receptores de glutamato y Na+canales, mientras que no se observó ningún efecto con los AINE [34 –36]. Estudios clínicos basados en resonancia magnética funcional (fMRI) han confirmado una alteración neuronal central en los procesos nociceptivos. En particular, después de la misma cantidad de estímulos de presión, los pacientes con FM tuvieron una mayor activación neuronal en las áreas del cerebro que procesan el dolor que los sujetos de control.37,38]. En individuos con hiperalgesia difusa o alodinia, las principales regiones cerebrales en las que se observa mayor actividad neuronal son la ínsula posterior y las cortezas somatosensoriales secundarias.39,40]. Las diferencias sutiles en los resultados de la resonancia magnética funcional en estudios sobre FM u otras afecciones de dolor crónico se deben al hecho de que el estímulo para inducir el dolor no está normalizado y, por lo tanto, puede diferir en intensidad con cada exploración. Los estudios de resonancia magnética funcional también han sido útiles para determinar la participación de factores psicológicos en el procesamiento del dolor en la FM.40–43]. El uso de fMRI también ha resultado útil para examinar el grado de conexión entre las distintas regiones del cerebro. Este análisis se ha aplicado tanto a individuos activos como en reposo. La ventaja del análisis en reposo es que proporciona datos sobre los cambios cerebrales asociados con el dolor crónico espontáneo y continuo. Con esta técnica, se demostró que los individuos con FM tienen una mayor conectividad entre una red llamada “modo predeterminado” (activo cuando el cerebro está en reposo) y la ínsula (región pronociceptiva). El grado de conectividad entre estas regiones depende de la intensidad del dolor espontáneo y continuo.45]. Más tarde se descubrió que otras regiones del cerebro pueden estar hipoconectadas en personas con FM. Por ejemplo, tras un estímulo doloroso, se observa una reducción de la conectividad entre las áreas antinociceptivas del tronco encefálico en pacientes con FM. Esto sugiere que hay un defecto en los sistemas inhibidores descendentes en esta condición.46]. Además, en estudios clínicos, se ha observado un aumento en los niveles de glutamato en el cerebro de pacientes con FM.47–49]. Utilizando espectroscopía de resonancia magnética de protones, se observó que estos niveles aumentaban en las principales áreas de procesamiento del dolor, como la ínsula.50–52 ]. Además, se ha observado que la pregabalina reduce la actividad glutamatérgica en la ínsula y la conectividad funcional entre la red de modo predeterminado y la ínsula en pacientes con FM.53]. Otra observación clínica importante es que algunos subgrupos de pacientes con FM responden al tratamiento con antagonistas del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que sugiere un aumento de la actividad glutamatérgica. Sin embargo, el uso de estos fármacos no siempre es bien tolerado y, por lo tanto, es posible que no siempre tengan un uso clínico.54–56]. Alternativamente, se ha demostrado que una dieta baja en glutamato reduce los síntomas de la FM.57]. Paralelamente a la evidencia clínica, los estudios en animales en el modelo de dolor no inflamatorio, que se utiliza para inducir los síntomas típicos de la FM, han demostrado una mayor liberación de glutamato en las médulas espinal y ventromedial rostral.58,59]. En particular, en modelos de dolor no inflamatorio que implican dos inyecciones (administradas con cinco días de diferencia) de solución salina ácida en el músculo gastrocnemio, se observó un aumento en los niveles de glutamato después de la segunda inyección de solución salina ácida, pero no después de la primera. Este aumento corresponde al desarrollo de hiperalgesia difusa prolongada que se produce después de la segunda inyección. Esto sugiere que una mayor excitabilidad en el SNC inducida por una única agresión muscular de baja intensidad hace que el mismo sistema nervioso genere una respuesta exagerada ante una aparición posterior del mismo estímulo. Al igual que en los pacientes con FM, los animales de experimentación responden al bloqueo de los receptores NMDA.60–62]. Un papel importante en la excitabilidad de las neuronas lo desempeña la subunidad NR1 del receptor NMDA, que es necesaria para la formación del propio receptor y su inserción en la sinapsis. En un estudio con animales, se utilizaron lentivirus recombinantes para sobreexpresar la subunidad NR1 y se midió la sensibilidad nociceptiva a los estímulos de la piel y los músculos para demostrar que el aumento de la expresión de la subunidad NR1 en la médula rostral ventromedial es fundamental para el desarrollo de hipersensibilidad. Los resultados mostraron que la sobreexpresión de NR1 en la médula ventromedial rostral redujo el umbral de retirada del músculo y la piel, lo que llevó a una hiperalteración difusa. 5 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 gesia similar a la observada en el modelo de dolor no inflamatorio. Además, en el mismo estudio, la expresión de NR1 se reguló negativamente y se midió la hiperalgesia inducida por inyecciones musculares repetidas de solución salina ácida (pH 4,0). Los resultados mostraron que la regulación negativa de esta subunidad aumentaba el umbral de retirada muscular, previniendo la aparición de hiperalgesia.61,62]. En conjunto, estos datos proporcionan evidencia de que los receptores de glutamato NMDA en el SNC desempeñan un papel central en la inducción y el mantenimiento de la hiperalgesia generalizada. Otro papel fundamental que ha surgido de los estudios in vivo es el que desempeñan los mensajeros intracelulares, cuyos cambios pueden producir efectos duraderos al alterar la excitabilidad neuronal y mejorar la transcripción genética. En un modelo animal de FM inducida por estrés de restricción con estrés por frío intermitente, las proteínas del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y de la proteína de unión al elemento de respuesta fosfoAMPc (p-CREB) se regularon negativamente en la corteza prefrontal medial y el hipocampo de animales con FM. en comparación con el grupo de control. Por lo tanto, este modelo animal de FM podría usarse para investigar la vía BDNF-CREB y el dolor.63]. Estudios de inflamación aguda de las patas inducida por carragenina o formalina subcutánea [sesenta y cinco,66] y estudios sobre el dolor neuropático [67,68] han demostrado un aumento de CREB fosforilada debido a la activación de la vía del AMPc. A partir de estos estudios, un grupo de investigadores se propuso evaluar el papel de la vía del AMPc en la hiperalgesia mecánica y en la fosforilación del factor de transcripción CREB en un modelo de dolor muscular crónico (dos inyecciones de solución salina estéril a pH 4,0) que Imita el dolor muscular crónico típico de los pacientes con FM. Los resultados de este estudio demuestran que la fosforilación de CREB depende del tiempo y ocurre en paralelo a la fase de hiperalgesia mecánica dependiente de AMPc. El aumento de la fosforilación de CREB se revierte mediante el bloqueo de la vía del AMPc y se correlaciona con el umbral de abstinencia mecánica. Por tanto, el aumento de CREB fosforilado puede contribuir a la hiperalgesia mecánica. Estos datos tienen cierta relevancia clínica, ya que sugieren que la modulación de la vía del AMPc puede ser útil en las primeras etapas de la hiperalgesia muscular.69]. Además, también se observó un aumento en la fosforilación de ERK, una molécula de señalización intracelular, a nivel del tálamo paraventricular y en la amígdala.70,71]. Este fenómeno y la hiperalgesia pueden prevenirse mediante el bloqueo intracerebroventricular del Ca tipo T.2+canales. Esta última observación sugiere que Ca2+Los canales pueden mediar en algunos de estos cambios. Por tanto, los modelos animales estudiados muestran que las alteraciones de la excitabilidad central se producen en todo el sistema nociceptivo, desde la médula espinal hasta la corteza. Aunque se cree que la FM es un trastorno de dolor central, muchos estudios han demostrado cambios en los nervios periféricos en pacientes con FM. En particular, se ha informado que las personas con FM tienen un número reducido de fibras nerviosas epidérmicas en las biopsias de piel.72–75]. Las observaciones clínicas también han demostrado que los pacientes con FM obtienen puntuaciones más altas en los cuestionarios de dolor neuropático y tienen umbrales alterados de calor, frío y dolor.72,73]. Mediante el uso de microneurografía en pacientes, algunos investigadores han demostrado que las fibras C mecánicamente insensibles tienen una mayor actividad espontánea y una mayor sensibilización a la estimulación mecánica.76]. La idea de que los factores periféricos pueden ser la causa del dolor en la FM está respaldada por la observación de que la administración de lidocaína en los músculos de pacientes con FM redujo significativamente la hiperalgesia en el sitio local y, además, el dolor percibido fuera del sitio de la inyección se redujo en un 38 %.. En un estudio que investigó los cambios en el tejido muscular, no se observaron diferencias en el número de fibras tipo I o II o en la densidad capilar entre individuos con FM y sujetos sanos.78]. Sin embargo, otros estudios clínicos han demostrado que la resistencia a la fatiga estaba estrechamente relacionada con el tamaño de las fibras musculares tipo I y la oxigenación de la hemoglobina. Se demostró que los pacientes con FM que tenían un mayor porcentaje de fibras tipo I recuperaban la fuerza de manera más eficiente. Según estos investigadores, estas medidas pueden estar relacionadas con el cansancio típico de la FM. Aunque no se observaron diferencias en las mediciones de rendimiento o fatiga muscular entre sujetos con y sin FM, los individuos con FM, especialmente las mujeres, informaron un aumento de la fatiga y el dolor durante el ejercicio.79, 80]. Generalmente se cree que la fatiga autoinformada es causada por el SNC, ya que 6 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 Estos síntomas suelen responder a fármacos de acción central, pero según los últimos datos, estos síntomas posiblemente se deban a cambios en el tejido muscular. En humanos, la inyección intramuscular de una solución ácida en el músculo tibial anterior induce dolor muscular tanto en el sitio como en el tobillo, produciendo hiperalgesia primaria y secundaria.81]. Por tanto, una disminución del pH puede contribuir a la hiperalgesia y al dolor referido. Se ha informado que algunos miembros del canal iónico sensor de ácido (ASIC) se activan después de una acidificación muy leve (de pH 7,4 a 7,2) y generan una corriente despolarizante en las terminales periféricas de los nociceptores, lo que lleva a la detección del dolor.82–84]. Se ha observado una mayor cantidad de receptores del canal iónico sensible al ácido 3 (ASIC3) en las neuronas sensoriales que inervan el músculo esquelético que en las que inervan la piel. Además, la mayoría de estos aferentes que inervan el músculo esquelético y expresan ASIC3 también coexpresan el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), un marcador nociceptivo.85, 86]. El importante papel de la activación de ASIC3 en los nociceptores que inervan el músculo esquelético en la inducción de hiperalgesia difusa fue sugerido por los resultados de un estudio en animales, que demostró que el bloqueo de ASIC3 con APETx2 era capaz de inhibir el desarrollo de hiperalgesia.87–89]. Además, la importancia de la activación de ASIC3 también se observó en el modelo ácido repetido o en el modelo inducido por fatiga, ya que no se detectó hiperalgesia en ratones knockout para ASIC3.89,90]. Sin embargo, se ha demostrado que un antagonista de ASIC administrado después del inicio de la hiperalgesia no tiene ningún efecto positivo. Esto indica que una vez que se ha desarrollado la hiperalgesia, es independiente de la activación de los nociceptores debido al pH ácido.87,91]. Por el contrario, en un modelo de FM inducida por reserpina, el ARNm de ASIC3 se expresó altamente en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) de la columna vertebral y la hiperalgesia se revirtió mediante la administración de APETx2, bloqueando así los ASIC. Además, la reactividad mecánica de las fibras C en este modelo fue mayor tanto en la piel como en los músculos.92]. Por tanto, estos resultados muestran que el ASIC3 presente a nivel periférico podría modular la hiperalgesia generalizada. De hecho, el aumento de la reactividad de las fibras C a nivel de la piel es similar al observado en sujetos con FM, y esto sugiere que ASIC3 puede estar involucrado en la modulación de la sensibilidad periférica alterada. La liberación de sustancia P de las fibras nerviosas nociceptivas y la activación de su receptor de neuroquinina 1 (NK1), que se encuentra postsinápticamente en el asta dorsal de la columna, así como en las células inmunitarias, el músculo liso, los vasos sanguíneos y otras células periféricas, Parecen jugar un papel importante en la transmisión de señales de dolor.93]. Las sustancias que inhiben las vías de señalización de la sustancia P suelen producir efectos antinociceptivos en modelos animales.94,95]. Por lo tanto, se cree que la sustancia P promueve el dolor. Por otro lado, los antagonistas de NK1 no han logrado producir efectos analgésicos en muchos estudios clínicos; por lo tanto, su función aún no se ha aclarado. Se observó un papel antinociceptivo inesperado de la sustancia P en las neuronas GRD aferentes a los músculos. En un modelo de ratón de hiperalgesia mecánica crónica inducida por inyecciones intramusculares repetidas de ácido, la liberación de sustancia P en el músculo pareció desempeñar un papel fisiológico en la plasticidad nociceptiva y limitó la activación de los nociceptores musculares inducida por la inyección de ácido. Este mecanismo fisiológico podría ser de interés terapéutico, ya que la administración de un agonista selectivo de NK1 previene la hiperalgesia duradera. En apoyo de esta hipótesis, estudios en animales han demostrado que una única inyección intramuscular de ácido en ratones knockout para el gen precursor 1 de taquiquinina (Tac1), que por tanto carecen de señalización de la sustancia P, o la coadministración de antagonistas del receptor NK1 induce una inducción duradera en lugar de hiperalgesia transitoria, como ocurre en los controles. El efecto antihiperalgésico de la sustancia P se observó solo en neuronas que expresan ASIC3, donde la sustancia P aumenta las corrientes de potasio similares al canal M a través del receptor NK1 independientemente de la proteína G pero de una manera dependiente de la tirosina quinasa. Así, a través de estos trabajos, se confirmó que la sustancia P intramuscular media una vía de señalización del receptor NK1 no convencional que conduce a un efecto antinociceptivo inesperado contra la hiperalgesia mecánica crónica inducida por inyecciones repetidas de ácido.97]. Como se ha comentado anteriormente, el dolor crónico propio de la FM se debe a alteraciones de la sensibilización central y periférica. A lo largo de los años, los investigadores han buscado biomarcadores que sean capaces de detectar estos cambios. En particular, se centraron en factores capaces de 7 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 actuando sobre el crecimiento y la supervivencia de las células nerviosas, como el factor de crecimiento nervioso (NGF). De hecho, este factor participa en la promoción del crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las neuronas sensoriales que transmiten dolor, temperatura y sensaciones táctiles.98]. Los datos obtenidos en estudios anteriores mostraron un aumento del NGF en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con FM.99]. Sin embargo, estos datos no coinciden con los de un estudio reciente en pacientes, en el que no se encontró que los niveles plasmáticos de NGF difirieran entre los sujetos con FM y los de control. En este sentido, se utilizaron diferentes métodos estadísticos, que sin embargo llevaron a las mismas conclusiones. Por tanto, se necesitan más estudios para comprender la participación del NGF en la fisiopatología de la FM. 2.1.2. Inflamación e inmunidad Cada vez hay más evidencia que indica que los procesos inflamatorios de origen neurogénico que ocurren en los tejidos periféricos, la médula espinal y el cerebro también son responsables de la fisiopatología de la FM.101–103]. De hecho, la liberación de agentes biológicamente activos, como quimiocinas y citocinas, conduce a la activación del sistema inmunológico innato y adaptativo. Todo esto se traduce en muchas de las características clínicas periféricas reportadas por los pacientes con FM, como hinchazón y disestesia, que también pueden afectar los síntomas centrales, incluidos los cambios cognitivos y la fatiga. Además, los mecanismos fisiológicos relacionados con el estrés y las emociones se consideran impulsores de la inflamación neurogénica en la FM.104]. Los estudios realizados en pacientes han confirmado que la inflamación está implicada en la FM. De hecho, se ha demostrado que los pacientes con FM tienen citocinas inflamatorias circulantes mejoradas y citocinas inflamatorias liberadas por las células inmunes circulantes.103,105]. Kadetoff y cols. describieron una mayor concentración de IL-8 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con FM en comparación con sujetos sanos. Este hallazgo podría deberse a la activación de las células gliales, que juegan un papel importante en el proceso de sensibilización central, ya que se activan en respuesta a señales sinápticas excitadoras (glutamato).107]. Además, dado que la síntesis de IL-8 depende de la activación ortosimpática, esto podría ayudar a explicar la correlación entre el estrés y los síntomas de la fibromialgia.108]. Además de esto, algunos estudios han demostrado un aumento en las concentraciones séricas de IL-6, IL-8, IL-1β y TNF-α en individuos con FM, aunque no se ha identificado una correlación clara con la gravedad de los síntomas, excepto, quizás, para IL-6 [103,109–111]. Parece que las células inmunes como los mastocitos, los monocitos y los neutrófilos, como mediadores de los procesos de inflamación, también pueden tener una función en la definición de un sustrato inflamatorio de la fibromialgia. 112]. En animales, se ha demostrado que los macrófagos residentes ubicados en el músculo contribuyen al desarrollo del dolor muscular crónico generalizado. Por ejemplo, la eliminación de macrófagos en el lugar de la inyección de ácido mediante una inyección local de liposomas de clodronato es capaz de prevenir el desarrollo de hiperalgesia inducida por el ejercicio.89]. Otra observación es que las citoquinas proinflamatorias, como las interleucinas (IL-1β, IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNFα), pueden activar y sensibilizar a los nociceptores, inducir dolor en humanos y desencadenar hiperalgesia en animales. Otra posible fuente de estas citocinas es el tejido adiposo; Muchos estudios sugieren que el dolor difuso o multifocal es más común en personas obesas.113], y los animales obesos muestran respuestas nociceptivas mejoradas [114, 115]. Por tanto, las citoquinas proinflamatorias podrían desempeñar un papel en la generación de dolor muscular crónico, incluida la FM. Finalmente, un estudio de Smart et al. describieron un subgrupo de pacientes con fibromialgia caracterizados por positividad de ANA (anticuerpos antinucleares), predominando claramente el patrón moteado. El uso del índice Smart, que corrige el valor de la velocidad de sedimentación globular en relación con la edad, reveló que los pacientes con FM con ANA positivo tenían un perfil de respuesta inflamatoria más pronunciado que el subgrupo con ANA negativo, lo que sugiere que la autoinmunidad contribuye potencialmente a la fibromialgia subinflamatoria.. 2.1.3. Aspectos genéticos A lo largo de los años, los estudios han demostrado la posible implicación de factores genéticos en la aparición de la FM.117,118]. Los estudios de vinculación han demostrado una tasa de correlación del 50% entre 8 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 variantes genéticas y el desarrollo del dolor crónico. Actualmente, se cree que alrededor de 100 genes que regulan el dolor son relevantes para la sensibilidad al dolor o la analgesia. Los genes principales son los que codifican los canales de sodio dependientes de voltaje, las proteínas de la vía GABAérgica, los receptores muopioides, la catecol-O-metiltransferasa y la GTP ciclohidrolasa 1.120]. Los pequeños tamaños de muestra no permitieron a los autores confirmar una asociación entre los polimorfismos de un solo nucleótido y la susceptibilidad a la FM. Sin embargo, un estudio de exploración de vinculación de todo el genoma encontró que los familiares de primer grado tenían un mayor riesgo de desarrollar FM, lo que refuerza la hipótesis genética. El gen transportador de serotonina (SLC64A4) y el gen potencial del canal vainílico del receptor transitorio 2 (TRPV2) son los principales genes responsables de la susceptibilidad al dolor en la FM.SLC64A4Se caracteriza por un polimorfismo de un solo nucleótido y se asocia con condiciones de dolor crónico (por ejemplo, trastorno de la articulación mandibular), así como con mayores niveles de depresión y trastornos psicológicos relacionados con una alteración en la recaptación de serotonina.122]. ElTRPV2El gen se expresa en neuronas mecano y termorresponsivas en la raíz dorsal y los ganglios del trigémino y parece ser responsable de reducir el umbral del dolor en pacientes con FM.123]. Otros polimorfismos genéticos que han sido identificados y asociados con la susceptibilidad a la FM se encuentran en los genes del transportador de serotonina (5HTT), catecol-O-metiltransferasa (COMT) y serotonina 2A (5-HT2A). Sin embargo, metanálisis posteriores sólo pudieron confirmar que el polimorfismo 102T/C en el receptor 5-HT2A está relacionado con la FM. 124]. Por lo tanto, se necesitan más estudios para comprender el papel de estos genes en condiciones de dolor crónico como la FM. Un estudio de asociación de todo el genoma y de variantes del número de copias en 952 casos de FM y 644 controles reveló la existencia de dos variables asociadas con la FM. Una variable es el polimorfismo de un solo nucleótido. rs11127292en un gen similar al factor de transcripción de mielina 1 (MYT1L), responsable de la diferenciación neuronal e implicado en alteraciones cognitivas. La segunda es una variable de número de copias de intrones en la neurexina 3 (NRXN3) gen, que normalmente actúa como receptor y molécula de adhesión celular en el sistema nervioso, y variaciones en este gen están involucradas en el trastorno del espectro autista. Otros investigadores analizaron otros 350 genes que están específicamente involucrados en el tratamiento del dolor. Entre estos está el TAAR1gen, que media la disponibilidad de dopamina, cuya reducción puede aumentar la sensibilidad al dolor típica de la FM. Otro gen ampliamente estudiado esRGS4, que se expresa en el asta dorsal de la médula espinal, el locus coeruleus y los núcleos del lecho de la estría terminal, y es responsable de modular la inhibición descendente de la percepción del dolor.127]. Un gen estudiado y relacionado con los trastornos del dolor esCNR1, que codifica el receptor cannabinoide CB-1 [128,129]. Otro gen presumiblemente involucrado en la sensibilización central es GRIA4, que media la rápida transmisión excitadora de señales nociceptivas en el sistema nervioso central.130]. En conjunto, estos estudios han aumentado el conocimiento actual sobre la FM y respaldan la hipótesis genética como un factor potencial en la patogénesis de esta enfermedad. Sin embargo, como la FM sigue siendo una enfermedad multifactorial, se necesitan más estudios para examinar los haplotipos y las combinaciones de diferentes variantes que podrían influir en su desarrollo. 2.1.4. Factores endocrinos El papel del estrés en la exacerbación de los síntomas de la fibromialgia ha sido ampliamente descrito desde un punto de vista epidemiológico tanto a través de autoinformes como de cuestionarios clínicos. Sobre la base de estos datos, se examinó el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, fundamental para la respuesta al estrés. A pesar de la discrepancia entre diferentes estudios sobre posibles alteraciones en los niveles plasmáticos de cortisol en pacientes con FM, con frecuencia se observa una desregulación de su variación circadiana. En particular, se observó un aplanamiento de la curva de concentración plasmática de cortisol durante el día: esto parece manifestarse a través de un descenso más suave y gradual en comparación con el pico matutino de concentración máxima o a través de una disminución del propio pico [131–135]. Además de esto, también se ha descrito una disminución de la secreción de cortisol en respuesta a las pruebas de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).136]. El eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) comprende sistemas de respuesta neurotransmisora y neuroendocrina al estrés y puede activarse en la FM.137]. Este sistema puede explicar algunos de los síntomas observados en la FM. 9 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 Un estudio de pacientes analizó los niveles del factor liberador de corticotropina (CRF) en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) y los síntomas de dolor (p. ej., fatiga y depresión) en sujetos con FM. Los resultados obtenidos en este estudio mostraron que los niveles de CRF se asociaron con síntomas de dolor sensorial y afectivo pero no con síntomas de fatiga. Además, un aumento de la VFC se asoció con un aumento de la IRC y del dolor en pacientes con FM. Estos resultados se ajustaron posteriormente por edad, sexo y síntomas depresivos, y se confirmó una correlación entre los niveles de CRF y los síntomas de dolor sensorial. Otro hallazgo importante fue que las mujeres con FM y con antecedentes de abuso físico o sexual no tenían niveles elevados de CRF en el LCR. Esto indica que puede haber subgrupos de pacientes con FM con diferentes características neurobiológicas. Por lo tanto, se necesitan más estudios para comprender mejor la asociación entre la IRC y los síntomas de dolor en la FM.138]. En otro estudio, se evaluó la asociación entre los niveles de cortisol salival y los síntomas de dolor en pacientes con FM en diferentes momentos del día. Los resultados obtenidos en este estudio revelaron una fuerte relación entre el cortisol salival y los síntomas de dolor sólo al momento del despertar y la hora siguiente en mujeres con FM. Además, no se observó relación entre el nivel de cortisol y los síntomas de fatiga o estrés. Estos hallazgos sugieren que los síntomas de dolor temprano están asociados con cambios en la función HPA en mujeres con FM. Sin embargo, hasta la fecha, los resultados sobre la implicación del HPA en la fisiopatología de la FM han sido contradictorios y en el futuro se necesitarán nuevos estudios para aclarar completamente este aspecto.133]. Además, hay indicios de que los niveles de cortisol total y libre están disociados en pacientes con FM. Tienen cortisol plasmático libre y salival normal a pesar de tener niveles reducidos de cortisol total. Una posible explicación para este hallazgo es una concentración reducida de globulina transportadora de glucocorticoides (CBG). Se han informado niveles reducidos de CBG en pacientes con FM en comparación con pacientes sanos. Es de particular interés que el estrés social crónico puede conducir a niveles reducidos de CBG, mientras que la IL-6 y la IL-1β, que también pueden inhibir la producción de CBG, pueden contribuir aún más.139]. También se investigó el posible papel patogénico del eje de la hormona del crecimiento (GH)/factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). Varios estudios han encontrado que alrededor de un tercio de las personas con fibromialgia tienen niveles más bajos de IGF-1 que los grupos de control.140]. Las mediciones seriadas de 12 a 24 h también mostraron una reducción en la secreción de GH en pacientes con fibromialgia, particularmente durante la noche. Dado que la secreción de GH ocurre principalmente durante la fase 3 del sueño y el 80% de los pacientes tienen alteraciones del sueño, queda por aclarar si la naturaleza de esta alteración es primaria o secundaria.141]. Dada la mayor prevalencia de fibromialgia en la población femenina, se investigó el papel de los estrógenos en esta patología. Sin embargo, los resultados de varios estudios sugieren que este papel es limitado, y el único resultado significativo es un aumento de la concentración sérica del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) en pacientes con fibromialgia en comparación con sujetos sanos.142]. Aunque una fuerte correlación con la enfermedad nos permite plantear la hipótesis del posible uso de este receptor como un posible biomarcador de diagnóstico, el mecanismo exacto por el cual encaja en la cascada fisiopatológica aún no está claro.143]. 2.1.5. Factores psicopatológicos y mal sueño Como se destacó anteriormente, las comorbilidades psiquiátricas en la fibromialgia constituyen un aspecto relevante de la enfermedad, y varias veces se ha descrito una estrecha correlación entre el estrés y los síntomas de la fibromialgia. Según varios estudios, la prevalencia de comorbilidades psiquiátricas, como trastornos de ansiedad y depresión, entre los pacientes con esta patología alcanza el 60% en determinadas subpoblaciones.144]. Se ha demostrado que la presencia de patrones depresivos se correlaciona con un peor pronóstico: los pacientes con síntomas comórbidos de depresión parecen informar dolor de mayor gravedad y duración, así como un mayor grado de hiperalgesia/alodinia que los controles sanos. Además, estos aspectos psiquiátricos parecen tener cierto valor predictivo en relación con diversos síntomas somáticos, incluidos el dolor musculoesquelético y las cefaleas.145]. Aún no está claro el impacto de los síntomas de depresión en el procesamiento del dolor. Un estudio en pacientes con FM intentó evaluar 10 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 Ute esta correlación comparando los resultados de las pruebas sensoriales cuantitativas y las respuestas neuronales a los estímulos de presión (evaluados mediante imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI)) con los niveles de síntomas de depresión. Los resultados mostraron que los niveles de síntomas de depresión no se asociaron con los resultados de las pruebas cuantitativas ni con el grado de activación neuronal en áreas del cerebro, como las cortezas somatosensoriales primaria y secundaria, que están asociadas con la dimensión sensorial del dolor. Sin embargo, se observó que los síntomas de depresión estaban asociados con el grado de activación neuronal provocada por el dolor en la amígdala y la ínsula anterior contralateral, que son áreas del cerebro asociadas con el procesamiento afectivo del dolor. Por lo tanto, estos hallazgos sugieren la existencia de redes neuronales de procesamiento del dolor paralelas, posiblemente independientes, para elementos sensoriales y afectivos del dolor.146]. Finalmente, el aspecto terapéutico es un elemento que sustenta el solapamiento patogénico entre trastorno depresivo y fibromialgia. De hecho, la eficacia del tratamiento con fármacos antidepresivos (p. ej., inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y tricíclicos) ha sido descrita en numerosos estudios en pacientes con FM y constituye una de las principales estrategias terapéuticas tanto en la FM como en otras afecciones de dolor crónico, como como dolor de cabeza crónico y colon irritable (EII), que a menudo son síntomas de FM [147–149]. La eficacia de los IRSN y otros antidepresivos de doble acción, como la mirtazapina, sugiere que en la FM existe una disfunción de la neurotransmisión tanto de la serotonina como de la norepinefrina.150]. De manera similar a las observaciones del patrón depresivo, el estrés también parece ser un factor tanto predictivo como de pronóstico negativo. Se ha demostrado que el estrés puede modular la sensibilidad al dolor al inducir hiperalgesia o alodinia a través de alteraciones en la secreción circadiana fisiológica del colesterol, induciendo así indirectamente la liberación de citocinas proinflamatorias y poniendo en marcha los procesos fisiopatológicos descritos anteriormente.151–153]. Los estudios en animales han demostrado que la inducción de estrés (p. ej., estrés por natación y estrés por frío) puede producir hiperalgesia muscular y cutánea que dura semanas después del factor estresante.154–156]. Por otro lado, los factores estresantes más leves (p. ej., fatiga y estrés acústico), que no producen hiperalgesia por sí solos, pueden causar un aumento y una prolongación de la respuesta hiperalgésica a un estímulo nocivo leve o subumbral.32,157,158]. Otros estudios han demostrado que los animales expuestos a factores estresantes también presentan cambios en la médula espinal. En particular, los animales mostraron una mayor expresión de c-fos en respuesta a la formalina, así como una reducción en la liberación basal e inducida del neurotransmisor inhibidor GABA; una reducción en la antinocicepción del agonista opioide mu mejoró la liberación basal y provocó la liberación de glutamato.159,160], lo que sugiere tanto un aumento de la excitabilidad central como una reducción de la inhibición central. En animales, la hiperalgesia inducida por estrés se redujo mediante el bloqueo espinal de la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), los receptores de glutamato NMDA y los receptores de neuroquinina-1, todas sustancias implicadas en la neurotransmisión del dolor.158]. A nivel supraespinal, se observaron alteraciones inducidas por el estrés por frío en el sistema serotoninérgico, con reducciones en los niveles de serotonina (5-HT) y ácido 5hidroxiindolacético (5-HIAA) en las regiones supraespinales.161]. Por tanto, el estrés y los factores psicológicos están implicados en el desarrollo y la gravedad de la FM. Los trastornos del sueño se describen clásicamente dentro del proceso sintomático de la fibromialgia. Sin embargo, algunos datos reportados recientemente han generado la hipótesis de que dichos trastornos pueden incluirse entre los factores causales de esta patología, más que entre sus manifestaciones. Estudios publicados en los últimos años han descrito una correlación bidireccional entre las alteraciones del sueño y el dolor musculoesquelético generalizado, e incluso parece que el insomnio tiende a preceder a la aparición del dolor y tiene valor predictivo sobre su aparición y su persistencia.162,163]. Los estudios realizados en sujetos sanos también parecen demostrar que la privación total, parcial y específica del sueño conduce a hiperalgesia, una mayor incidencia de dolor espontáneo y alteraciones del estado de ánimo, particularmente ansiedad y depresión.164,165]. En otro estudio realizado por Smith et al., los autores plantearon la hipótesis de que el desarrollo o agravamiento de síntomas somáticos y psiquiátricos es secundario a la discontinuidad del sueño más que a la privación del sueño.166]. Además del número de despertares, el patrón alterno cíclico (CAP) es una herramienta útil para analizar esta discontinuidad. Está representado por ciclos cortos de actividad electroencefalográfica periódica del sueño no REM, 11 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 distinto del ritmo de fondo y con una periodicidad de hasta un minuto. Se ha demostrado que la NAC es frecuente en pacientes con fibromialgia y se correlaciona con la mala calidad del sueño y con la gravedad del dolor observado en estos pacientes.168]. Hallazgos en estudios en humanos realizados mediante la aplicación de potenciales evocados indican que el aumento de la sensibilidad nociceptiva en respuesta a la privación del sueño podría derivar de una desregulación de las vías descendentes de control del dolor o de una amplificación cognitiva del origen central, excluyendo así el mecanismo de amplificación sensorial.169]. Los análisis bioquímicos sugieren que una cantidad insuficiente de sueño también podría desempeñar un papel facilitador de la nocicepción a través de la elevación de la concentración sérica de IL-6, entrando así en la cascada patogénica con un sustrato inflamatorio.164]. El análisis estructural del sueño obtenido mediante estudios EEG proporciona apoyo adicional a la hipótesis de que las alteraciones del sueño se encuentran entre los factores causantes de la fibromialgia. Uno de los primeros trabajos sobre este aspecto fue el estudio de Moldofsky et al., en el que el análisis microestructural identificó la presencia de un componente rítmico típico de la vigilia dentro del patrón de sueño no REM, particularmente durante periodos de ritmo delta lento (0,5 a 2 Hz, característico del sueño profundo), tanto entre pacientes con fibromialgia como en sujetos sanos privados de las etapas más profundas del sueño alfa (8 a 13 Hz). Además, en sujetos sanos, la privación estuvo acompañada de un conjunto de síntomas musculoesqueléticos y psicológicos similares a los reportados crónicamente por los pacientes. A la luz de estos datos, se planteó una hipótesis que consideraba la fibromialgia, entonces llamada fibrositis, como un “síndrome del sueño no reparador”, en el que un mecanismo de excitación (presuntamente responsable del componente alfa) interfiere con el sueño no REM y su función reparadora, generando consecuentemente alteraciones del estado de ánimo y alteraciones somáticas características. Estudios más recientes en humanos han descrito los mecanismos subyacentes al sueño alfa-delta (ADS, la intrusión de ritmos alfa en las fases profundas del sueño), destacando el papel que desempeña el tálamo, que, a su vez, está modulado por aferentes GABAérgicos y colinérgicos.171,172]. Se ha observado que el fenómeno ADS se manifiesta en tres patrones diferentes: fásico (contemporáneo con la actividad delta), tónico (continuo durante todo el sueño NREM) y actividad alfa baja. Entre estos, el patrón fásico parece ser el más común entre los pacientes con fibromialgia y es el que se correlaciona más fuertemente con síntomas como el insomnio y el dolor.173]. Cabe señalar, sin embargo, que el sueño alfa-delta no es una característica exclusiva de la fibromialgia: también se observa en varios síndromes de dolor crónico y en algunos individuos sanos. A diferencia de la actividad alfa, el sustrato anatómico funcional de los husos del sueño se ha estudiado ampliamente. Se trata de trenes de ondas electroencefalográficas con una frecuencia entre 12 y 16 Hz, con una duración de entre 0,5 y 1,5 s y que se repiten cada 3 a 10 s, y característicos del sueño no REM (NREM), en particular de la etapa N2 del sueño (sueño intermedio).. Los husos del sueño se generan mediante la activación rítmica de las neuronas de relevo talámicas, y su papel es fundamental en la inducción y el mantenimiento del sueño NREM, así como en el mecanismo de activación a través del cual se atenúa la transmisión y la consiguiente respuesta cortical a estímulos internos y externos. durante el sueño (control del estado de excitación) [174–177]. La frecuencia de los husos durante el sueño NREM está modulada por una serie de factores, entre ellos la edad (proporcionalidad inversa) y un cierto grado de variabilidad interindividual, así como diversas condiciones patológicas en el campo neuropsiquiátrico, como la depresión, la ansiedad y el estrés.178]. Un estudio de Landis et al. describieron una reducción en la frecuencia y amplitud de los husos del sueño en una población de mujeres con fibromialgia en comparación con un grupo control, proponiendo la hipótesis de una disfunción de los circuitos talamocorticales subyacentes a esta alteración.179]. En un estudio con ratas, se aplicó un método de aprendizaje profundo, conocido como SpindleNet, para caracterizar la actividad del huso del sueño en animales con dolor crónico inducido.180]. Los resultados mostraron una correlación entre una disminución en la frecuencia de los husos durante el sueño NREM y el nivel de dolor crónico y alodinia, lo que sugiere que este hallazgo podría ser un biomarcador de dolor crónico, así como un objetivo para la terapia con neuromoduladores. 181]. Por lo tanto, es posible plantear la hipótesis de que un tálamo primitivo disfuncional provoca una alteración en su actividad marcapasos del huso y en su actividad alfa, comprometiendo la función reparadora del sueño y generando en consecuencia la actividad somática. 12 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 y síntomas psicológicos de la fibromialgia, similares a los que sospechaban Moldofsky et al. A la luz de la importante función del tálamo en las vías de transmisión sensorial, también se puede plantear la hipótesis de que tanto los trastornos del sueño como la hiperalgesia/alodinia son el resultado directo de la alteración talámica, representando manifestaciones independientes del mismo proceso patológico. La relación entre los trastornos del sueño y la fibromialgia aún no se ha aclarado por completo y se necesitarán nuevos estudios para definir mejor la relación entre ambos. Actualmente, las principales hipótesis convergen en su propuesta de una correlación bidireccional caracterizada por un circuito de retroalimentación positiva. 3. Amplificación del dolor en FM Los impulsos periféricos se transmiten al sistema nervioso central mediante fibras Aδ mielinizadas y C amielínicas. Las señales de dolor viajan a través de las fibras Aδ muy rápidamente (~10 m/s) hasta el sistema nervioso central, mientras que aquellas mediadas por fibras C viajan relativamente lentamente (~1,6 m/s).182]. Numerosos estudios clínicos realizados en pacientes con FM han demostrado que las pequeñas fibras C amielínicas y las fibras A mielinizadas están implicadas en la neuroinflamación periférica en la FM.183,184]. Tanto las fibras Aδ como las C se encuentran principalmente en órganos superficiales, como la piel. Por otro lado, las estructuras somáticas profundas, como los músculos y las articulaciones, están inervadas principalmente por fibras C. Las fibras Aδ se activan mediante estímulos térmicos o mecánicos y generalmente provocan una sensación de dolor de corta duración. Sin embargo, la activación de las fibras C es causada por estímulos térmicos, mecánicos o químicos, que a menudo resultan en una mala localización y una sensación de dolor generalizada típica de la FM.185]. Además de este camino directo desde la periferia a la médula espinal, también se produce una propagación antidrómica del impulso, por la cual el impulso se devuelve a los puntos de unión hacia el terminal de la fibra C, con la consiguiente liberación de sustancias proinflamatorias.186,187]. Por lo tanto, las fibras C impulsan la liberación de citocinas, quimiocinas y neuropéptidos proinflamatorios; por el contrario, las fibras A generalmente responden a estos estímulos. Esto conduce a una mayor sensibilidad de la neurona a segundos estímulos con la amplificación de la reactividad. Este fenómeno se llama sensibilización periférica. También se observó que la función de las fibras C está influenciada no sólo por factores locales sino también sistémicos. Explicar enfermedades multifactoriales como la FM parece muy difícil con el modelo médico reduccionista lineal. En este sentido, se puede derivar una imagen más coherente de los paradigmas que se originan en la teoría de la complejidad. Se cree que la FM representa la degradación del sistema nervioso autónomo en un intento fallido de adaptarse a un entorno hostil. Se sabe que los sistemas de control complejos tienen estructuras fractales, y la variabilidad fractal de la frecuencia cardíaca (VFC) refleja el desempeño del sistema nervioso autónomo. Por lo tanto, un grupo de investigadores intentó medir el índice de escala fractal de la VFC en sujetos con FM y correlacionar este valor con los síntomas clínicos. Los resultados de este estudio revelan que el exponente fractal alfa-1 de la frecuencia cardíaca está alterado en pacientes con FM. Esto sugiere una rigidez en el desempeño del sistema nervioso autónomo, apoyando así la idea de que la FM representa la degradación del principal complejo del sistema nervioso adaptativo.188,189]. Además, estudios en animales han demostrado que este sistema nervioso puede modular tanto las neuronas periféricas como las células inmunes innatas, los queratinocitos y las células dendríticas al sobreexpresar los adenorreceptores α1.190,191]. Aún no se ha dilucidado el vínculo entre las consecuencias periféricas de la hiperactividad simpática y la neuroinflamación central. Por ejemplo, se observan niveles elevados de IL-8 pero no de IL-1β en el LCR de pacientes con FM, lo que sugiere neuroinflamación central.106]. Otros hallazgos que se han observado en aproximadamente el 50% de los pacientes con FM son anomalías en la morfología, neurofisiología o función tanto de las pequeñas fibras mielinizadas Aδ como de las fibras C no mielinizadas.73,75]. Estos datos han sido confirmados por estudios que utilizaron microneurografía para demostrar cambios estructurales en las fibras C y las células de Schwann asociadas.76,192]. Otra asociación que se ha observado en la FM es entre el microARN miR-let-7d y una baja densidad de fibras nerviosas. Además, se observó la expresión aberrante de miR-let-7d y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 en la piel de pacientes con FM que tenían alteraciones en sus fibras pequeñas.193]. La causa subyacente de todos estos resultados 13 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 Respecto a las pequeñas fibras periféricas no está claro, pero parece estar relacionado con las consecuencias de la inflamación neurogénica local debido a los efectos que los productos inflamatorios tienen sobre estas fibras sensoriales. Además, in vivo, se demostró una disminución en la densidad de las fibras nerviosas periféricas de las patas traseras en un modelo de FM en ratas, que fue inducida por niveles crecientes de glutamato. 194]. Esto muestra que los cambios en las fibras pequeñas están relacionados con alteraciones que ocurren en el cerebro en un proceso de arriba hacia abajo. Un factor importante en este mecanismo parece ser una reducción en la actividad de las vías antinociceptivas descendentes que interactúan y modulan las neuronas transmisoras del dolor del asta dorsal activada. Normalmente, estas vías van desde las estructuras subcorticales hasta la médula espinal. Además, normalmente están activos e inhiben la transmisión ascendente de la señal de dolor. Cuando se reduce esta inhibición, la sensación de dolor se amplifica. También se observa un procesamiento anormal y mayor del dolor a nivel del SNC.195, 196]. Un mecanismo similar también podría estar implicado en humanos. En este sentido, los estudios clínicos han demostrado que el aumento de la actividad nociceptiva en los músculos y otros tejidos después de una inflamación neurogénica podría contribuir aún más a la sensibilización central a través de una mayor entrada no cíclica en la médula espinal.20,197]. 4. Biomarcadores de diagnóstico El diagnóstico de FM actualmente se basa únicamente en una evaluación clínica completa; hasta 2010, se basó en los criterios ACR de 1990 de dolor generalizado, con al menos tres meses consecutivos de dolor y “puntos de dolor” con palpación digital. Desde 2010 se utilizan nuevos criterios ACR que se basan en dos nuevos parámetros: el índice de dolor difuso y la puntuación en la escala de gravedad de los síntomas, tanto somáticos como cognitivos.9]. Los puntos sensibles y la medida algométrica del umbral de dolor por presión siguen siendo factores importantes para un examen clínico musculoesquelético completo y para la exclusión de otros diagnósticos.200]. En 2016, se revisaron los criterios anteriores para disminuir la probabilidad de un diagnóstico incorrecto de FM. Sin embargo, la variabilidad fenotípica individual y la coexistencia de otras patologías pueden llevar a exámenes clínicos inadecuados para un diagnóstico preciso, imposibilitando decidir criterios universales para esta enfermedad. Además, aún no existen biomarcadores específicos, por lo que la investigación se dirige al estudio de nuevos indicadores para el diagnóstico objetivo de los individuos afectados mediante la identificación de los factores genéticos, ambientales y epigenéticos que subyacen a la fisiopatología de la FM.201,202] (Mesa1). Tabla 1.Genes candidatos en la patogénesis de la FM. Gene Tipo de estudio Referencias 5-HT COMT Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano Humano [203–206] [207–210] TAAR1 Receptor de opioidesµ1 gen A118G RGS4 CNR1 GRIA4 SLC64A4 TRPV2 MYT1L NRXN3 CYP450 BDNF NAT15 HDAC4 PRKCA RTN1 PRKG1 SLC1A5 SLC25A22 GRM6 [121,211] [211,213] [211,213,214] [215,216] [214,215,217] [125,215] [219–223] [224,225] 14 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 4.1. Enfoque genético La prevalencia de la fibromialgia en grupos familiares y varios estudios respaldan la teoría de que los factores genéticos, junto con causas ambientales como traumas, enfermedades o estrés emocional, podrían predisponer a las personas a la FM. Los polimorfismos genéticos clave que se consideran factores de riesgo de fibromialgia son los que están implicados en los trastornos del estado de ánimo, aunque algunos hallazgos son controvertidos. Estos genes candidatos incluyen el transportador de serotonina (5-HTT), el receptor de serotonina 2A (5-HT2A), la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y el receptor de dopamina. Se observó una mayor frecuencia del genotipo S/S del gen 5-HTT en pacientes con FM en comparación con sujetos sanos.205]. Sin embargo, esta asociación puede limitarse a sujetos con trastornos afectivos concomitantes, ya que no se ha confirmado en pacientes con FM sin depresión o ansiedad.206]. También se observó una reducción en el gen del receptor de dopamina D4 en pacientes con FM.227]. Con respecto a la COMT, los genotipos homocigotos de baja actividad (Met/ Met) y heterocigotos de baja actividad (Val/Met) fueron predominantes en los pacientes con FM, mientras que el genotipo homocigoto de alta actividad (Val/Val) fue menos frecuente.228]. En particular, el genotipo Met/Met parece estar asociado con una mayor gravedad de la enfermedad en los ámbitos del dolor, la fatiga, los trastornos del sueño y el estrés. Además, en comparación con aquellos con el genotipo Val/Met o Val/Val, los pacientes con el polimorfismo Met/Met informaron una mayor disminución en una actitud positiva en los días en que el dolor era mayor. 229]. Una frecuencia más baja del alelo 118 G delµTambién se encontró 1 gen del receptor de opioides en pacientes con FM. Además, la FM y su gravedad parecen estar asociadas con varios polimorfismos del gen del receptor adrenérgico.230]. Otros genes que se han asociado con la FM y que regulan las vías neuronales nociceptivas y analgésicas son el gen del receptor 1 (TAAR1), el gen regulador de la señal 4 de la proteína G (RGS4), el gen del receptor cannabinoide 1 (CNR1) y el gen del receptor ionotrófico de glutamato AMPA 4 (GRIA4). Los estudios de asociación de todo el genoma destinados a identificar genes potencialmente implicados en la patogénesis de la fibromialgia han informado que los factores genéticos pueden ser responsables de hasta el 50% de la vulnerabilidad al trastorno.SLC64A4, TRPV2, MYT1LyNRXN3son posibles genes candidatos que están relacionados con la fibromialgia. En otro estudio también se informó la frecuencia de polimorfismos en genes metabólicos seleccionados, como CYP P450, en la patología de la FM.218]. Además, se sugirió como mecanismo desencadenante una asociación gen-ambiente que implica cambios epigenéticos: la fibromialgia parece caracterizarse particularmente por un patrón de ADN hipometilado en genes implicados en la respuesta al estrés, la reparación del ADN, la respuesta del sistema autónomo y las anomalías neuronales subcorticales. En múltiples tejidos, se observaron diferencias en el perfil de expresión de microARN en todo el genoma, lo que sugiere la participación de varios procesos en la patogénesis de la fibromialgia. Se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) como posibles candidatos que están directamente relacionados con la susceptibilidad a la FM. 4.2. Modificaciones epigenéticas Estudios previos han demostrado que las experiencias tempranas de la vida y los factores ambientales en general pueden modular la función del genoma y el fenotipo a través de mecanismos epigenéticos sin cambiar la secuencia del ADN.231]. En el dolor crónico, se ha demostrado que las vías epigenéticas desempeñan un papel importante en la mediación de cambios a largo plazo en los sistemas nerviosos central y periférico.232]. En particular, los cambios en el estado de metilación, las modificaciones de histonas y la expresión de miARN parecen surgir en presencia de inflamación periférica y daño nervioso en regiones relacionadas con el dolor.233,234]. Como método de diagnóstico valioso, las modificaciones epigenéticas (como la metilación del ADN) deberían investigarse más a fondo. ElBDNF, NAT15, HDAC4, PRKCA, RTN1yPRKG1Los genes se asignaron a sitios metilados de manera diferente, lo que indica la posible participación del desarrollo del sistema nervioso de FM, el desarrollo del sistema esquelético/orgánico y las vías de compactación de la cromatina. Los sitios diferencialmente metilados que se correlacionaban con el mapa de FM se identificaron con frecuencia. 15 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 ficado en genes implicados en funciones biológicas como la reparación del ADN, la respuesta inmune y los genes de transporte de membrana. 4.3. MicroARN como nuevos biomarcadores posibles Al menos el 30 por ciento de los genes humanos están regulados por microARN.235], cada uno de los cuales puede reprimir cientos de genes. La existencia de microARN en diversos compartimentos celulares y su estabilidad en el entorno extracelular los convierte en biomarcadores prometedores para comprender mejor la etiología de enfermedades complejas como la FM. Las proteínas argonauta pueden empaquetarse con miARN en exosomas y transportarse en fluidos biológicos. En condiciones de dolor crónico, se observó que los miARN desempeñan un papel fundamental.237], en las que modifican la expresión de moléculas de señalización, transmisores, canales iónicos o proteínas estructurales, dando lugar a la producción de hiperexcitabilidad a largo plazo en neuronas nociceptivas periféricas y en el SNC. Un análisis del perfil de expresión de todo el genoma de microARN en el LCR de mujeres con FM.239] demostró una relación entre los miARN humanos y síntomas inusuales de FM, y solo miR-145-5p estuvo fuertemente relacionado con el dolor y la fatiga en pacientes con FM. Otro estudio reveló una inhibición de seis a 13 veces de cinco miARN (miR-451a, miR-338-3p, miR-143-3p, miR-145-5p y miR-223-3p) en pacientes con FM en comparación con los controles [239 ]. Masotti et al. seleccionaron específicamente pacientes con FM para su estudio: la expresión de seis miARN (miR-23a-3p, miR-1, miR-133a, miR-346, miR-139-5p y miR-320b) se reguló negativamente en pacientes con FM en comparación con controles. Curiosamente, miR-23a estaba regulado negativamente tanto en el LCR como en el suero de pacientes con FM, aunque no se correlacionaba significativamente con los síntomas de FM.239]. Estos polimorfismos también se correlacionan con condiciones psiquiátricas; por lo tanto, pueden estar relacionados con comorbilidades psiquiátricas en lugar de con fibromialgia sola. Además, los hallazgos genéticos son siempre ambiguos y la fibromialgia no se ha relacionado estrechamente con ningún gen candidato. 4.4. La expresion genica Dado que la expresión genética está modulada por vías epigenéticas, los estudios han comparado los cambios transcripcionales entre pacientes con FM y controles. Un estudio previo identificó 482 genes expresados diferencialmente entre pacientes y controles sanos, y los resultados indicaron una relación entre el estado de FM y la regulación positiva de los genes de citoquinas inflamatorias (IL10, IL25y1L36A). Además, se encontró que varios genes de la familia de portadores de solutos solventes estaban regulados positivamente en sujetos con FM, incluidosSLC1A5ySLC25A22, que codifican transportadores de glutamato en el SNC. En sujetos con FM, el receptor metabotrópico de glutamato (GRM6) el gen que codifica el receptor acoplado a proteína G del grupo III, que está asociado con la inhibición de la cascada de AMP cíclico e implicado en la señalización del dolor neuropático en las neuronas del asta dorsal, también estaba regulado positivamente. La alteración de estos caminos [241,242] puede ser importante en la patogénesis de la FM y, por lo tanto, debe validarse en una cohorte amplia, separada y multicéntrica de sujetos con mayor heterogeneidad clínica. Además, ningún estudio ha examinado si los cambios observados en la expresión genética representan mecanismos epigenéticos. 4.5. Receptor opioide Mu en linfocitos B como biomarcador Es importante señalar que el sistema opioide endógeno es similar al sistema inmunológico debido a la presencia de receptores opioides en la membrana de los linfocitos. Entre estos receptores, el receptor opioide Mu de los linfocitos B se ha propuesto como un biomarcador específico para pacientes con FM. Los resultados obtenidos de un estudio reciente mostraron un porcentaje menor de células B Mu positivas en sujetos con FM que en controles. Por lo tanto, este receptor podría usarse como biomarcador para el diagnóstico objetivo de pacientes que refieren dolor crónico, como el que perciben los pacientes con FM.243]. 16 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 5. Marcadores serológicos Existe un interés considerable en utilizar un simple análisis de sangre para diagnosticar la fibromialgia. Por tanto, se han realizado varios intentos para detectar marcadores serológicos únicos. Estos hallazgos, así como los de las pruebas genéticas, son frecuentemente contradictorios y hasta la fecha no se ha confirmado ninguna prueba clínica (Tabla2). Tabla 2.Marcadores sanguíneos para el diagnóstico de FM. Tipo de estudio Referencias Humano [244–248] neuropéptidos Humano [249–251] BDNF Humano [220,252] Glutamato Humano [253,254] Citoquinas inflamatorias Humano [102,255,256] Análisis proteómico Humano Análisis metabolómico Humano [258–263] Marcadores Autoanticuerpos clásicos (SS-A/Ro, SS-B/La, ANA y RF) Autoanticuerpos específicos (SP-1, CA6, PSP) 5.1. Autoanticuerpos Se evaluó la asociación entre los anticuerpos antipolímero (APA) y la fibromialgia porque los APA estaban presentes en el suero de mujeres con signos similares a la fibromialgia.264]. Un estudio analizó la concentración sérica de APA de pacientes con fibromialgia, pacientes con cefalea tensional y controles seguros. Se encontraron APA en sólo el 17,6% de los pacientes con fibromialgia, lo que confirma la falta de importancia diagnóstica del APA.265]. Otros dos autoanticuerpos, anti-68/48 kDa y anti-45 kDa, han sido identificados como marcadores potenciales para ciertos subconjuntos clínicos de fibromialgia primaria y síndrome de fatiga crónica, así como para fibromialgia secundaria y trastornos psiquiátricos.245]. Se ha demostrado que los anticuerpos antiserotonina, antigangliósidos y antifosfolípidos son más altos en pacientes con fibromialgia y en aquellos con síndrome de fatiga crónica, lo que apoya la hipótesis de que la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica pertenecen a la misma entidad clínica y se manifiestan como “psiconeuroendocrinológicos”. trastornos autoinmunes”. Otro grupo investigó la prevalencia y la posible importancia diagnóstica de la antiserotonina, la antitromboplastina y los antigangliósidos en pacientes con fibromialgia. Los autores informaron una prevalencia elevada de anticuerpos contra la serotonina y la tromboplastina, pero concluyeron que no tenían relevancia diagnóstica.267]. Posteriormente se confirmó la asociación entre la autoinmunidad tiroidea y la fibromialgia.268]. Pamuk y Cakir también informaron una mayor frecuencia de autoinmunidad tiroidea en pacientes con fibromialgia.269]. La correlación entre los trastornos reumáticos y tiroideos se reconoce desde hace mucho tiempo, siendo la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren y el lupus eritematoso sistémico las asociaciones más destacadas. En un trabajo posterior, Bazzichi et al. también observó que la aparición de enfermedades de la tiroides agravaba los síntomas de la FM. En particular, se evaluó la comorbilidad de la FM en pacientes con tiroiditis de Hashimoto (HT) con o sin hipotiroidismo subclínico (SCH) y en pacientes con SCH solo.270]. Otros autores que estudiaron el papel del anticuerpo tiroperoxidasa (TPO Ab) también informaron resultados que implican a la tiroides en la etiopatogenia de la FM.271]. En repetidos estudios se ha demostrado una alta prevalencia de autoanticuerpos tiroideos en pacientes con FM, pero el papel de TPO Ab en la FM sigue sin estar claro.271]. Por lo tanto, los anticuerpos propuestos aún no han sido validados como biomarcadores de diagnóstico potentes y útiles para la fibromialgia, y se requieren más estudios. La medición de aminoácidos en el plasma de pacientes con FM es otra área de interés. En el plasma de pacientes con FM, Maes et al. encontraron niveles sustancialmente más bajos de aminoácidos de cadena ramificada y plantearon la hipótesis de que esta deficiencia podría provocar una falta de suministro de energía y una síntesis alterada de proteínas en los músculos.272]. Además, un grupo de investigación italiano también informó mejoras en los niveles de muchos aminoácidos en pacientes con FM. Los niveles plasmáticos de 20 aminoácidos de 17 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 Se analizaron 34 pacientes con FM y se encontraron niveles significativamente más bajos de taurina, alanina, tirosina, valina, metionina, fenilalanina y treonina; Estos resultados pueden sugerir una posible malabsorción intestinal de los aminoácidos mencionados.273]. 5.2. neuropéptidos Se ha demostrado que el neuropéptido Y disminuye e induce el dolor. Crofford y sus colegas fueron los primeros en probar los niveles plasmáticos del neuropéptido Y en pacientes con fibromialgia y encontraron que eran sustancialmente más bajos en los pacientes analizados que en sujetos normales. 131]. Estos resultados son inconsistentes con los hallazgos posteriores de Anderberg de niveles plasmáticos sustancialmente elevados de neuropéptido Y en pacientes con fibromialgia en comparación con sujetos sanos.274]. Además, en dos estudios diferentes se demostró que los niveles séricos de neuropéptido Y eran sustancialmente más altos en sujetos con fibromialgia que en controles sanos.249, 265]. Otro neuropéptido estudiado ampliamente en pacientes con fibromialgia y ratones es la sustancia P.275,276]. Los resultados de un estudio sugirieron que la sustancia P causaba alteraciones del sueño en ratones.276]. Posteriormente, se informó que un nivel elevado de sustancia P era una causa probable de alteraciones del sueño en pacientes con fibromialgia.275,276]. 5.3. BDNF Algunos estudios también han indicado la implicación del BDNF en los síndromes de dolor.252]. Con base en estos datos, Laske y sus colaboradores fueron los primeros en examinar las concentraciones séricas de BDNF en pacientes con fibromialgia y descubrieron que sus niveles aumentaban dramáticamente en comparación con los controles sanos. Dos grupos separados observaron niveles sustancialmente más altos de BDNF en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con fibromialgia que en los controles, lo que sugiere la participación del BDNF en la fisiopatología de la fibromialgia.220,277]. 5.4. Glutamato En comparación con los controles sanos, los pacientes con fibromialgia mostraron niveles más altos de compuestos de glutamato en la amígdala derecha, y el dolor se asoció con niveles elevados de glutamato en el tálamo izquierdo.278]. Estos resultados tienen implicaciones para posibles terapias dirigidas contra los receptores de glutamato; sin embargo, es deseable realizar más investigaciones para determinar si estos hallazgos son aplicables a otros síndromes de dolor funcional. 5.5. Citoquinas inflamatorias Se ha sugerido que las citoquinas están involucradas en el síndrome de fibromialgia, pero los hallazgos tienden a ser controvertidos, particularmente porque ha habido informes de aumentos, disminuciones y ningún cambio sustancial. Se ha demostrado repetidamente que la IL-8, una citocina proinflamatoria, aumenta en pacientes con fibromialgia. Dado que la IL-8 promueve el dolor simpático, puede desempeñar un papel importante en la frecuencia del dolor en la fibromialgia. El patrón de expresión de IL-8 podría ayudar en el diagnóstico de la fibromialgia y en estrategias de tratamiento efectivas si se confirma en estudios adicionales.271]. 5.6. Enfoque proteómico En los últimos años se ha aceptado generalmente que el genoma representa sólo la primera capa de complejidad. Las funciones biológicas dependen de una población de proteínas compleja, y la caracterización de proteínas puede revelar cambios postraduccionales (p. ej., fosforilación, glicosilación y metilación) y proporcionar información sobre las interacciones y funciones entre proteínas. Por este motivo, el campo de la proteómica, que consiste en la identificación de proteínas en muestras biológicas como fluidos corporales y extractos de tejidos, está despertando un interés creciente. Se realizó un análisis de saliva completa para medir el contenido de proteínas y evaluar diferencias cuantitativas o cualitativas entre pacientes con fibromialgia y sujetos sanos.279]. Por ejemplo, en comparación con sujetos sanos, la ciclofilina A estaba sobreexpresada en pacientes con fibromialgia.279]. Otras proteínas que se encontraron sobreexpresadas en la fibromialgia fueron las calgranulinas, pertenecientes a la familia multigénica S100, que participa en una variedad de actividades intracelulares, como la proliferación y diferenciación celular, el citoesqueleto. 18 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 interacciones tal, reordenamiento de membranas y organización estructural, Ca intracelular2+ homeostasis, migración celular, inflamación y defensa contra el daño celular oxidativo. También se encontró que la transaldolasa y la fosfoglicerato mutasa 1 estaban sustancialmente sobreexpresadas en pacientes con fibromialgia en relación con sus niveles en los controles.279]. Sin embargo, los investigadores observaron que varias proteínas se expresaban de manera diferente: calgranulina A, calgranulina C, ciclofilina A, profilina 1, inhibidor de la disociación Rho guanosina difosfato (PIB) 2, subunidad a tipo 2 del proteosoma y precursor de proteína asociada a la haptoglobina.279]. Estas proteínas desempeñan papeles importantes en la respuesta inmune, la remodelación del citoesqueleto y el proceso inflamatorio, pero su papel en la FM sigue siendo controvertido. Además, los perfiles de proteoma sérico revelaron proteínas y vías desreguladas asociadas con el síndrome de fibromialgia en mujeres. La inflamación regulada al alza, como se observa en el estudio de la proteómica sérica, juega un papel importante en la patogénesis de la FM.257]. La combinación de los niveles de METTL18, IGLV3-25, IL1RAP e IGHV1OR21-1 puede distinguir con éxito a los pacientes con FM de los controles sin dolor. En el futuro, las proteínas expresadas diferencialmente podrían servir como biomarcadores potenciales para el diagnóstico y la evaluación clínica de la FM.257]. 5.7. Enfoque metabolómico en un no objetivo1Al examinar la metabolómica H NMR de muestras de orina, un grupo de pacientes femeninas clínicamente bien definidas con FM sin comorbilidades psiquiátricas podría distinguirse completamente de un grupo de mujeres jóvenes sanas.261]. La presencia de marcadores metabólicos de alteraciones (ácidos hipúrico, 2-hidroxiisobutírico y láctico) en el microbioma intestinal respalda el paradigma de que el control del eje intestino-cerebro se ve afectado por trastornos relacionados con el estrés, como la FM. Para la distinción entre pacientes con FM y controles, tres marcadores de metabolitos (taurina, creatina y ácido succínico) fueron importantes y también fueron medidas efectivas de dolor y síntomas de fatiga en el síndrome de FM.261]. Sin embargo, todavía se necesitan más estudios. 6. Antioxidantes y dieta para el tratamiento de la fibromialgia Los pacientes con fibromialgia producen niveles más altos de radicales libres dañinos que las personas sanas y tienen una capacidad antioxidante disminuida, lo que contribuye al estrés oxidativo. En comparación con otras áreas del cuerpo, el sistema nervioso central es altamente susceptible a las ROS debido a su alto contenido de lípidos.280]. La progresión de la fibromialgia puede depender del aumento de ROS. El tratamiento con antioxidantes y vitaminas, además de antidepresivos y análogos estructurales del ácido gamma-aminobutírico, pudo cambiar los síntomas floridos de los pacientes con FM.281]. Ciertos grupos de compuestos bioactivos derivados de plantas medicinales también han demostrado actividad analgésica y propiedades antioxidantes con respecto a la FM: entre ellos se incluyen los aceites esenciales.282], extrae , monoterpenos , sesquiterpenos y alcaloides (Mesa3). 19 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 Tabla 3.Compuestos con propiedades antioxidantes y analgésicas para el manejo de la FM. Compuesto Efectos Referencias En un estudio con animales, la melatonina pudo mejorar los defectos de comportamiento, el estrés oxidativo y nitrosativo, la infiltración de mastocitos y la activación de la microglía en un modelo de FM inducido por reserpina. En un ensayo clínico, la administración exógena de 10 mg de melatonina una vez cada 24 h aumentó la inhibición endógena del dolor, evaluada en una escala numérica (0-10). La combinación de melatonina amitriptilina y melatonina proporcionó mejores resultados que la amitriptilina sola, según lo calculado mediante la escala visual analógica de dolor, en sujetos con FM. Un ensayo aleatorio encontró que la melatonina sola o en combinación con fluoxetina era beneficiosa para el tratamiento de la FM. El uso de melatonina (3 o 5 mg/día) en combinación con 20 mg/día de fluoxetina provocó una reducción significativa en los componentes totales e individuales de la puntuación del Cuestionario de Impacto de Fibromialgia en comparación con los valores previos al tratamiento. El tratamiento con CoQ10 mostró efectos sobre los síntomas clínicos, las células mononucleares sanguíneas y los marcadores de estrés oxidativo y mitocondrial en mujeres con FM. Los resultados de este estudio clínico sugieren que la suplementación con CoQ10 desempeña un coenzima Q10 papel en la modulación de la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo que inducen dolores de cabeza en personas con FM. En un estudio clínico, se demostró que la suplementación con CoQ10 proporciona beneficios adicionales para aliviar la sensación de dolor en pacientes con FM tratados con pregabalina, posiblemente al mejorar la función mitocondrial, reducir la inflamación y disminuir la actividad cerebral. Un estudio clínico encontró que las mujeres con FM tenían una ingesta cualitativa y cuantitativa menor Vitaminas D yE que los sujetos de control. En particular, se ha encontrado una asociación entre la deficiencia de vitamina D y la FM. Sin embargo, su papel en la fisiopatología de la FM y la relevancia clínica de su [117,293,294] identificación y tratamiento requiere mayor aclaración. Sólo la vitamina E parece estar relacionada con la calidad de vida y la sensación de dolor. La PEA es un importante mediador antiinflamatorio, analgésico y neuroprotector en órganos y sistemas centrales y periféricos y actúa sobre varios objetivos moleculares. Palmitoiletanolamida (GUISANTE) [295,296] La PEA está emergiendo como un biomarcador candidato debido a sus efectos antiinflamatorios y antihiperalgésicos a través de la regulación negativa de la activación de los mastocitos. Los estudios preclínicos y clínicos respaldan la idea de que la PEA merece una mayor consideración como enfoque [297–306] terapéutico para controlar las respuestas inflamatorias, el dolor, el dolor neuropático periférico relacionado y los síntomas de la FM. 7. Conclusiones La FM es un síndrome complicado caracterizado por dolor crónico, rigidez de las articulaciones, fatiga, interrupción del sueño, disfunción cerebral y depresión. La investigación sobre la FM está adquiriendo cada vez más importancia debido a la comprometida calidad de vida de los pacientes y al peso económico que supone para el sistema de atención médica. La patogénesis de la fibromialgia no se conoce bien y el diagnóstico es sólo clínico en la actualidad. El estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, las deficiencias multivitamínicas y la desproporción entre oxidantes y antioxidantes son temas interesantes y clínicamente atractivos que requieren más estudios para aclarar el estado y el desarrollo de la FM. Hasta la fecha, no se han identificado pruebas objetivas ni biomarcadores con suficiente precisión diagnóstica y los análisis actuales sólo pueden indicar una predisposición a la fibromialgia. Sin embargo, numerosos estudios aportan información sobre la fisiopatología de la fibromialgia. La investigación proteómica y los perfiles de expresión génica pueden tener aplicaciones potenciales como métodos novedosos para el diagnóstico de la FM. El tratamiento farmacológico por sí solo es inadecuado para la mayoría de los pacientes que padecen el síndrome de FM. Dados los diferentes mecanismos de la sensibilidad al dolor, los tratamientos seguirán involucrando programas multidisciplinarios que se dirijan a las causas periféricas, centrales, cognitivo-emocionales e interpersonales del dolor crónico que caracteriza la fisiopatología de la FM. 20 de 31 En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 Contribuciones de autor:Escritura: preparación del borrador original, DI y RS; redacción: revisión y edición, DI y RS; revisión: SC y RDP Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Fondos:Esta investigación no recibió financiación externa. Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica. Declaración de consentimiento informado:No aplica. Declaración de disponibilidad de datos:No aplica. Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Referencias 1. Gerdle, B.; Björk, J.; Coster, L.; Henriksson, K.; Henriksson, C.; Bengtsson, A. Prevalencia del dolor generalizado y asociaciones con el estado laboral: un estudio de población.Musculoesqueleto BMC. Desorden.2008,9, 102. [Referencia cruzada] 2. Bennett, RM; Jones, J.; Turco, DC; Russell, IJ; Matallana, L. Una encuesta en Internet de 2596 personas con fibromialgia.Musculoesqueleto BMC. Desorden.2007,8, 27. 3. Bellato, E.; Marini, E.; Castoldi, F.; Barbasetti, N.; Mattei, L.; Bonasia, DE; Blonna, síndrome de fibromialgia D.: etiología, patogénesis, diagnóstico y tratamiento.Dolor Res. Tratar.2012,2012, 426130. [Referencia cruzada] 4. Gowers, WR Una conferencia sobre el lumbago: sus lecciones y análogos: impartida en el Hospital Nacional para Paralizados y Epilépticos.Hno. Medicina. J.1904,1, 117-121. [Referencia cruzada] 5. Graham, W. El síndrome de fibrosis.Toro. Reuma. Dis.1953,3, 33–34. [PubMed] 6. Smythe, HA; Moldofsky, H. Dos contribuciones a la comprensión del síndrome de “fibrositis”.Toro. Reuma. Dis.1977,28, 928–931. 7. Staud, R.; Vierck, CJ; Cañón, RL; Mauderli, AP; Price, DD Sensibilización anormal y suma temporal del segundo dolor (viento) en pacientes con síndrome de fibromialgia.Dolor2001,91, 165-175. [Referencia cruzada] 8. Wolfe, F. Criterios del New American College of Rheumatology para la fibromialgia: un viaje de veinte años.Cuidado de la artritis Res.2010,62, 583–584. [ Referencia cruzada] [PubMed] 9. Wolfe, F.; Clauw, DJ; Fitzcharles, MA; Goldenberg, DL; Katz, RS; Mease, P.; Russell, AS; Russell, IJ; Winfield, JB; Yunus, MB Criterios de diagnóstico preliminares del Colegio Americano de Reumatología para la fibromialgia y medición de la gravedad de los síntomas. Cuidado de la artritis Res.2010,62, 600–610. [Referencia cruzada] 10. Wolfe, F.; Clauw, DJ; Fitzcharles, MA; Goldenberg, DL; Hauser, W.; Katz, RL; Mease, PJ; Russell, AS; Russell, IJ; Walitt, B. 2016 Revisiones de los criterios de diagnóstico de fibromialgia de 2010/2011.Semín. Artritis Reumatica.2016,46, 319–329. [Referencia cruzada] 11. Wolfe, F.; Ross, K.; Anderson, J.; Russell, IJ; Hebert, L. La prevalencia y características de la fibromialgia en la población general.Artritis Reumatica.1995,38, 19–28. [Referencia cruzada] 12. Bhargava, J.; Hurley, JA Fibromialgia. EnEstadísticasPerlas; StatPearls Publishing: Treasure Island, Florida, EE. UU., 2021. 13. Meyer, HP Síndrome de dolor miofascial y su papel sugerido en la patogénesis y el tratamiento del síndrome de fibromialgia.actual. Representante de dolor de cabeza.2002,6, 274–283. [Referencia cruzada] [PubMed] 14. Clauw, DJ Fibromialgia y condiciones relacionadas.Clínica Mayo. Proc.2015,90, 680–692. [Referencia cruzada] [PubMed] 15. Malatji, BG; Masón, S.; Mienie, LJ; Wevers, RA; Meyer, H.; van Reenen, M.; Reinecke, CJ La firma metabolómica de GC-MS en pacientes con síndrome de fibromialgia dirige a la disbiosis como un factor que contribuye a la fisiopatología de la FMS.Metabolómica 2019,15, 54. [ Referencia cruzada] [PubMed] 16. Bradley, LA Fisiopatología de la fibromialgia.Soy. J. Med.2009,122(Supl. S12), S22-S30. [Referencia cruzada] [PubMed] 17. Yunus, MB; Khan, MA; Rawlings, KK; Verde, JR; Olson, JM; Shah, S. Análisis de ligamiento genético de familias de casos múltiples con síndrome de fibromialgia.J. Reumatol.1999,26, 408–412. [PubMed] 18. Muir, WW, 3º; Woolf, CJ Mecanismos del dolor y sus implicaciones terapéuticas.Mermelada. Veterinario. Medicina. Asociación.2001,219, 1346-1356. [ Referencia cruzada] [PubMed] 19. Vierck, CJ, Jr. Mecanismos subyacentes al desarrollo del dolor crónico distribuido espacialmente (fibromialgia).Dolor2006,124, 242–263. [Referencia cruzada] 20. Staud, R.; Nagel, S.; Robinson, ME; Price, DD El procesamiento central mejorado del dolor en pacientes con fibromialgia se mantiene mediante aferencias musculares: un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.Dolor2009,145, 96-104. [Referencia cruzada] 21. Brosschot, JF Sensibilización cognitivo-emocional y quejas de salud somática.Escanear. J. Psicólogo.2002,43, 113–121. [Referencia cruzada] 22. Overmier, JB Sensibilización, condicionamiento y aprendizaje: ¿pueden ayudarnos a comprender la somatización y la discapacidad?Escanear. J. Psicólogo. 2002,43, 105-112. [Referencia cruzada] 23. Jackson, PL; Meltzoff, AN; Decety, J. ¿Cómo percibimos el dolor de los demás? Una ventana a los procesos neuronales implicados en la empatía. Neuroimagen2005,24, 771–779. [Referencia cruzada] 24. Collado, A.; Gómez, E.; Coscolla, R.; Sunyol, R.; Suela, E.; Rivera, J.; Altarriba, E.; Carbonell, J.; Castells, X. Entorno laboral, familiar y social en pacientes con Fibromialgia en España: Un estudio epidemiológico: Estudio EPIFFAC.Servicio de salud BMC. Res.2014,14, 513. [Referencia cruzada] [PubMed] En t. J. Mol. Ciencia.2021,22, 3891 21 de 31 25. O'Brien, AT; Deitos, A.; Trinanes Pego, Y.; Fregni, F.; Carrillo-de-la-Peña, MT Modulación endógena defectuosa del dolor en la fibromialgia: un metanálisis de los paradigmas de suma temporal y modulación condicionada del dolor.J. dolor2018,19, 819–836. [ Referencia cruzada] 26. Harris, RE; Clauw, DJ Imágenes de alteraciones neuroquímicas centrales en el dolor crónico con espectroscopia de resonancia magnética de protones. Neurociencias. Letón.2012,520, 192-196. [Referencia cruzada] [PubMed] 27. Clauw, DJ Fibromialgia: una revisión clínica.JAMA2014,311, 1547-1555. [Referencia cruzada] 28. Sluka, KA; O'Donnell, JM; Danielson, J.; Rasmussen, LA La actividad física regular previene el desarrollo de dolor crónico y la activación de las neuronas centrales.J. Aplica. Fisiol.2013,114, 725–733. [Referencia cruzada] [PubMed] 29. Bobinski, F.; Ferreira, TAA; Córdoba, MM; Dombrowski, PA; da Cunha, C.; Santo, C.; Poli, A.; Pires, RGW; Martins-Silva, C.; Sluka, KA; et al. Papel de la serotonina del tronco encefálico en la analgesia producida por el ejercicio de baja intensidad sobre el dolor neuropático después de una lesión del nervio ciático en ratones.Dolor2015,156, 2595–2606. [Referencia cruzada] 30. Yokoyama, T.; Lisi, TL; Moore, SA; Sluka, KA La fatiga muscular aumenta la probabilidad de desarrollar hiperalgesia en ratones.J. dolor2007,8, 692– 699. [Referencia cruzada] 31. Sluka, KA; Rasmussen, LA El ejercicio fatigante mejora la hiperalgesia y la inflamación muscular.Dolor2010,148, 188-197. [Referencia cruzada] 32. Gregorio, NS; Gibson-Corley, K.; Frey-Law, L.; Sluka, KA Hiperalgesia aumentada por fatiga en respuesta a una agresión muscular: la inducción y el desarrollo ocurren de manera dependiente del sexo.Dolor2013,154, 2668–2676. [Referencia cruzada] [PubMed] 33. Sharma, NK; Ryals, JM; Liu, H.; Liu, W.; Wright, DE Hiperalgesia mecánica primaria y secundaria inducida por solución salina ácida en ratones.J. dolor2009,10, 1231-1241. [Referencia cruzada] [PubMed] 34. Kim, SH; Canción, J.; Mun, H.; Park, KU Efecto del uso combinado de tramadol y milnacipran sobre el umbral del dolor en un modelo animal de fibromialgia.Coreano J. Pasante. Medicina.2009,24, 139-142. [Referencia cruzada] [PubMed] 35. Yokoyama, T.; Maeda, Y.; Audette, KM; Sluka, KA La pregabalina reduce la hiperalgesia muscular y cutánea en dos modelos de dolor muscular crónico en ratas.J. dolor2007,8, 422–429. [Referencia cruzada] 36. Sharma, NK; Ryals, JM; Gajewski, BJ; Wright, DE El ejercicio aeróbico altera la analgesia y la síntesis de neurotrofina-3 en un modelo animal de dolor crónico generalizado.Física. El r.2010,90, 714–725. [Referencia cruzada] [PubMed] 37. Giesecke, T.; Gracely, RH; Grant, MA; Nachemson, A.; Petzke, F.; Williams, fiscal del distrito; Clauw, DJ Evidencia de procesamiento central aumentado del dolor en el dolor lumbar crónico idiopático.Artritis Reumatica.2004,50, 613–623. [Referencia cruzada] 38. Gracely, RH; Geisser, ME; Giesecke, T.; Grant, MA; Petzke, F.; Williams, fiscal del distrito; Clauw, DJ Dolor catastrófico y respuestas neuronales al dolor entre personas con fibromialgia.Cerebro2004,127 parte 4, 835–843. [Referencia cruzada] 39. Apuesta, TD; Atlas, LY; Lindquist, MA; Roy, M.; Woo, CW; Kross, E. Una firma neurológica del dolor físico basada en resonancia magnética funcional.N. inglés. J. Med.2013,368, 1388-1397. [Referencia cruzada] 40. Segerdahl, AR; Mezué, M.; Okell, TW; Farrar, JT; Tracey, I. La ínsula dorsal posterior desempeña un papel fundamental en el dolor humano.Nat. Neurociencias.2015,18, 499–500. [Referencia cruzada] [PubMed] 41. Lee, MC; Tracey, I. Imágenes del dolor: un medio potente para investigar los mecanismos del dolor en los pacientes.Hno. J. Anaesth.2013,111, 64–72. [Referencia cruzada ] 42. Tracey, I. “Ver” cómo funcionan nuestros medicamentos aporta un valor añadido traslacional.Anestesiología2013,119, 1247-1248. [Referencia cruzada] 43. Eippert, F.; Tracey, I. El dolor y el PAG: aprender de errores dolorosos.Nat. Neurociencias.2014,17, 1438-1439. [Referencia cruzada] [PubMed] 44. Napadow, V.; Kim, J.; Clauw, DJ; Harris, RE La disminución de la conectividad cerebral intrínseca se asocia con una reducción del dolor clínico en la fibromialgia.Artritis Reumatica.2012,64, 2398–2403. [Referencia cruzada] [PubMed] 45. Napadow, V.; LaCount, L.; Parque, K.; As-Sanie, S.; Clauw, DJ; Harris, RE La conectividad cerebral intrínseca en la fibromialgia se asocia con la intensidad del dolor crónico.Artritis Reumatica.2010,62, 2545–2555. [Referencia cruzada] [PubMed] 46. Jensen, KB; Loitoile, R.; Kosek, E.; Petzke, F.; Carville, S.; Fransson, P.; Marco, H.; Williams, Carolina del Sur; Choy, E.; Mainguy, Y.; et al. Los pacientes con fibromialgia muestran menos conectividad funcional en la red inhibidora del dolor del cerebro.Mol. Dolor2012,8, 32. [Referencia cruzada] 47. Harris, RE; Sundgren, PC; Craig, AD; Kirshenbaum, E.; Sen, A.; Napadow, V.; Clauw, DJ El glutamato insular elevado en la fibromialgia se asocia con dolor experimental.Artritis Reumatica.2009,60, 3146–3152. [Referencia cruzada] 48. Fayed, N.; García-Campayo, J.; Magallón, R.; Andrés-Bergareche, H.; Luciano, JV; Andrés, E.; Beltran, J. Espectroscopia de 1H-NMR localizada en pacientes con fibromialgia: un estudio controlado de cambios en glutamato/glutamina cerebral, inositol, colina y Nacetilaspartato.Res. artritis.2010,12, R134. [Referencia cruzada] 49. Harris, RE Niveles elevados de neurotransmisores excitadores en el cerebro de la fibromialgia.Res. artritis.2010,12, 141. [Referencia cruzada] 50. Harris, RE; Sundgren, PC; Pang, Y.; Hsu, M.; Petrou, M.; Kim, SH; McLean, SA; Gracely, RH; Clauw, DJ Los niveles dinámicos de glutamato dentro de la ínsula se asocian con mejoras en múltiples dominios del dolor en la fibromialgia.Artritis Reumatica.2008, 58, 903–907. [ Referencia cruzada] 51. Harte, SE; Clauw, DJ; Napadow, V.; Harris, RE La sensibilidad al dolor por presión y la combinación insular de glutamato y glutamina (Glx) se asocian con una respuesta clínica posterior a la acupuntura simulada pero no a la tradicional en pacientes que tienen dolor crónico.Medicina. Acupuntura.2013,25, 154-160. [Referencia cruzada] 52. Foerster, BR; Nascimento, TD; DeBoer, M.; Bender, MA; Arroz, IC; Truong, DQ; Bikson, M.; Clauw, DJ; Zubieta, JK; Harris, RE; et al. Metabolitos cerebrales excitadores e inhibidores como objetivos de la terapia de estimulación transcraneal de corriente directa de la corteza motora y predictores de su eficacia en la fibromialgia

Fibromialgia.en.es.pdf

Related

Transcript

Tags

Upgrade to continue