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02/10/2023 Pr. CARRICAJO UE1 Agents infectieux HAON Kevin VALEYRE Thomas LES ANTIBIOTIQUES (partie 1) Note : Le cours correspond au cours de l’année dernière en version adaptée aux exigences de l’internat (EDN). Concernant les TP, certains prévus pour cette année ont été déplacés en P2 donc nous...

02/10/2023 Pr. CARRICAJO UE1 Agents infectieux HAON Kevin VALEYRE Thomas LES ANTIBIOTIQUES (partie 1) Note : Le cours correspond au cours de l’année dernière en version adaptée aux exigences de l’internat (EDN). Concernant les TP, certains prévus pour cette année ont été déplacés en P2 donc nous ne les aurons pas. Pr Carricajo nous fera à la place un TP différent des autres années reprenant certaines notions comme l’analyse d’antibiogrammes. Pour l’évaluation l’exigence sera d’avoir 10/20 et les questions sur ce cours seront des questions simples. Les questions n’iront pas chercher dans les coins mais concerneront des choses que tout médecin doit savoir. I. Introduction Les antibiotiques (ATB) sont une classe de médicament dont l’histoire particulière commence dans les années 1940. Après avoir été découverts, les pénicillines deviennent la première classe à être utilisée de manière massive. Les antibiotiques ont été longtemps considérés comme des molécules sans danger et miraculeuses. Nous les avons donc utilisées à large spectre sans savoir vraiment comment les utiliser, ce qui a créé de nombreuses résistances (perte d’efficacité thérapeutique). De nos jours, nous devons donc faire face à des souches insensibles à la majorité des antibiotiques existants. Des moyens de lutte contre ces résistances sont mis en place par le système de soin pour pallier l’augmentation des résistances. Récemment la pandémie de COVID a joué un rôle positif dans la lutte contre ces résistances. En effet, la diminution des voyageurs a évité une transmission des résistances. Cependant, la population s’est remise à voyager entraînant ainsi des épidémies de bactéries résistantes dans certaines régions. Les ATB sont générateurs de résistance (ex : amoxicilline + acide clavulanique). A cause de ces résistances, il faut aujourd’hui utiliser les antibiotiques à bon escient : les bonnes molécules au bon moment pour garder des molécules efficaces. Les antibiotiques sont aussi utilisés au niveau animal et des efforts sont réalisés pour réduire leur utilisation en particulier en Europe. Ces efforts sont utiles pour réduire la montée des résistances bactériennes. Les pays où l’on consomme le plus d’ATB sont les pays les plus résistants aux ATB. Aujourd’hui, on observe 90% de résistance à la pénicilline. Les prescriptions d’antibiotiques ont beaucoup plus lieu en ville qu’en hôpital : seulement 7% des antibiotiques sont prescrits dans les établissements de santé. 1. Les bactéries Les bactéries sont classées en différentes catégories par la coloration de Gram qui colore les bactéries en fonction de la composition de leur paroi. • • • • Cocci Gram + Staphylocoques Streptocoques Bacille Gram + Listeria Clostridium (anaérobies) • • • • • • Cocci Gram – Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Bacille Gram – Entérobactéries : v E. Coli v Salmonella, Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Haemophilus Legionella, Helicobacter Ce tableau est essentiel à la bonne compréhension du cours. Autres bactéries : • Chlamydia, Treponema, Mycobacterium Page 1/17 Il est à noter que : - Les entérobactéries sont les bactéries les plus retrouvées en infectiologie. - Pseudomonas aeruginosa est naturellement plus résistante aux antibiotiques. - La catégorie « autre bactérie » n’est pas visible à la coloration de Gram. - Treponema est l’agent de la syphilis. - Mycobacterium est l’agent de la tuberculose. 2. Définitions Antibiotique • Substance d’origine naturelle, hémi-synthétique ou synthétique ayant la capacité d’arrêter la multiplication ou de détruire des bactéries. o Antibiotique bactériostatique : inhibe la multiplication bactérienne o Antibiotique bactéricide : détruit les bactéries • Différencier les antibiotiques bactéricides des bactériostatiques est important car en cas d’infection grave il faut en utiliser un bactéricide. Spectre • Ensemble des bactéries sur lesquelles l’antibiotique est actif de manière naturelle (à faible antibactérien concentration et sans toxicité pour l’hôte). d’un antibiotique o Avant que la souche bactérienne puisse obtenir une résistance Si par téléphone on transmet un gram d’examen direct, il faut mettre en place un traitement efficace et adapté aux souches naturellement sensibles. Ex : pas de vancomycine pour un bacille gram - II. Classification ++ 1. Les 4 mécanismes d’action des antibiotiques Schéma des mécanismes d’action des antibiotiques Tableau des 4 mécanismes d’action des antibiotiques Mécanisme 1 : Inhibition de la synthèse des parois bactériennes Mécanisme 2 : Inhibition de la synthèse protéique • • • • • B-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Lipopeptides Polymyxines • • • • • • Cyclines Aminosides Phénicolés Macrolides et apparentés Acide fusidique Oxazolidinones Page 2/17 Mécanisme 3 : Inhibiteur de la synthèse d’acides nucléiques Uniquement inhibition de la synthèse des acides nucléiques • • • Quinolones Mupirocine Rifamycines Inhibition de la synthèse d’acide folique • Sulfamides • • • Nitrofuranes Imidazolés Antituberculeux (Va de pair avec l’inhibition d’acides nucléiques) Mécanisme 4 : Autres 2. Les conditions d’activité des antibiotiques • Atteindre la cible o Pénétrer la membrane externe des Gram – § Porines, LPS, caractère hydrophile ou hydrophobe des ATB o Pénétrer la paroi o Pénétrer la membrane cytoplasmique • Persister à des concentrations suffisantes o Surpasser les mécanismes d’efflux où l’ATB est rejeté par la bactérie • Reconnaître la cible • Si la cible est modifiée l’ATB ne sera pas efficace Schéma de la paroi d’une bactérie gram - Ces conditions d’activité des antibiotiques permettent de comprendre quels sont les mécanismes de résistance aux antibiotiques. III. Les différents types de résistance aux antibiotiques 1. Origine Résistance naturelle (constitutive, intrinsèque) Résistance acquise • Résistance commune à toutes les souches d’une même espèce qui correspond au phénotype sauvage. o Ex : La vancomycine et les glycopeptides n’agissent que sur les bactéries à gram + ce qui concorde avec leur phénotype sauvage. • Résistance propre à certaines souches ayant par rapport à l’espèce à laquelle elles appartiennent un comportement différent vis-à-vis des antibiotiques qui est le résultat d’une modification génétique : o Mutations affectant des gènes naturellement présents sur le chromosome bactérien o Acquisition de gène étranger provenant d’autres espèces ou porté par des éléments mobiles (plasmides, transposons) § Ex : La vancomycine et les glycopeptides peuvent être inefficaces face à certaines souches de bactéries gram + ce qui est contraire à leur phénotype sauvage. Ceci est dû à la résistance acquise. • Les résistances acquises peuvent être renseignées par : o L’antibiogramme o Les études épidémiologiques Page 3/17 2. Support génétique : ADN Schéma de la transmission de gènes de résistance ADN chromosomique • Modifié par des mutations • Transmission verticale stable : bactérie mère vers bactérie fille • Transmission lente Ø Moins à risque d’épidémies ADN extra chromosomique • Contenu dans les plasmides (ADN bicaténaire circulaire) o Réplication autonome o Transmission verticale stable o Transmission horizontale instable : bactérie vers autre bactérie o Transmission rapide § A risque d’épidémie • Contenu dans les transposons (pas évoqué à l’oral) : o Éléments génétiques transposables sans existence autonome stable, qui doivent s’intégrer dans un réplicon et être dupliqués avec lui. (Gènes sauteurs, saute d’un chromosome à un plasmide ou de plasmide à plasmide 3. Acquisition d’un gène de résistance a. Mutation d’un gène préexistant La mutation est un phénomène spontané et rare de toute cellule dû à des erreurs de réplications. Chez les bactéries, il y a très peu de mécanismes de réparation des erreurs. Elles ont lieu de manière aléatoire et peuvent conduire à une résistance aux antibiotiques si la mutation à lieu au niveau de la cible de l’antibiotique. b. Acquisition par transfert d’un gène de résistance • Transfert d’ADN nu d’une bactérie à l’autre Dans notre bouche, il y a obligatoirement des streptocoques et parfois des pneumocoques. Les antibiotiques, à force d’utilisation, rendent résistants les streptocoques. A leur tour, ils rendent résistants les pneumocoques par transfert d’un gène de résistance par le mécanisme de transformation. Transformation Illustration par l’exemple des pneumocoques : Pour éviter la résistance des pneumocoques, on a mis en place un test identifiant les streptocoques A comme cause des angines (dans la majorité virale donc pas besoin d’ATB). Ceci a permis de significativement réduire les résistances bactériennes des pneumocoques dans les départements où le test a été mis en place. En effet, sans test l’utilisation d’antibiotiques pouvait être inutile (angine virale) et provoquer une résistance chez les streptocoques rendant plus tard les pneumocoques résistants. Page 4/17 La conjugaison bactérienne Éléments génétiques transférables • Transmission de plasmide par l’intermédiaire des pili = résistance aux ATB (très rapide). • Beaucoup réalisée dans le tube digestif : si on ingère une bactérie résistante aux antibiotiques, le transfert de résistance se fait très rapidement (20 min), et des milliards de bactéries vont devenir résistantes. • La transmission plasmidique est à l’origine de BMR : isolement nécessaire des patients à BMR Photo en microscopie électronique de conjugaison bactérienne • Transposons • Intégrons 4. Pression de sélection • Ensemble des conditions de l’environnement qui favorisent l’émergence des bactéries possédant des gènes de résistance. La pression de o Directement liée à l’utilisation des antibiotiques sélection o Sélections des mutants spontanés o Sélection des bactéries qui ont reçu un gène de résistance par transfert • Dans une population bactérienne : o Présence de bactéries résistantes minoritaires (en rose) o Présence de bactéries sensibles majoritaires (en vert) • Devenir de cette population bactérienne en cas d’inaction : o Les bactéries résistantes restent minoritaires o Croissance peu rapide freinée par les bactéries sensibles o Disparition progressive des bactéries résistantes Page 5/17 • Devenir de cette population bactérienne en cas de pression de sélection (usage d’antibiotique) : o Diminution de la population bactérienne o Seules les bactéries résistantes survivent o Les bactéries résistantes se multiplient • Conséquence de la prolifération de bactéries résistantes : o Mauvais choix de traitement o Possibilité de rechute avec infection o Possibles futures mesures d’isolement pour éviter le transfert de résistances : § Précautions BMR : (bactérie multi résistantes) § Précautions BHRE : (bactéries hautement résistantes émergentes) Schémas des effets des ATB sur la résistance bactérienne Dans les hôpitaux comme beaucoup d’antibiotiques sont utilisés on a une pression de sélection très importante et donc une résistance bactérienne importante. Il faut se rappeler que les antibiotiques sont : • Des molécules extrêmement importantes qui sauvent des vies • Des molécules qui nécessitent des précautions pour ne pas créer de résistances o Il faut se demander si l’utilisation est nécessaire : « je l’utilise ou pas ? » § En fonction de l’état du patient o Il faut ensuite se demander quel est le meilleur antibiotique pour le malade § En termes d’efficacité et pour limiter les résistances bactériennes IV. Étude de l’activité des antibiotiques +++ 1. Étude en bactériostase +++ = étude des ATB Partie vue rapidement et sera développée en TP. a. Les trois catégories de souches Souches Résistantes (R) Souches intermédiaires (I) ou Souches sensibles forte posologie (F) Souches Sensibles (S) • Forte probabilité d’échec thérapeutique même en cas de forte exposition de la bactérie à l’antibiotique Ø Ça ne marche pas, on ne doit pas l’utiliser pour traiter • Sensible sous forte exposition = forte probabilité de succès thérapeutique due à l’exposition augmentée, à la concentration élevée et l’utilisation de posologie élevée Ø On l’utilise pour traiter sans à priori : efficacité similaire si adaptation de posologie entre un antibiotique sur une souche sensible et sur une souche intermédiaire • Sensible à posologie standard = bonne probabilité de succès thérapeutique avec la posologie recommandée (sinon échec thérapeutique) Ø On l’utilise pour traiter Dans l’exemple suivant l’ofloxacine n’est pas à écarter puisqu’il appartient à la catégorie souche sensible intermédiaire. Page 6/17 Antibiogramme d’un staphylococcus aureus b. Réalisation des antibiogrammes (Il faut 24h pour qu’une croissance soit visible) : On mesure des CMI (concentration minimale d’inhibition) et on compare aux concentrations critiques (C, c) définies pour chaque ATB établies selon plusieurs paramètres. Permet de définir : • Si CMI > C (concentration critique haute) = souche résistante= pas d’efficacité antibiotique • Si CMI < c = souche sensible • Si c < CMI < C = souche intermédiaire = antibiotique efficace mais nécessitant une adaptation de posologie. ⚠ Les CMI évoluent au cours du temps - Microbiologique : distribution des CMI pour des populations de souches définies et appartenant à chacune des espèces bactériennes impliquées en pathologie humaine - Pharmacocinétique et pharmacodynamiques : les concentrations humorales et tissulaires qui sont obtenues avec les posologies recommandées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) : si on sait que la CMI doit être de 4, si on en a moins on ne tue pas les bactéries. - Clinique : la confrontation des résultats obtenus in vitro et des résultats obtenus in vivo (essais cliniques). 2. Étude en bactéricidie (étude la bactéricidie en bactériostase) Bactéricide : activité antibactérienne provoquant une mort des bactéries présentes dans le milieu. • Activité Activité bactéricide concentration dépendante rapide augmentant bactéricide proportionnellement à la concentration d’antibiotique • Peut-être totale et quasiment instantanée • Donnée en une fois par jour • Prévenir le patient qu’il ne faut pas prendre l’antibiotique en plusieurs fois : il faut le prendre en une fois dans son intégralité sinon il ne fonctionnera pas. Page 7/17 • Activité bactéricide plus lente • Observable à partir d’une concentration seuil • Peu sensible à la concentration au-delà de la Activité bactéricide temps dépendante concentration seuil • Augmente avec le temps d’exposition à l’antibiotique • Parfois utilisée en perfusion continue et parfois 4/J • Observance plus compliquée 3. Associations d’antibiotiques a. Les effets antibactériens des associations d’ATB Comparatif de graphiques représentant les effets de l’association d’ATB • L’effet est significativement supérieur à la somme des effets de chaque antibiotique (comme traitement utilisé contre l’endocardite infectieuse, c’est le principal modèle à retenir). • L’activité de l’un ou de l’autre des antibiotiques est diminuée, l’effet est donc inférieur. • L’activité d’un des antibiotiques n’est pas affectée par la présence de l’autre. • L’effet de l’association est égal à la somme des effets de chaque antibiotique étudié séparément à la même concentration que dans l‘association. Synergie Antagonisme Indifférence Addition b. Indications des associations d’antibiotiques Actuellement, on réalise beaucoup plus souvent de la monothérapie que des associations d’antibiotiques. Il y a cependant des indications d’associations d’antibiotiques regroupées dans le tableau suivant. Obtention d’une synergie Élargissement du spectre • Agir avec plus d’efficacité dans le traitement d’une infection grave Ex : Endocardites bactériennes, infections sévères à P. aeruginosa : Bacille gram - => naturellement résistant à de nombreux ATB. • Dans l’urgence • Patient ne va pas bien et sans information sur le gram o On met un antibiotique gram + et un gram – pour élargir le spectre • Infection mixte à plusieurs germes ou supposée comme telle Ex : situations rencontrées souvent en services de chirurgie et de soins intensifs mais aussi en hématologie et en cancérologie. Page 8/17 • Infections osseuses +++ • Mécanismes de résistance diminués (immunodéprimés, neutropénie, mucoviscidose, présence de corps étrangers comme prothèse…) Prévention de l’émergence de mutants résistants • La bithérapie est la base du traitement contre la tuberculose • Certaines localisations font souvent l’objet d’observation de sélection in vivo de mutants résistants : infections respiratoires basses, infections osseuses..., probablement à cause des faibles possibilités de drainage naturel. • Si importante population bactérienne (chirurgie possible pour enlever l’inoculum : c’est très efficace) • Les facteurs de risque de sélection de mutants résistants au sein d’une population bactérienne dépendent : o De l’espèce bactérienne o De la taille de la population bactérienne o De la concentration d’antibiotique au contact de la population bactérienne V. Mécanismes de résistances aux antibiotiques +++ Tableau montrant les mécanismes de résistances aux antibiotiques Pompes d’efflux actif Imperméabilité de la paroi Sécrétions d’enzymes éliminant l’antibiotique Modification de la cible au ATB (mutation) • Sert à l’élimination des produits toxiques : si ces pompes sont surexprimées ou hyperactives, la bactérie élimine les toxiques (dont les antibiotiques) de manière très rapide. Les antibiotiques n’ont pas le temps d’agir et créent donc un mécanisme de résistance. • On empêche l’antibiotique de pénétrer dans la bactérie. L’antibiotique doit normalement passer par les porines, mais possibilité de fermeture de ces porines donc pas d’efficacité de l’antibiotique (résistance). Ex : pour béta lactamine : sécrétion de béta lactamase • Non reconnaissance et pas d’efficacité. Schéma des mécanismes de résistance aux antibiotiques VI. Choix des antibiotiques et conduite du traitement +++ Les effets indésirables sont importants à connaître. Ce choix doit tenir compte de trois paramètres et de leurs interactions respectives ainsi que de la balance bénéfice risque. Ces trois paramètres sont : • L’hôte : le malade : présence ou pas de défenses immunitaires naturelles efficaces • La bactérie : pathogénicité différente selon la bactérie • L’antibiotique o Pharmacocinétique : l’hôte va éliminer plus ou moins rapidement l’antibiotique o Pharmacodynamie : effet de l’antibiotique sur la bactérie Page 9/17 o Effets indésirables à prendre en compte 1. Faut-il prescrire un antibiotique ? +++ • Y a-t-il une infection ? (La fièvre ne signe pas l’infection). Si virale => pas d’ATB sauf si risque de surinfection • Si oui, l’infection est-elle bactérienne ? +++ Exemple de l’angine : intérêt des tests diagnostiques rapides. Le test nous dit si l’angine est bactérienne ou virale. Si virale : pas de traitement antibiotique ! Les médecins qui ne font pas de test donnent facilement des antibiotiques même si l’infection est virale. Un médecin ne doit pas donner d’ATB sans faire de test. Le test est aujourd’hui aussi disponible en pharmacie. Il y a donc un véritable intérêt des tests diagnostiques rapides pour diminuer l'utilisation des antibiotiques et donc diminuer les résistances. • Usage d’antibiotique indispensable voire urgent : si infection grave : sepsis grave, bactériémie… • Usage d’antibiotique nécessaire : infection ORL, otite avant 2 ans • Usage d’antibiotique non indiqué : bronchite, rhinopharyngite, bronchiolite Plus l’antibiothérapie est prescrite tardivement, plus les risques d’échec thérapeutiques sont importants. Ce n’est donc pas une erreur de mettre en place une antibiothérapie. 2. Faut-il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Le prélèvement bactériologique permet de savoir quelle bactérie est concernée et si elle est résistante ou non, pour ne pas faire une prescription purement théorique, empirique. Cependant, la mise en culture dure 24 h et l’antibiogramme dure 24 h aussi, donc on a un résultat 48h après. Faut-il faire un prélèvement ? • Pas nécessaire dans tous les cas : généralement le médecin généraliste donne des antibiotiques adaptés au phénotype sauvage et aux recommandations des sociétés savantes • Utile en cas d’infections récidivantes • En ambulatoire sur une infection non grave : pas besoin de prélèvement • Pas de prélèvement pour le purpura fulminans chaque minute compte : car si c'est une méningite cela progresse très rapidement on n’a pas le temps d'attendre les résultats (fièvre, raideur nucale, vomissement, photophobie, taches rouges sur les jambes…), c’est le seul cas où le SAMU a le droit de faire une injection d’antibiotiques ! • Il doit être de bonne qualité : biopsies, pus profonds, se méfier des écouvillons (flore cutanée) et ne pas parler en même temps 3. Quel antibiotique choisir ? • Le diagnostic doit être précis et il faut connaitre la pharmacocinétique des antibiotiques (savoir où ils diffusent bien ou mal) Suivant le foyer o Urine : E. coli, avec un ATB qui diffuse dans l’urine infectieux : o Poumon : légionnelle/pneumocoque, prendre un bon ATB qui diffuse dans les poumons o LCR : pneumocoque/méningocoque • Choisir un spectre adapté (ex si infection urinaire on vise E. coli donc pas de pénicilline G car résistant) Suivant le germe : • Raisonner suivant l’épidémiologie en France (ce qui est vrai maintenant ne le sera pas forcément Suivre les dans 10 ans : évolution des épidémies et des résistances des bactéries), dans le service…. recommandations ! • Antibiothérapie préalable : si patient traité au préalable, antibiothérapie ayant pu être inefficace : résistance donc utilisation d’un autre antibiotique • Grossesse, immunodépression, nouveau-né Suivant le terrain : • Allergie • Interférences médicamenteuses ð Mise en place : • D’un traitement probabiliste = c’est un pari bactériologique. • D’un traitement documenté (toujours 48h après) le prélèvement est-il correct (prélèvement avec désinfection préalable sinon flore cutanée dans le prélèvement) ? Le germe isolé est-il responsable de la symptomatologie ? Ou est-ce un germe porté par le patient ? L’antibiogramme est fait ou non en fonction des informations fournies par le service. Page 10/17 La réévaluation est extrêmement importante à 48-72h du moment où on donne un antibiotique même si le patient va bien. Elle permet d’éviter une potentielle rechute. 4. Faut-il faire une mono ou bithérapie ? • Élargir le spectre/obtenir une synergie/mutants résistants • En faisant attention à la pharmacocinétique Pour plus de précisions cf partie b « indication d’association d’antibiotiques ». 5. Le recours à la chirurgie est-il nécessaire ? C’est-à-dire y a-t-il une possibilité de drainage du site infectieux ? • Si possibilité de drainage du site infectieux : on le fait car diminution de l’inoculum, meilleure efficacité du traitement après ouverture de la plaie et drainage du pus (ex : panaris) 6. Quelle voie d’administration choisir ? • Per os : infections peu sévères si pas de troubles de la déglutition • IV (per os si bio équivalents selon la diffusion de la molécule) si infection sévère 7. Quelle posologie et rythme d’administration ? • Dépend des catégories de souches bactériennes (S, I, R) étudiées en bactériostase et vu • Posologie • • • • Rythme d’administration précédemment. o On peut prescrire des antibiotiques sensibles et sensibles à forte posologie Pas de sous dosage pour une petite infection et en mg/kg de poids (une fois la décision de l’ATB prise on la respecte avec les bonnes posologies) Causes pouvant modifier l’élimination ou le métabolisme des antibiotiques : poids (surpoids), médicaments interférents, mauvais fonctionnement du rein (insuffisance rénale), du foie, pathologie sous-jacente (diabète insipide). Adaptation des posologies car il existe des variations importantes chez certains patients : o Insuffisants rénaux : surdosé o Patients jeunes : sous-dosé Intérêt des dosages ATB : pour vérifier que le patient prend bien ses ATB ou si dose efficace et dose toxique proches (beaucoup fait en réanimation pour voir si il y a des sous-dosages) Antibiotiques temps dépendants o Répéter les injections o Perfusion continue (Vancomycine, Ceftazidime) o Durée de traitement empirique o Choisir un antibiotique à demi-vie d’élimination longue, donne une sorte de perfusion continue (Ceftriaxone) ð Bien expliquer au patient pour éviter les échecs thérapeutiques (plus traitement long plus difficile d’avoir une bonne observance) • Antibiotiques concentrations dépendantes : on donne une dose importante (aminosides et fluoroquinolones). 8. Quelle durée du traitement ? • Souvent empirique selon les recommandations, on porte un intérêt des traitements courts pour avoir une meilleure observance, car si le traitement est trop long, les patients l’arrêtent lorsqu’ils vont mieux créant une pression de sélection puis une rechute. Page 11/17 • L’observance thérapeutique est difficile à observer. • Quelques indications de « dose unique » : une dose de médicament est suffisante o Cystite simple de la jeune femme non enceinte, infections urinaires à répétition sans complications o Urétrite gonococcique o Syphilis primaire et secondaire • Durée : o Respect des conférences de consensus (traitement courts) o Traitement long pour le BK (tuberculose, traitement 6 mois), endocardites et infections osseuses. Bien expliquer les traitements longs à Si les patients s’arrêtent avant, risque important de rechute. 9. Après le choix des antibiotiques il faut se poser les questions suivantes : • • • • Quel sera le coût du traitement antibiotique ? Il faut utiliser les antibiotiques les moins chers et les moins toxiques. Ne pas oublier de réévaluer le traitement dès les résultats de la bactériologie A 72 heures : première idée de l’efficacité, retour des identifications et antibiogrammes, désescalade si possible (au départ traitement à large spectre par précaution ce n’est pas grave mais ensuite désescalade (pour éviter les effets indésirables si ATB à large spectre) et réévaluation +++) Tous les jours : antibiothérapie efficace ? Antibiothérapie encore utile ? Savoir arrêter quand le traitement n’est plus utile ð La prescription n’est pas un acte simple, elle nécessite des connaissances, le Vidal, les visiteurs médicaux, les référentiels (ex : Recommandations infections urinaires communautaires 2014) et l’antibiogramme s’il a été réalisé. VII. Antibiotiques agissant sur la paroi bactérienne Il en existe différents types : • Les β-lactamines • Les glycopeptides • Fosfomycine • Daptomycine Rappel sur les parois bactériennes : • Gram + : sont uniquement constituées de peptidoglycanes qui sont facilement traversables par les antibiotiques. • Gram - : possèdent des LPS, des phospholipides et des porines qui composent la membrane externe. Cette membrane représente une barrière de perméabilité importante pour les antibiotiques. En effet, la fluidité basse des LPS explique sa faible perméabilité aux molécules hydrophiles mais aussi aux molécules hydrophobes. Cependant, la pénétration des molécules de petites tailles est possible grâce aux porines (canaux transmembranaires). • Mycobactérie : elles ont une paroi différente donc les antibiotiques ne fonctionnent pas. Schéma comparatif de la paroi des bactéries à Gram positif, négatif et de mycobactéries La synthèse du peptidoglycane se décompose en 3 phases : • Synthèse dans le cytoplasme des précurseurs du peptidoglycane • Traversée de la membrane cytoplasme • Polymérisation externe grâce à des enzymes (PLP) : glycosyltransférases, transpeptidases, carboxypeptidases Page 12/17 1. Les β-lactamines a. Le mécanisme d’action des β-lactamines Les β-lactamines agissent en se fixant de manière covalente sur les PLP (=PBP = protéines liant la pénicilline) situées sur la paroi bactérienne et qui sont efficaces pour synthétiser les peptidoglycanes. En effet, les β-lactamines agissent sur la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane. Ainsi, les β-lactamines empêchent la formation des peptidoglycanes qui permettent la formation de la paroi (gram +) et qui permettent une multiplication et une croissance bactérienne. Il y a donc destruction de la paroi bactérienne aboutissant à la mort de la bactérie à β-lactamines sont bactéricides. Schéma du mécanisme d’action des βlactamines Les β-lactamines ont une structure commune : noyau β - lactames. La famille des β -lactamines comprend : • Pénicillines (5 groupes) • Céphalosporines (3 générations) • Carbapénèmes (4 molécules) • Monobactames (1 molécule) b. Classification des β - lactamines et dérivés Plus on descend dans la classification, plus le spectre s’élargit. • Pénicilline Pénicilline G (Pénicilline G®) (IV ou IM) Formes retards : Bensathine-pénicilline (Extencilline®) Pénicilline V (Oracilline®) (Voie orale) • Spectre : étroit : o Bactéries Gram + (Corynebacterium diphtheriae), o Cocci gram – (méningocoques), o Treponema (syphilis) • Ces produits sont inactivés par les pénicillinases Pénicilline M : Méticilline, oxacilline (Bristopen®), cloxacilline (Orbénine®) • Spectre : action sur les staphylocoques résistants à la pénicilline G (Staphylocoques metiS = sensibles à la méticilline) Aminopénicilline = pénicilline A : Ampicilline (Totapen®), Amoxicilline (Clamoxyl®, Amodex®, Agram®) • Spectre : élargi : o Même spectre que pénicilline G o Enterococcus o Listeria o Sur certain bacilles gram – (entérobactéries) o Borrelia (Maladie de Lyme) o Inactive sur Pseudomonas aeruginosa (P. ae) car il lui faut un large spectre • Inactivées par les pénicillinases Amidinopénicillines : Pivmécillinam (Selexid) • Spectre : Bacilles gram – (en particulier urinaire) • Recommandées dans le traitement de 2ème intention dans les cystites aigues simples (infections urinaires les plus fréquentes chez les femmes) Page 13/17 Inhibiteurs de β - lactamase : Sulbactam +ampicilline (Unacim®) Tazobactam + pipéracilline (Tazobactam®) Acide clavulanique + amoxicilline (Augmentin®) Carboxypénicillines Ticarcilline (Ticarpen®) • Spectre : activité antibactérienne faible, utilisé comme inhibiteur de β lactamases en association avec une autre β -lactamine • Spectre de l’acide clavulanique + amoxicilline : o Spectre idem pénicilline A o Bactéries sécrétant pénicillinase : Staphylococcus Haemophilus, Entérobactéries, Anaérobies metiS, • Spectre : celui des aminopénicillines avec un élargissement du spectre vers certains bacilles gram – dont P. aeruginosa Uréidopénicillines Pipéracilline (Pipéracilline®) • Céphalosporines : arrivé suite à l’apparition des pénicillinases Céphalosporine de 1ère génération (C1G) : Céfalotine (Cephalotine®) : inactive par voie orale Céfadroxil (Oracéfal®), céfaclor (Alfatil®), céfatrizine (Céfapéros®) : actives par voie orale • Spectre : étroit o Relativement résistantes aux pénicillinases (pas d’inactivation par la pénicillinase de S. aureus) o Détruites par les céphalosporinases des bacilles gram – o Inactive sur P. aeruginosa • Spectre : étroit : o Identique à celui des C1G (Cocci gram + et certaines entérobactéries) Céphalosporine de 2ème génération (C2G) : o Résistance plus grande au céphalosporinases des bacilles gram – Céfuroxime (Zinnat®), Cefoxitine o Inactives sur P. aeruginosa • Beaucoup utilisé en antibioprophylaxie (antibio donné avant une chirurgie) et infections ORL bénignes (en cas d’allergie à la pénicilline) • Spectre : o Identique à celui des C2G ème o Large car résistance plus grande aux céphalosporinases des Céphalosporine de 3 génération (C3G) : bacilles gram – IV : Ceftriaxone (Rocéphine®), Céfotaxine o Meilleure activité sur les souches sensibles (Clarofan®), Ceftazidime (Fortum®), o Certaines sont actives sur P. ae (Ceftazidime et Céfépime) Céfépime (Axépim®), meilleure stabilité aux o Pas d’activité sur les staphylocoques résistants à la pénicilline M céphalosporinases) (SARM), sur les entérocoques et Listeria monocytogenes Orale : Céfixime (Oroken®), cefpodoxime, • C3G orales : proxétil (Orélox®) o Attention impact écologique importante (impact plus la flore) o Spectre d’activité conservé mais mauvaise biodisponibilité (quantité d’antibiotique dans le sang) • Carbapénèmes Ce sont les molécules ayant le spectre le plus large possible donc elles sont seulement utilisées à l’hôpital mais on commence à les mettre en ville avec une prescription hospitalière. Imipénème (Tienam®), voie IV Méropénème (Meronem®), voie IV Ertapenème (Invanz®), voie IV • Spectre : o Grande stabilité vis-à-vis de certaines β - lactamases • Spectre : plus étroit : o Carbapénème à spectre un peu moins large o (Pas d’action sur les entérocoques et P. Ae) o Action notamment sur les bacilles à gram – multirésistants • 1 injection par jour car demi-vie longue Page 14/17 c. Pharmacocinétique des β-lactamines • Action sur la phase terminale de formation du peptidoglycane par fixation sur les PLP à Action uniquement sur les bactéries en phase de croissance. • Activité bactéricide avec une activité temps dépendant. • Diffusion tissulaire moyenne, surtout extracellulaire • Diffusion méningée est généralement médiocre mais certaines molécules (pénicilline G, aminopénicillines, C3G) sont efficaces dans le traitement des méningites. • Elimination essentiellement urinaire (donc utilisées ++ dans les infections urinaires), hépatobiliaire parfois. d. Effets indésirables et contre-indications des β-lactamines • • • • Accidents allergiques essentiellement cutanés pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique. Ils sont fréquents et croisés entre toutes les pénicillines mais le plus souvent non croisés avec les céphalosporines. Contre-indication : hypersensibilité aux pénicillines ou à un excipient. Contre-indication aux céphalosporines sont beaucoup plus rares. Si on est allergique aux β-lactamines, on est privé d’une classe d’antibiotiques extrêmement importante, donc si on a une suspicion d’allergie à cette classe d’antibiotiques, il faut absolument aller faire un test d’allergie chez l’allergologue pour diagnostiquer si c’est une allergie aux pénicillines ou céphalosporines. C’est d’autant plus important que ces molécules peuvent être utilisées pendant la grossesse sans risque ! e. Conclusion Pour diminuer la résistance aux antibiotiques : • Moins donner d’antibiotiques • Essayer de ne pas donner d’antibiotiques à large spectre • Rétrograder quand on peut • Demander l’avis d’un infectiologue • Utiliser des tests rapides • Hygiène des mains Page 15/17 Questions de l’année dernière QUESTION N° 1 : Concernant les antibiotiques et les infections bactériennes, choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : A. B. C. D. E. Les B-lactamines sont des inhibiteurs de la synthèse protéique. La transformation est un mécanisme de transfert de gènes de résistance. On préfère utiliser un ATB dont la souche est sensible qu’un ATB dont la souche est sensible à forte posologie. Un prélèvement bactériologique préalable est obligatoire pour un purpura fulminans avant de donner un ATB. Face à une infection bactérienne l’usage de chirurgie est permis et peut compléter les effets d’un antibiotique. QUESTION N° 2 : Concernant le cas pratique suivant, choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : Un patient hospitalisé pour bactériémie est actuellement sous C3G et précisément sous Céfépime®. Les résultats bactériologistes sont les suivants : Il s’agit d’un S. aureus dont l’antibiogramme est le suivant : (Il ne s’agit pas d’un réel antibiogramme mais bien d’un exercice pour faire comprendre le cours) Pénicilline G® Oxacilline® Amoxicilline® Augmentin® Imipenème® A. B. C. D. E. R R I S S Il faut rétrograder par l’Augmentin car il est sensible à ce germe. Si ce germe était résistant à l’imipenème, il s’agirait d’une BLSE sécrétant des carbapénémases Tous ces antibiotiques sont initialement bactéricides. Tous ces antibiotiques ont dans leur spectre des bactéries gram +. Dans le cas présent, la céfépime avait une action sur ce germe et aurait eu une action sur Pseudomonas aeuruginosa. A : FAUX : Les B-lactamines sont des inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne. B : VRAI C : FAUX : On n’a pas de préférence. Le choix ne doit pas se porter sur la posologie des ATB. D : FAUX : Un prélèvement bactériologique est réprouvé pour un purpura fulminans avant de donner un ATB. C’est une urgence donc on ne fait pas de prélèvements. E : VRAI : On utilise la chirurgie pour enlever ou réduire un inoculum bactérien. A : FAUX : Il faut rétrograder par l’Amoxicilline à forte posologie compte tenue de l’antibiogramme. L’Augmentin a vraiment un intérêt que si le germe est résistant à toutes les pénicillines par sécrétion de pénicillinase. De plus, Augmentin = amoxicilline + acide clavulanique donc si l’amoxicilline est sensible, il n’a aucun intérêt. B : FAUX : Si ce germe était résistant à l’imipenème, il s’agirait d’une BHRE sécrétant des carbapénémases C : VRAI : Ce sont des b - lactamines D : VRAI : Les b – lactamines agissent sur les peptidoglycanes présents dans la paroi des bactéries gram +. E : FAUX : La céfépime n’a pas d’action sur ce germe car il est résistant à l’oxacilline=pénicilline M (inactivité de toutes les C3G) mais elle a bien une action sur P. aeruginosa. Page 16/17 QCM : 1- A propos des antibiotiques : La pénicilline G a un spectre élargit La pénicilline V a un spectre étroit L’amoxicilline peut être utilisée pour traiter la listeria La pivmecillinam est Recommandées dans le traitement de 1ème intention dans les cystites aigues simples E. Toutes les réponses sont justes A. B. C. D. 2- A propos des antibiotiques : A. L’inhibition de la synthèse des parois bactérienne est permise par les lipopeptides, les Aminosides et la fosfomycine. B. La mutation est un phénomène spontané et fréquent de toute cellule dû à des erreurs de réplications. C. L’activité bactéricide temps dépendante est Peu sensible à la concentration au-delà de la concentration seuil D. La surexpression ou l’hyperactivité des pompes d’efflux actif créent un mécanisme de résistance par l’élimination de toxiques (dont les ATB) de manière très rapide par la bactérie. E. Les β-lactamines agissent en se fixant de manière covalente sur les PLP (protéines liant la pénicilline). Réponse : 1- 2- A. B. C. D. E. FAUX : Elle a un spectre étroit. VRAI VRAI FAUX : Il est bien recommandé mais en 2éme intention. FAUX A. B. C. D. E. FAUX : les aminosides permettent l’inhibition de la synthèse protéique. FAUX : La mutation est un phénomène RARE. VRAI VRAI VRAI Page 17/17