Farmacologia PDF

Definizione di farmaco (OMS) → qualsiasi sostanza chimica o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente = l'azione prodotta è un EFFETTO BIOLOGICO. Il termine farmaco deriva dal greco pharmakon, che vuol dire "rimedio, medicina" ma...

Definizione di farmaco (OMS) → qualsiasi sostanza chimica o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente = l'azione prodotta è un EFFETTO BIOLOGICO. Il termine farmaco deriva dal greco pharmakon, che vuol dire "rimedio, medicina" ma anche "veleno” Definizione di medicinale (D.L. 24 aprile 2006, n 219)→ Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie Ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzate sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare le funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica. L'azione prodotta è un EFFETTO TERAPEUTICO Un medicinale è formato dal principio attivo e dagli eccipienti → ci possono essere eventi tossici sia relativi al principio attivo sia relativi agli eccipienti. Origine dei farmaci → Regno vegetale → alcaloidi (morfina), glucosidi, grassi, essenze, antibiotici Regno animale → olio di fegato di merluzzo, estratti di organi, ormoni (insulina) Regno minerale Sintesi → chimica, biotecnologica, ingegneria genetica Per medicinale per terapia avanzata si intende uno qualsiasi dei seguenti medicinali ad uso umano Medicinali di terapia genica → quali definiti nella parte IV dell'allegato l della direttiva 2001/83/CE, Medicinali di terapia cellulare somatica → quali definiti nella parte IV dell'allegato I della direttiva 2001/83/CE, Prodotti di ingegneria tessutale → un prodotto di ingegneria tessutale è definito come un prodotto che contiene o consiste di cellule o tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare o tessutale, e è presentato come avente proprietà atte a rigenerare, riparare sostituire un tessuto umano oppure viene utilizzato o somministrato ad esseri umani a tal fine. Cellule o tessuti sono considerati «di ingegneria tessutale» se soddisfano almeno una delle seguenti condizioni → a) le cellule o i tessuti sono stati sottoposti ad una rilevante manipolazione così da ottenere caratteristiche biologiche, funzioni fisiologiche e proprietà strutturali pertinenti alle finalità di rigenerazione, riparazione o sostituzione. Non si considerano come manipolazioni rilevanti, in particolare, le manipolazioni elencate all’allegato I del regolamento 1394/2007; b) le cellule o i tessuti non sono destinati ad essere utilizzati per la stessa/le stesse funzioni essenziali nel beneficiario e nel donatore. MEDICINALI OMEOPATICI → medicinale omeopatico = ogni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza per preparazioni omeopatiche ceppi omeopatici, secondo un processo di produzione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale de scrizione, dalle farmacopee utilizzate ufficialmente negli Stati membri della Comunità europea; un medicinale omeopatico può contenere più sostanze. L'autorizzazione all'immissione in commercio di un MEDICINALE OMEOPATICO è rilasciata con procedura semplificata di registrazione se il medicinale → è destinato ad essere somministrato per via orale od esterna non reca specifiche indicazioni terapeutiche sull'etichetta o tra le informazioni di qualunque tipo che si riferiscono al prodotto. ha un grado di diluizione tale da garantire la sicurezza; in ogni caso il medicinale non può contenere più di una parte per diecimila di tintura madre, né più di 1/100 della più piccola dose eventualmente utilizzata nell'allopatia per le sostanze attive la cui presenza in un medicinale allopatico comporta l'obbligo di presentare una ricetta medica. I medicinali omeopatici presenti sul mercato italiano alla data del 6 giugno 1995 sono soggetti alla 1  procedura semplificata di registrazione prevista dagli articoli 16 e 17 del Codice Europeo, anche quando non abbiano le caratteristiche di cui alle lettere a) e c) ; quando ricorra quest'ultima ipotesi, il richiedente è tenuto comunque a provare la sicurezza del prodotto, avendo riguardo alla sua composizione, forma farmaceutica e via di Somministrazione (D.Lgs n. 274 del 29.12.2007). FARMACI INNOVATIVI → 3 significati di innovazione = Innovazione commerciale → è innovativo ogni nuovo farmaco, indicazione, formulazione, e nuovi metodi di trattamento di recente commercializzazione Innovazione tecnologica → si applica ad ogni innovazione industriale (es. biotecnologie), o un nuovo metodo di rilascio del principio attivo (es. cerotti, spray) o la selezione di un isomero o di un metabolita Innovazione terapeutica → un nuovo trattamento è innovativo quando offre al paziente benefici maggiori rispetto alle opzioni precedentemente disponibili È innovativo quel farmaco che rappresenta un reale avanzamento del livello della terapia farmacologica per una specifica malattia. Un farmaco può essere considerato innovativo anche se a parità di efficacia nei confronti di altri prodotti già introdotti in terapia, si dimostra sostanzialmente più tollerabile. FARMACI ME TOO → il termine “me too” si riferisce ad un medicinale che è strutturalmente molto simile ad un altro già noto. Si tratta di farmaci i cui vantaggi in termini di benefici clinici per il paziente o non sono noti, o sono simili a quelli ottenibili con molecole già da tempo disponibili, appartenenti alla medesima classe farmacologica. Inoltre, pur scegliendo di introdurre un nuovo farmaco me-too, non si può essere certi dell'assenza di potenziali reazioni avverse che, nei casi più eclatanti, a distanza di qualche anno dalla registrazione, possono determinare persino il ritiro dal commercio del farmaco (es. cerivastatina). FARMACI ORFANI → sono i prodotti destinati al trattamento delle malattie rare = Sono concepiti per il trattamento dei pazienti affetti da malattie molto gravi, per le quali non esiste ancora una cura soddisfacente. Queste malattie colpiscono una parte limitata della popolazione (meno di una persona su 2000 in Europa), molto spesso dalla nascita o nell'infanzia. Ad oggi, nel mondo, il numero di malattie rare per le quali non esiste una cura è stimato tra 4000 e 5000 circa; e da 25 a 30 milioni sarebbero le persone interessate da queste malattie in Europa. 2 FARMACI GENERICI → si definisce farmaco generico un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità (D.L. 219/2006, art.10, comma 5) DEFINIZIONI DI EQUIVALENZA FARMACEUTICA → prodotti medicinali contenenti quantità identiche dello stesso principio attivo, in formulazioni somministrabili per la stessa via, caratterizzati dagli stessi standard di qualità e purezza (gli eccipienti possono differire) DEFINIZIONE DI BIOEQUIVALENZA → due equivalenti farmaceutici la cui velocità ed entità di assorbimento non differiscono statisticamente quando essi sono somministrati alla stessa dose in condizioni sperimentali simili sono bioequivalenti. La bioequivalenza garantisce che le due preparazioni sono equivalenti terapeutici e le due preparazioni sono intercambiabili. Il metodo più efficiente per garantire la bioequivalenza è accertare che la performance della forma farmaceutica risponde a certi requisiti. DEFINIZIONE DI BIODISPONIBILITA' → per farmaci ad azione sistemica, l'AUC (area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche nel tempo) è un indice della biodisponibilità ed è utile per prevedere la sua efficacia. Condizione necessaria e sufficiente perché due preparazioni abbiano la stessa disponibilità è che abbiano la stessa AUC. Bioequivalenza → avere la stessa AUC è condizione necessaria, ma non sufficiente perché due medicinali siano definiti bioequivalenti. È necessario che anche Cmax (concentrazione al picco → concentrazione plasmatica massima raggiunta dal farmaco durante la fase di assorbimento) e Tmax (tempo in cui si ha il picco delle concentrazioni plasmatiche) siano sovrapponibili. È di regola ammessa un’oscillazione tra 80% e 125% di riferimento per AUC e Cmax. Due forme farmaceutiche caratterizzate dalla stessa AUC ma da Cmax differenti, hanno la stessa biodisponibilità ma non la stessa bioequivalenza. EQUIVALENZA FARMACEUTIVA + BIOEQUIVALENZA = EQUIVALENZA TERAPEUTICA I medicinali equivalenti, terapeuticamente intercambiabili con medicinali di marca, rappresentano una valida alternativa, a prezzo più basso sia per il cittadino sia per il SSN. FARMACI BIOTECNOLOGICI → farmaci intrinsecamente biologici in natura (non sono small molecules) e realizzati usando la biotecnologia (esclude prodotti realizzati senza l'uso di metodi tecnologici, come i fattori del sangue estratti da un donatore o l'insulina derivata da fonti porcine). Biotecnologia → tutto ciò che implica l'utilizzo di sistemi viventi o di ingegneria molecolare per la creazione e la realizzazione di prodotti biologici a fini terapeutici o diagnostici. proteine ricombinanti (ormoni, interferoni, interleuchine, fattori di crescita, enzimi e fattori del sangue), anticorpi monoclonali (mAb), peptidi (ricombinanti e sintetici ingegnerizzati), molecole ingegnerizzate (come proteine di fusione, frammenti mAb e derivati, liposomi, e polimeri), terapie cellulari e tissutali 3  terapie genetiche (geni e frammenti antisenso e inibitori dell'RNA) vaccini (ricombinanti e ingegnerizzati a livello molecolare). FARMACI BIOSIMILARI → medicinale biotecnologico o biologico, approvato con procedura regolatoria centralizzata europea sostenuta da un esercizio di confronto (comparability excercise) con il prodotto di riferimento, e che può essere commercializzato una volta cessata la copertura brevettuale di quest'ultimo Non sono quindi farmaci biosimilari → prodotti biologici/biotecnologici non approvati dall'EMA; prodotti biologici/biotecnologici non approvati attraverso il comparability exercise, anche se posseggono indicazioni identiche; prodotti biologici/biotecnologici con caratteristiche farmacologiche superiori al prodotto di riferimento (bio-better) EFFETTI DI UN FARMACO → può essere considerato ai seguenti quattro livelli di diversa complessità. Gli effetti di un farmaco possono essere classificati in base alle seguenti tre tipologie → APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA E RAPPORTO RISCIO-BENEFICIO → ai fini della valutazione del rapporto rischio beneficio di un farmaco, è importante definire cosa si intende per profilo di efficacia e profilo di sicurezza di un farmaco. Profilo di efficacia → è costituito dall'insieme degli effetti utili di un principio attivo Profilo di sicurezza → è costituito dall'insieme degli effetti collaterali tossici di un principio attivo La valutazione del rapporto rischio-beneficio non è assoluta ma deve essere individualizzata per ciascun paziente e rivalutata nel tempo. Si definisce appropriata quella prescrizione in cui il beneficio atteso (inteso come aumento della sopravvivenza, riduzione del dolore, miglioramento delle capacità funzionali) supera con un margine sufficientemente ampio (rapporto rischio/beneficio) le attese conseguenze negative (mortalità, morbilità, ansia pre-procedurale, dolore post-procedurale, errata diagnosi..). Uno stesso 4 farmaco, somministrato mediante la stessa via, con la stessa formulazione, ed alla stessa dose può essere appropriato in un determinato paziente, ma non in un altro, e non essere appropriato nello stesso paziente in tempi diversi. Appropriatezza prescrittiva → criteri = 1. Quali sono le probabilità e la precisione della diagnosi? 2. ll farmaco è efficace in questa malattia su end-point clinici e non solo di laboratorio? 3. Ci sono in questo paziente fattori che possono accentuare o ridurre l’effetto del farmaco, o che lo espongono ad eventi avversi? 4. La dose è corretta? 5. Le istruzioni date al paziente sono corrette e possono essere facilmente seguite? 6. Ci sono interazioni tra i farmaci prescritti? 7. In un paziente con co-morbilità, ci sono interazioni fra i farmaci prescritti per una malattia e le malattie associate? 8. La durata della terapia è corretta ed accettabile? 9. Il farmaco scelto è meno costoso di altri egualmente utili? 10. Sono disponibili meta-analisi? Criteri di Beers → criteri per l’uso potenzialmente inappropriato delle medicine in persone anziane. STOPP and START criteri → Screening Tool of Older People Prescriptions e Screening Tool to Alert to Right Treatment ADERENZA → Si definisce aderenza (o compliance) l’aderenza di un paziente alle prescrizioni mediche, farmacologiche o non farmacologiche (dietetiche, di regime di vita, di esami periodici di monitoraggio…) del paziente. La compliance per le prescrizioni non farmacologiche riguardanti lo stile di vita è bassa → circa il 30% degli individui rispetta i consigli dietetici, e circa il 10% dei fumatori che non hanno patologie degli organi-bersaglio del fumo smette di fumare dietro consiglio del medico La compliance per le prescrizioni farmacologiche è attorno al 75% per i trattamenti brevi (per es.: antibiotici in una tonsillite), abbassandosi però a meno del 25% alla fine di un ciclo prescritto per 10 giorni. È generalmente stimata attorno al 50% per i trattamenti cronici. Metodi diretti (TDM) e indiretti (domanda, diario clinico, database prescrittivi) di misurazione dell’aderenza Ci sono 3 requisiti per l’approvazione di un nuovo farmaco → il farmaco deve essere sicuro, efficace e prodotto in modo standardizzato. Tappe alla scoperta di un nuovo farmaco → 1. Capire la malattia 2. Target identification → recettori (45%), canali ionici (25%), proteine di trasporto, ormoni, fattori di crescita, acidi nucleici… 3. Target validation 4. Assay 5. Screening 6. Lead identification 7. Lead optimization Sviluppo preclinico → gli studi preclinici dei farmaci sono mirati a formulare le prime ipotesi sulla sicurezza d’uso di un nuovo farmaco, al fine di predisporre interventi mirati alla prevenzione o al contenimento di possibili effetti avversi al momento della prima somministrazione all’uomo. Scopi → 5  Definire la dose massima che non causa alcun effetto, diretto o indiretto, su organi e sistemi Definire la dose minima che provoca effetti tossici e il tipo di alterazioni indotte Definire la relazione fra dose terapeutica e dose tossica Individuare il bersaglio dell’effetto tossico (struttura cellulare, organo o sistema) sia del composto originale che dei suoi metaboliti Definire se gli effetti sono reversibili o irreversibili Prevede che gli studi coinvolgano due specie animali (roditori e non roditori), le più frequentemente utilizzate sono topi, cane, maiali, conigli e primati non umani. Gli esperimenti su animali devono essere condotti in condizioni controllate. Condizioni di stabulazione → è importante che gli animali siano stabulati in condizioni ottimali e controllate di temperatura, umidità, cibo e luce/buio. Cibo e acqua devono rispondere a standard di qualità. Alcuni tipi di tossicità variano se l’animale è stabulato in gabbia individuale o un gruppo. Tossicità acuta → studio quali-quantitativo delle reazioni tossiche che possono risultare da una somministrazione unica della sostanza o delle sostanze attive contenute nel medicinale. Deve essere eseguita su almeno due mammiferi, un roditore e un non roditore (3-5 per dose). Si devono impiegare almeno due vie di somministrazione, delle quali una identica a quella proposta nell’uomo e una e.v. Si usano una o più dosi in 24 ore (5, 50, 300, 2000 mg/kg). Durata di osservazione di 14 giorni. Devono essere studiati tutti i sintomi e segni. Tutti gli animali vengono sottoposti ad un esame necroscopico e ad esami istopatologici. Si definisce la Massima Dose Tollerata (MDT). Tossicità subacuta e cronica → alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche. Si fanno due prove → 14-28 giorni (subacuta) e 90 giorni (subcronica). Due specie di mammiferi, un roditore e un non roditore. Ci sono 3 gruppi trattati e 1 di controllo e si somministrano 3 dosi comprese tra la dose non efficace e la dose maggiore che fa sopravvivere l’animale ma che produce danni riconoscibili. È necessario compiere esame autoptici e istopatologici su tutti gli animali e indagare tutti i parametri → comportamento, accrescimento, EGG, frequenza respiratoria, esami chimico-fisici. Tossicità cronica → trattamento fino a 6 mesi per i roditori e trattamento fino a 9 mesi per i non roditori. Si somministrano tre dosi. La dose maggiore è la MDT. Stessi parametri osservazionali della tossicità subcronica con analisi ematologiche e chimico-cliniche ogni 6 mesi. Tossicità della riproduzione → Fertilità Sviluppo peri e post-natale Teratogenesi Si impiegano mammiferi, solo per gli studi di embriotossicità è richiesta una seconda specie di mammifero, usualmente un non roditore, si impiegano 3 dosi, la stessa via che si impiegherà nell’uomo con una frequenza di una volta al giorno per 2-4 settimane. Test di genotossicità → In vitro → batteri (test di AMES su salmonella) e cellule (test di aberrazione cromosomica, test indicatori e test di mutazione genica). In vivo → su cellule somatiche (test del micronucleo, mutazioni cromosomiche, mutazioni geniche) e su cellule germinali (mutazioni cromosomiche e geniche) Test di cancerogenesi → Per sostanze che presentano una analogia con composti già riconosciuti come cancerogeni 6  Per sostanze che nel corso dello studio tossicologico a lungo termine abbiano provocato manifestazioni sospette Per sostanze che durante le prove del potere mutageno abbiano dato risultati sospetti Per sostanze contenute in medicinali che devono essere somministrati per un lungo periodo (terapia cronica) di almeno 6 mesi. 1. Fase 1 → volontari sani (qualche decina). Lo scopo è di ottenere informazioni circa la tollerabilità e la cinetica. 2. Fase 2 → 2A → pazienti selezionati (centinaio). Scopo → ambito psicologico, efficacia, tollerabilità e cinetica 2B → pazienti selezionati (qualche centinaio). Scopo → approfondimento 3. Fase 3 → pazienti selezionati (qualche migliaio). Scopo → stabilire definitivamente profilo di efficacia e tollerabilità. 4. Fase 4 → popolazione universale. Scopo → efficacia, tollerabilità (farmacosorveglianza), abitudini prescrittive (farmacoepidemiologia) e ricadute economiche (farmacoeconomia). Classificazione degli studi clinici → Sperimentazioni cliniche → intervento attivo dello sperimentatore → per dimostrare scientificamente l’efficacia di un farmaco è necessario che lo studio sia o CONTROLLATO → stima dell’effetto con termine di confronto (farmaco di riferimento o placebo). Placebo ed effetto placebo → Placebo → sostanza farmacologicamente inerte di aspetto identico al farmaco in sperimentazione. Effetto placebo → componente psicologica nel miglioramento della condizione morbosa, legata alla consapevolezza di essere trattati. Esiste nel farmaco, nel placebo, nei trattamenti non farmacologici. Il placebo è ammesso nella sperimentazione clinica ma non (di regola) nella pratica clinica! o RANDOMIZZATO → al riparo di distorsioni (bias) dovute a sbilanciamento dei gruppi di soggetti a confronto o CIECO (SINGOLO, DOPPIO O TRIPLO CIECO) (non obbligatorio) → al riparo da distorsioni dovute alla soggettività dell’osservatore o del paziente e che abbia obiettivi (end-points) clinicamente rilevanti Nuovo trattamento VS Placebo (che ha l’aspetto del nuovo trattamento) Trattamento standard + VS Trattamento standard + nuovo trattamento placebo (che ha l’aspetto del nuovo trattamento) Osservazioni (di coorte e caso-controllo) → nessun intervento attivo 7 Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) → per essere impiegato, un medicinale deve ottenere l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), attraverso una procedura che ne accerti l’efficacia e la sicurezza. L’autorizzazione è rilasciata da Ministeri della Salute oppure da Enti governativi (Agenzie). Negli USA → Food and Drug Administration (FDA) In Italia → Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Nel Regno Unito (UK) → Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) Per la Comunità Europea → European Medicines Agency (EMA) Fonti di documentazioni del farmaco → Di primo livello o primarie → studi e case report nelle riviste biomediche. Forniscono informazioni dettagliate su metodologia e risultati Di secondo livello o secondarie → raccolte di dati tratti dalle fonti primarie → archivi, rassegne, (overview, meta-analisi…) bollettini Di terzo livello o terziarie → testi, repertori, linee guida o banche dati elettroniche, in cui sono elaborate le informazioni delle fonti primarie e secondarie FARMACOCINETICA → le fasi farmaceutica e farmacocinetica condizionano la fase farmacodinamica. La farmacocinetica studia il movimento di un farmaco nell'organismo nel tempo quindi ciò che l'organismo fa del farmaco. Le 4 fasi del passaggio di un farmaco nel corpo umano sono → 1. Assorbimento del sito di somministrazione → per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dal suo sito di somministrazione al torrente circolatorio. Le principali vie di somministrazione dei farmaci sono la via enterale e quella parenterale, a cui si aggiungono altre modalità di somministrazione dei farmaci. 2. Distribuzione ai tessuti dell'organismo 3. Metabolismo in particolare da parte di fegato, rene e intestino 4. Eliminazione principalmente attraverso feci e urine VIE DI SOMMINISTRAZIONE Vie enterali Via orale → un profarmaco deve essere attivato quindi il primo passaggio epatico lo attiva, per gli altri farmaci invece una parte della dose viene persa nel primo passaggio. I farmaci che derivano da proteine, come l'insulina, vengono degradati dallo stomaco → non possono essere assunti per via orale. 8  o Vantaggi → tale metodo di somministrazione è il più comune, sicuro ed economico. o Svantaggi → assorbimento limitato di alcune sostanze per le loro caratteristiche chimico- fisiche, induzione del vomito per irritazione GI, distruzione della molecola a causa del pH o della flora batterica, effetto del cibo e/o di altri farmaci o di malattie, cooperazione attiva del paziente, ma soprattutto l’effetto di primo passaggio epatico. Via buccale/sublinguale o Vantaggi → rapido assorbimento e inizio azione, evitato l’effetto di primo passaggio epatico ed è evitata l’esposizione all’acido gastrico o Svantaggi → necessità collaborazione del paziente, la salivazione può deviare il farmaco, necessaria adattabile palatabilità, i farmaci altamente ionizzati al pH orale sono scarsamente assorbiti Via rettale o Vantaggi → vomito non impedisce la somministrazione, rapido effetto sistemico senza interferenza con il cibo e ridotto effetto di primo passaggio epatico o Svantaggi → possibile espulsione/scarsa torellabilità soggettivo e modesta area di assorbimento con modesto contenuto liquido Vie parenterali non iniettive Via inalatoria o Effetto locale → a livello delle vie respiratorie (alte vie aeree, bronchi, polmoni) o Effetto sistemico → assorbimento alveolare Via cutanea o Topica (effetto locale) → forme farmaceutiche (creme, unguenti, lozioni, polveri) o Transdermica (effetto sistemico) → forme farmaceutiche = sistemi transdermici (nitroglicerina, clonidina, estrogeni e scopolamina) Vie parenterali iniettive Via endovenosa o Vantaggi → somministrazione di farmaci non assorbiti per altre vie, rapido effetto sistemico, effetto di “primo passaggio” epatico assente o Svantaggi → rischio di infezioni per contaminazione batterica al sito di iniezione, rischio di emolisi o altre reazioni sfavorevoli per iniezione rapida di alte concentrazioni del farmaco (→ regolare la velocità di infusione), impossibile rimediare in caso di errore La via endovenosa è la via principale quando non c'è la possibilità di assumere un farmaco per via enterale. Alcuni farmaci se iniettati troppo velocemente possono dare reazioni sistemiche avverse → ipotensione, rush cutaneo. Il farmaco arriva già in forma attiva a livello periferico quindi si ha effetto immediato. La biodisponibilità è massima → viene assorbita al 100%. Preparati deposito → vengono rilasciati lentamente e nel corpo rimane una concentrazione idonea di farmaco per 6-9 mesi → spesso utilizzati per pazienti psichiatrici non complianti. Si possono iniettare solo piccoli volumi di farmaco. Via intramuscolare e sottocutanea o Vantaggi → somministrazione di soluzioni acquose (assorbimento rapido) o preparati deposito (assorbimento lento → somministrazioni più distanti), possibile rimedio in caso di errore rispetto alla via endovenosa o Svantaggi → irritazione e dolore in caso di mezzo oleoso, piccoli volumi METODI DI ASSORBIMENTO Diffusione semplice → modalità più frequente, secondo gradiente di concentrazione Dipende da → 9  o Gradiente di concentrazione o Superficie della membrana Non richiede consumo di energia Non è selettiva (dipende solo dalle caratteristiche fisico-chimiche della molecola) Diffusione facilitata → o Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana o Avviene sempre secondo gradiente di concentrazione o Non richiede consumo di energia o Non dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco o È antagonizzabile perché due farmaci con caratteristiche simili possono passare entrambi. È saturabile e selettiva. Trasporto attivo → o Avviene contro gradiente di concentrazione o Richiede consumo di energia o Non dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco o Richiede specifiche proteine di trasporto o È selettivo, saturabile e antagonizzabile Filtrazione → o Avviene attraverso i pori intercellulari delle membrane capillari o i pori (acquaporine) delle membrane biologiche o È proporzionale al gradiente di concentrazione o carica elettrica o pressione osmotica transmembrana o Non richiede consumo di energia o Non è selettiva (non dipende dal tipo di farmaco, ma solo dalle sue caratteristiche fisico- chimiche e dalle sue dimensioni) BIODISPONIBILITA’ DI UN FARMACO Fattori che influiscono sulla biodisponibilità di un farmaco → la maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basi deboli. I farmaci acidi (HA) liberano un H+ provocando la formazione di un anione carico (A-) Le basi deboli (BH+) possono liberare H+. Un farmaco passa attraverso le membrane più rapidamente se è privo di carica. Perciò la concentrazione effettiva della forma permeabile di ciascun farmaco nel suo sito di assorbimento è determinata dalle concentrazioni relative delle forme carica e non carica. Tale rapporto è determinato dal pH nel sito di assorbimento e dalla forza dell’acido o della base debole (pKa). Il pKa è una misura della forza dell'interazione di un composto con un protone. Più è basso il pKa di un farmaco più forte è l'acido (assorbito in ambiente acido). Viceversa, più alto è il pKa più forte è la base (assorbito in ambiente basico). Minimizza la quota che può retro diffondere dal plasma al livello gastrico → nel plasma è dissociato → molecola carica → non passa la membrana. Quando arriva a livello periferico → in ambiente più basico si dissocia e non ritorna quindi indietro. 10 Biodisponibilità → quantità di farmaco attiva che raggiunge il circolo sistemico. In termini relativi viene rapportata quanta quantità viene assorbita di un farmaco per via non endovenosa rispetto allo stesso farmaco ma per via endovenosa. In termini assoluti invece ci si riferisce all'area sotto la curva. La tossicità è più probabile con farmaco iniettato per via endovenosa. La biodisponibilità è massima (= 1) per la somministrazione endovenosa e inferiore per le altre vie. La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale è il rapporto tra l'area calcolata per la somministrazione orale e l'area calcolata per la somministrazione EV. Altri fattori che influiscono sull’assorbimento dei farmaci → Flusso sanguigno nel sito di assorbimento → gli stadi di ipotensione che si verificano in caso di infezione provocano una ipoperfusione a livello gastro-intestinale (e in altri distretti) quindi la quota assorbita se do un farmaco per via orale è minima. Superficie totale disponibile per l'assorbimento → anche l'utilizzo di farmaci che vasocostringono portano alla diminuzione della superficie di assorbimento. Tempo di contatto con la superficie di assorbimento → le condizioni patologiche che aumentano la motilità intestinale diminuiscono il tempo di contatto del farmaco con la mucosa → ridotto assorbimento. Interazioni con il cibo per i farmaci somministrati per via orale e assorbiti dal tratto GI LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI → la distribuzione è il processo attraverso cui un farmaco lascia reversibilmente il torrente circolatorio ed entra nell'interstizio (liquido extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti. Il passaggio di un farmaco dal plasma all'interstizio dipende → dal flusso sanguigno; dalla permeabilità capillare; dal grado di legame del farmaco con le proteine del plasma e dei tessuti; dalla idrofilia relativa del farmaco. Volume di distribuzione → raramente un farmaco si associa con un solo dei compartimenti acquosi dell'organismo. La grande maggioranza dei farmaci si distribuisce in diversi compartimenti. Perciò, il volume in cui si distribuiscono i farmaci è chiamato il volume apparente di distribuzione o Vd. Il volume di distribuzione è un volume ipotetico di liquido in cui il farmaco è disperso. Identifica quel volume apparente o ipotetico in cui sarebbe disciolto il farmaco se in tutto l'organismo avesse la stessa concentrazione che viene misurata nel plasma. È un indice dell’affinità del farmaco al tessuto periferico. Fondamentalmente tanto più il volume di distribuzione è alto, tanto più il farmaco si è distribuito equamente in tutto il corpo, tanto più si è distribuito nei tessuti quindi a livello 11 periferico → farmaci altamente lipofili. Tutti i farmaci antidepressivi hanno alti volumi di distribuzione in quanto devono superare la BEE. Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma avranno un Vd di circa 3 litri (il volume del plasma) Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei liquidi extracellulari avranno un Vd di circa 15 litri (il volume dei liquidi extracellulari) Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto l’organismo, avranno un Vd di circa 42 litri (acqua corporea totale) Farmaci che si concentrano all’interno delle cellule potranno avere un Vd anche molto superiore al volume corporeo Vd = 1 l/kg indica che il farmaco è presente nei tessuti a concentrazioni che sono in media equivalenti a quelle plasmatiche; Vd < 1 l/kg indica che le concentrazioni tissutali sono in media inferiori a quelle plasmatiche; Vd > 1 l/kg indica che le concentrazioni tissutali sono in media superiori a quelle plasmatiche. Legame alle proteine plasmatiche → le molecole dei farmaci si legano alle proteine plasmatiche. Solo la quota libera è quella biologicamente attiva. Le molecole dei farmaci legate alle proteine plasmatiche sono farmacologicamente inattive; solo il farmaco libero, non legato, può agire sui siti bersaglio nei tessuti, provocando una risposta biologica, ed essere disponibile per i processi di eliminazione. Il legame dei farmaci all'albumina è reversibile. L'albumina ha l'affinità maggiore per i farmaci anionici (acidi deboli) e per i farmaci idrofobi. La maggior parte dei farmaci idrofili e dei farmaci neutri non si lega all'albumina. Se si somministrano due farmaci, ciascuno con alta affinità per l'albumina, essi competono per i siti di legame disponibili (interazione tra farmaci). Il legame è reversibile → interazione per spiazzamento può duplicare la concentrazione di farmaco libero → se l'indice terapeutico è alto non c'è problema, in caso di indice terapeutico basso si può andare incontro alla morte. Esempio interazione per spiazzamento → Paziente di 78 anni, in terapia con warfarin per FA cronica. Assunzione di naprossene per diversi giorni per dolore articolare. Improvvisa perdita di coscienza con anisocoria e caduta a terra. In PS → non contattabile, GCS 3. Intubato. Alla TC encefalo → emorragia cerebrale spontanea. Agli EE → INR > 4. Warfarin legame proteico 98% + FANS →↓ legame al 96% con aumento quota libera da 2% a 4% → Raddoppio concentrazioni libere ematiche con aumentato rischio emorragico Fattori che possono modificare il volume di distribuzione → Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco (liposolubilità) Tipi di barriere che il farmaco deve superare Legame con proteine plasmatiche e macromolecole tissutali Variabili fisiologiche e patologiche → o Età → es. aumento del Vd delle benzodiazepine nell’anziano. Le benzodiazepine nell'anziano hanno un effetto tossico maggiore in quanto lipofile → l'anziano ha la massa grassa aumentata rispetto alla massa magra. o Obesità → il Vd corretto sul peso totale sarà più elevato per i farmaci lipofili (e viceversa per gli idrofili) o Presenza di malattie epatiche o renali 12 Metabolismo → farmaci devono essere metabolizzati a composti più idrosolubili quindi più facilmente eliminabili. Il farmaco può essere → Inattivato Attivato → esempio del pro-farmaco (effetto di primo passaggio) Cambio di attività farmacologica → la codeina (anti-tussivo) a livello epatico viene metabolizzata in morfina. Cyp3A4-5 metabolizza il 70% dei farmaci! La fase I non è obbligatoria → alcuni farmaci passano direttamente alla fase II. 1. Fase 1 → Le reazioni di Fase I hanno lo scopo di trasformare le molecole lipofile in molecole più polari, per mezzo dell’introduzione o dello smascheramento di un gruppo funzionale polare, come un –OH o un –NH2. Le reazioni di Fase I più frequentemente coinvolte nel metabolismo dei farmaci sono catalizzate dal sistema del citocromo P-450 (chiamato anche ossidasi microsomiale a funzione mista). Il Citocromo P450, indicato come CYP, è composto da molte famiglie di isoenzimi contenenti un gruppo eme che si trovano nella maggior parte delle cellule, ma che sono particolarmente abbondanti nel fegato e nel tratto gastrointestinale. Induttori enzimatici → Inibitori enzimatici → - rifampicina (antibiotico) - claritromicina (antibiotico) - fenobarbital (antiepilettico) - fluconazolo (antifungino) - «erbe» (iperico) - succo di pompelmo - alcol 2. Fase II → questa fase consiste nelle reazioni di coniugazione. Se il metabolita derivante dal metabolismo di Fase I è sufficientemente polare, può essere escreto dal rene. Molti metaboliti sono troppo lipofili così da essere riassorbiti dai tubuli renali. Una successiva reazione di coniugazione con un substrato endogeno, come l'acido glucuronico, l'acido solforico, l'acido acetico o un aminoacido dà luogo a composti polari, di solito più idrosolubili. ELIMINAZIONE DEI FARMACI → la rimozione di un farmaco dall’organismo può avvenire attraverso varie vie, la più importante delle quali è attraverso il rene nelle urine. Altre vie comprendono la bile, l’intestino, il polmone o il latte nelle madri che allattano. L’escrezione renale è la via principale e fa riferimento alle caratteristiche idrofiliche dei farmaci e dei loro metaboliti; l’escrezione biliare è un meccanismo di eliminazione sfruttato solo da pochi farmaci. La velocità di eliminazione è funzione della velocità di filtrazione, di escrezione e di riassorbimento. La filtrazione glomerulare lascia passare molecole fino a 40.000 Dalton di peso molecolare. La frazione libera di tutte le sostanze, attraverso il circolo, arrivando ai reni viene filtrata e passa nella preurina. I farmaci liposolubili vengono riassorbiti e devono essere resi più idrofili prima di essere eliminati. Con modifiche del pH delle urine si può favorire la dissociazione del farmaco e l’escrezione con le urine. Oltre che per filtrazione, i farmaci possono essere eliminati mediante secrezione attiva. La secrezione avviene mediante trasportatori (glicoproteina P) e ne esistono di due tipi, una per i farmaci acidi e una per i farmaci basici e tra di essi possono instaurarsi meccanismi competitivi che talvolta sono utili in terapia (acido urico e salicilati). I due metodi che entrano in gioco nella eliminazione del farmaco per via renale sono filtrazione renale e secrezione attiva tubulare. 13 Clearance plasmatica → il volume di plasma che viene depurato (“cleared”) da quel farmaco nell’unità di tempo. I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dall’organismo avvengono nel rene, nel fegato ed in misura minore in altri organi. La clearance totale sarà pertanto Cltot= Clr+Cle+Cla. I fattori che influenzano la clearance renale sono → Concentrazione plasmatica e legame alle proteine plasmatiche Liposolubilità e grado di ionizzazione pH urinario Flusso urinario (attenzione ai pazienti con insufficienza renale) Età Cinetiche di eliminazione dei farmaci → Cinetica di ordine I → per la maggior parte dei farmaci alle normali dosi di utilizzo, i processi che portano alla loro eliminazione seguono una cinetica di I ordine, ovvero la velocità di eliminazione è correlata alla concentrazione di farmaco presente nel plasma (V = k C1). Nell'unità di tempo viene eliminata una frazione costante (ad esempio il 10%) del farmaco, non una quantità costante. Una cinetica di I ordine si ha quando l'eliminazione non avviene tramite un sistema saturabile (carrier o enzima metabolizzante), oppure vi è un sistema saturabile, ma il farmaco è usato a dosi basse che non lo saturano. Viene eliminata una frazione o percentuale costante della dose (quale che essa sia). Come si vede dal grafico ad ogni emivita (t ) è eliminato il 50% del farmaco presente in quel momento (frazione/percentuale costante). L'emivita del farmaco è costante ed è INDIPENDENTE dalla dose. t ½ =0,693 x ke Cinetica di ordine 0 → nella cinetica di ordine zero viene eliminata una quantità costante (non una frazione costante di farmaco). Ciò accade quando il sistema saturabile (enzima o carrier) viene saturato, la velocità di eliminazione è costante e non dipende dalla concentrazione plasmatica del farmaco (cinetica di ordine zero). V=kC°. Esempi di farmaci sono la fenitoina, i salicilati, il cisplatino, la fluoxetina, l'omeprazolo. È importante ricordare che la cinetica di eliminazione di questi farmaci è di ordine 0 solo a concentrazioni saturanti il sistema di biotrasformazione o di trasporto. Viene eliminata una quantità o quota costante della dose. Come si vede dal grafico ad ogni emivita (t ½) sono eliminati 10 mg/ml di farmaco (quantità/quota costante). L'emivita del farmaco (tempo necessario per il dimezzamento della concentrazione iniziale) NON è costante ed è DIPENDENTE dalla dose. t ½= concentrazione iniziale / 2*ke. Cinetica di saturazione (enzimi o trasportatori). Tempo di emivita → tempo necessario al dimezzamento della concentrazione plasmatica del farmaco. Il tempo di emivita condiziona → Il periodo necessario alla completa rimozione del farmaco dell'organismo Il periodo necessario al raggiungimento dello stato stazionario (steady state) 14 Condizioni che possono modificare il tempo di emivita → insufficienza renale, insufficienza cardiaca (volume di distribuzione), fenomeni di induzione/inibizione enzimatica e situazioni che portano a un aumento del volume di distribuzione. Somministrazioni ripetute → servono 4/5 emivite per eliminare il farmaco ma anche per portarlo allo steady state (concentrazione a cui il farmaco è attivo). Dose di carico → si utilizza quando è necessario un effetto terapeutico immediato. Si da in dose singola o dosi ripetute. Si utilizza per i farmaci che hanno emivite molto lunghe. La dose di mantenimento è necessaria per bilanciare la perdita data dall'eliminazione del farmaco. Effetto della ridotta clearance del farmaco sul tempo impiegato per raggiungere lo stato stazionario e sulla concentrazione finale allo stato stazionario → prolungamento dell'emivita, accumulo del farmaco e necessità di ridurre la dose. Quando si somministra un farmaco ripetutamente ad intervalli di tempo regolari, la concentrazione plasmatica aumenta fino al raggiungimento dello stato stazionario. Il farmaco si accumula finché, entro I'intervallo delle dosi, la velocità di perdita del farmaco controbilancia la velocità di somministrazione del farmaco, cioè fino al raggiungimento dello stato stazionario. Per alcuni farmaci in cui è necessario che la concentrazione rimanga stabile bisogna o diminuire la frequenza o in caso di ricovero ospedaliero procedere a un’infusione continua. DEFINIZIONI Assorbimento → processo attraverso il quale un farmaco arriva nel circolo sistemico. L'assorbimento è istantaneo se la somministrazione avviene per via endovenosa Biodisponibilità → la frazione della dose di farmaco (F) che raggiunge la circolazione sistemica. F = 1 quando il farmaco è somministrato e.v. Distribuzione → processo di diffusione del farmaco dal sangue ai tessuti Eliminazione → rimozione del farmaco dall'organismo attraverso il metabolismo e/o l'escrezione 15  Escrezione → processo di eliminazione di un farmaco. Può essere coinvolta la via urinaria, la bile e le feci, il sudore, la respirazione etc. Metabolismo → processo di trasformazione del farmaco. Esso comprende un metabolismo di fase 1 (ossidativo) e di fase 2 (coniugativo) Volume di distribuzione → volume teorico necessario a contenere la quantità totale di farmaco nell'organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma. Clearance → volume di plasma contenente la quantità di farmaco rimosso dai reni nell'unità di tempo Emivita → tempo necessario per eliminare il 50% del farmaco presente nell'organismo FARMACODINAMICA → quello che il farmaco fa all'organismo. Studia i meccanismi di azione dei farmaci, gli effetti biochimici e fisiologici e la relazione tra dose ed effetto biologico. Farmaco → bersaglio → effetto biologico → effetto clinico (terapeutico o avverso). Meccanismi di azione → Non recettoriali → si basano su semplici reazioni chimico o fisico-chimiche che si svolgono prevalentemente nei liquidi extracellulari dell'organismo. Recettoriali → si basano sulla combinazione del farmaco con macromolecole funzionalemente importanti presenti soprattutto sulla superficie o all'interno delle cellule. Antidoto → inattiva il farmaco attraverso diversi meccanismi (fisico → colestiramina usata per contrastare l'utilizzo di farmaci come tentativo di suicidio, chimico → protamina usata in caso di sovradosaggio di eparina, farmacologico → naloxone). Classificazione dei recettori → Hanno periodo di azione differente. 16 Enzimi → i farmaci possono interferire con il sito attivo dell'enzima o influenzare co-fattori necessari per l'attività enzimatica. In alcuni casi, l'inibizione del sito attivo può essere irreversibile (es. aspirina che disattiva le ciclo-ossigenasi). Trasportatori → inibizione allosterica proteina trasportatrice (modificazione conformazionale impedisce il legame del substrato endogeno), compete con il legame della molecola trasportata, agisce da falso substrato per il trasportatore. Ad esempio l'omeprazolo agisce sulla pompa protonica. Caratteristiche dei recettori → sono selettivi (si combinano solo con una data molecola o con poche molecole strutturalmente simili) e variabili (il loro numero non è immutabile ma è soggetto a controlli omeostatici → plasticità). Selettività recettoriale VS selettività d'organo → Alta selettività recettoriale → alcuni farmaci sono selettivi per un recettore che però si trova largamente distribuito nel corpo umano come ad esempio l’atropina (utilizzato per il trattamento di aritmie). I recettori non si trovano però solo a livello cardiaco ma anche in altri luoghi in cui il farmaco non ha effetto terapeutico ma effetto avverso. Scarsa selettività recettoriale → quando si ha invece una scarsa selettività recettoriale il farmaco può agire su altri tipi di recettori e dare effetti avversi (es. cloropromazina). Eritromicina (multipli effetti farmacologici) → ha effetti sia terapeutici (attività antibatterica) che avversi (inibitore CYP3A4 o bloccante canali K+ → effetti proaritmici). Relazione tra interazione farmaco-recettore e risposta clinica → la formazione di un complesso farmaco-recettore provoca una risposta biologica e l'entità della risposta è proporzionale al numero di complessi farmaco-recettore e alla attività intrinseca del farmaco. Farmaco agonista → farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. In genere un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni correlati. L'entità della risposta dipende dalla concentrazione del farmaco nel sito di azione che è dovuta a → dose di farmaco, biodisponibilità, caratteristiche chimico-fisiche. Potenza → la EC50 è la concentrazione del farmaco che produce una risposta pari al 50% dell'effetto massimale. La potenza dei farmaci può essere confrontata mediante la EC 50, più è basso il valore e più è potente il farmaco. In relazione con l’affinità di un farmaco per il suo recettore. Al concetto di potenza si associa il concetto di efficacia (capacità intrinseca del farmaco). Efficacia → l'efficacia riflette il limite della relazione dose- risposta sull'asse delle risposte → capacità massima di produrre un effetto biologico. Questa dipende dal modo di interagire del farmaco con il recettore (si pensi agli agonisti parziali) ma anche alle caratteristiche del sistema recettore effettore coinvolto. È in relazione con l'attività intrinseca del farmaco. In presenza di un antagonista competitivo si riduce la potenza ma non l'efficacia → è possibile aumentare le dosi e si ha comunque potenza massimale. In caso invece di antagonismo non competitivo non viene ridotta la potenza ma viene modificata l'efficacia → anche in caso di aumento di dose non è possibile sormontare l'antagonismo. 17 Farmaco agonista parziale → occupa i recettori, impedendo parzialmente o totalmente (in funzione della dose) il legame al recettore (e quindi la risposta) di un agonista pieno. Farmaco antagonista → farmaco che si lega a un recettore ma non è in grado di indurre una risposta biologica. L'effetto farmacologico di un farmaco antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibire l'effetto dell'agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore. Classificazione → Antagonista competitivo → si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l'agonista. Le due molecole perciò competono per un sito comune. Un antagonista competitivo sposta la curva dose-risposta dell'agonista verso destra. Aumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in assenza dell'antagonista. Un antagonista competitivo riduce la potenza dell'agonista. Modifica potenza ma non efficacia. Antagonista non competitivo → possono → o Interagire in modo irreversibile con lo stesso sito dell'agonista (ortosterico) o Legarsi ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall'agonista (meccanismo allosterico) Un antagonista non competitivo deprime l'effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dell'agonista senza modificarne la potenza. Modifica efficacia ma non potenza. Farmaco agonista inverso → farmaci in grado di legarsi ad un recettore e di indurre effetti opposti a quelli dell'agonista (benzodiazepine → ansiolitico, beta-carboline → inducono ansia). Equazione di Ariens → alfa = fattore di proporzionalità denominato attività intrinseca che definisce la capacità del farmaco di indurre l'effetto farmacologico. La potenza di un farmaco cresce in maniera inversamente proporzionale alla dose richiesta per l'effetto farmacologico. L'efficacia di un farmaco cresce in funzione dell'effetto massimo raggiungibile nell'ambito dei dosaggi utilizzabili. Profilo di efficacia → insieme degli effetti utili Profilo di sicurezza → insieme degli effetti collaterali e tossici Finestra terapeutica → distanza tra dosi terapeutiche e dosi tossiche (più è ampia più il farmaco è sicuro). Via di somministrazione e forma farmaceutica possono modificare i profili di efficacia e sicurezza. Margine di sicurezza si riferisce al rapporto tra effetti avversi nell’1% della popolazione e la dose efficace nel 99% della popolazione. Fattori che determinano differenze individuali nella risposta ai farmaci → Alterazioni farmacocinetiche indotte da stati patologici (alterazione della clearance renale ed epatica dei farmaci, alterazione del legame del farmaco alle proteine plasmatiche); Interazioni tra farmaci (interazioni chimico-fisiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche); Età (in particolare bambini e anziani); Fattori ambientali (alcool, dieta, fumo); Farmacogenetica (polimorfismi genici, cosi definiti quando tali varianti alleliche sono presenti in >1% della popolazione → spesso implicati in enzimi che metabolizzano i farmaci). Es. Clopidogrel → l'inizio dell'effetto del clopidogrel è lento e necessita di alcuni giorni per l'effetto antiaggregante pieno, e nonostante questo alcuni pazienti presentano ancora una elevata reattività piastrinica. L'alta reattività piastrinica in trattamento con clopidogrel può avere conseguenze nefaste sugli esiti cardiovascolari. 18 TOLLERANZA → stato di diminuita reattività ad un dato effetto farmacologico che risulta da una previa esposizione dell'organismo al farmaco per un certo periodo di tempo. Si manifesta solo per certi farmaci (es. morfina, benzodiazepine, nitroglicerina, beta2-agonisti). Nell'ambito di uno stesso farmaco non tutti gli effetti vanno necessariamente incontro a tolleranza (es azione antidolorifica della morfina va incontro a tolleranza, ma l'effetto avverso che causa stipsi non va incontro a tolleranza) Si stabilisce nei confronti di una determinata dose, e solo per certe frequenze di somministrazione. Può essere crociata → paziente che non risponde alla morfina può andare incontro a tolleranza anche con molecola analoga. Graduale (tolleranza cronica) o rapida (tolleranza acuta o tachifilassi). Meccanismi di tolleranza (farmacocinetica) → riduzione della concentrazione plasmatica del principio attivo per modifiche della distribuzione o del metabolismo. Distribuzione → allontanamento del principio attivo dalla sede d'azione (es. le cellule tumorali sintetizzano trasportatori che aumentano l'uscita delle molecole del farmaco) Metabolismo → induzione enzimatica (es. i barbiturici inducono gli enzimi epatici metabolizzanti, comportando una riduzione della propria concentrazione e di quella di molti altri farmaci). Riduzione dell'effetto del farmaco a livello del meccanismo di azione o per l'instaurazione di processi compensatori (farmacodinamica). Meccanismo d'azione → in caso di farmaci agonisti = riduzione del numero o dell'efficienza dei recettori. Riduzione della trasduzione del segnale all'interno della cellula. (viceversa nel caso di farmaci antagonisti). Sindrome da sospensione (effetto rebound) → sospensione deve essere effettuata in maniera graduale → benzodiazepina sospesa rapidamente = attacco d'ansia. Farmacodipendenza → può essere fisica o psichica e la sospensione del farmaco provoca la sindrome d'astinenza che si manifesta con sintomi opposti a quelli del farmaco, come se si somministrasse un antagonista. Interazione farmacologica → modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di un altro farmaco. L'interazione può essere favorevole (aumentata efficacia e diminuita tossicità) o sfavorevole (diminuita efficacia e aumentata tossicità). Fattori di rischio → Relativi al paziente → età, patologie concomitanti, polimorfismi genetici Relativi al farmaco → bassa biodisponibilità, curva dose-risposta rapida, elevato legame alle proteine plasmatiche, esteso e rapido metabolismo mediato da un solo enzima, indice terapeutico ristretto. Altri → automedicazione, numero di farmaci prescritti, numero di medici prescrittori Interazioni farmacocinetiche a livello dell’assorbimento gastro-intestinale → Per interazioni fisico-chimiche dirette nella cavità gastrica o intestinale prima che abbia luogo l’assorbimento (legame da tetraciclina e Ca++) 19  Per influenza su fattori che condizionano l’assorbimento o Un farmaco parasimpaticolitico come un antidepressivo triciclico rallenta la motilità intestinale e può ridurre l’assorbimento di un altro farmaco contemporaneamente somministrato o Un farmaco antiacido può ridurre l’assorbimento di un altro farmaco di natura acida perché l’elevazione del pH aumenta la ionizzazione di quest’ultimo. L’itraconazolo viene assorbito nell’ambiente acido dello stomaco. L’omeprazolo altera la secrezione acida gastrica riducendo l’assorbimento dell’antimicotico (il farmaco carico non riesce a passare la membrana ed essere assorbito). Interazioni farmacocinetiche a livello del legame con le proteine plasmatiche → per molti farmaci di natura acida una quota percentuale si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche, la quota legata è → In equilibrio con la quota non legata Transitoriamente esclusa dall’attività farmacologica sui siti bersaglio e dai processi di biotrasformazione Suscettibile di spiazzamento da parte di un altro farmaco che sopraggiunge nel compartimento plasmatico, se quest’ultimo ha un’affinità maggiore del primo per le proteine plasmatiche. Lo spiazzamento di un farmaco a opera di un altro ha rilevanza clinica solo se è legato a percentuale >90% e ha un volume apparente di distribuzione basso. Per avere effetto tossico post spiazzamento il farmaco deve avere → elevato legame alle proteine plasmatiche, basso volume di distribuzione e indice terapeutico ristretto. Conseguenze della competizione tra farmaci per il legame con le proteine plasmatiche → Se un farmaco ha volume apparente di distribuzione piccolo vuol dire che esso è presente prevalentemente nel compartimento plasmatico Se è legato estesamente con le proteine plasmatiche la quantità farmacologicamente attiva di esso, prima dello spiazzamento, è pigccola Lo spiazzamento ad opera di un altro farmaco fa aumentare notevolmente la concentrazione di farmaco libero, tuttavia, è transitorio anche permanendo la presenza del farmaco spiazzante perché il farmaco non legato è maggiormente disponibile per la biotrasformazione e l’eliminazione. Farmaci che sono più frequentemente soggetti a spiazzamento → Warfarin → legame 99%, Vd 9 litri Fenitoina → legame 90%, Vd 35 litri Tolbutamide → legame 96%, Vd 10 litri Farmaci che più frequentemente sono causa di spiazzamento → Sulfamidici Salicilati Valproato (spiazza specificatamente la fenitoina) 20 Interazioni farmacocinetiche a livello del metabolismo epatico e da inibizione del metabolismo → farmaci come l’eritromicina e il ketoconazolo inibiscono alcuni isoenzimi del citocromo P450 riducono il metabolismo di numerosi altri farmaci, aumentandone e/o prolungandone gli effetti. L’allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi e riduce la formazione di acido urico e per questo motivo è usato nel trattamento della gotta. L’inibizione della xantina ossidasi, peraltro, riduce il metabolismo di farmaci antitumorali come la 6-mercaptoputina e l’azatioprina, con conseguente aumento dei loro effetti. Interazioni farmacocinetiche a livello dell’escrezione renale → Influenza sulla diffusione passiva → il pH delle urine e il pKa di un farmaco influenzano il riassorbimento tubulare del farmaco stesso e quindi la sua velocità di escrezione. L’escrezione di un farmaco di natura acida (es. fenobarbital) può risultare marcatamente aumentata dalla somministrazione di bicarbonato di sodio, mentre l’escrezione di un farmaco a carattere basico (es. chinidina) può venire diminuita. L’opposto accade con la contemporanea somministrazione di un acidificante delle urine. Influenza sui meccanismi di trasporto attivo → esistono due sistemi di trasporto attivo a livello tubulare uno per gli acidi e uno per le basi. Entrambi i sistemi sono relativamente non selettivi → ioni organici di uguale carici competono per il trasporto. Entrambi i sistemi sono bidirezionali e alcuni farmaci sono sia secreti sia riassorbiti attivamente. Per la maggior parte degli ioni esogeni il processo è prevalentemente secretorio. INTERAZIONI → Monitoraggio delle terapie farmacologiche → Farmacocinetico (Il farmaco viene assunto? → analisi della concentrazione farmacologica. Arriva al sito di azione?) Farmacodinamico (Il farmaco produce l'effetto desiderato? L'effetto si traduce in beneficio?) Tossicologico (il farmaco viene tollerato?) 21 TDM = Therapeutic Drug Monitoring → valutazione della concentrazione di un farmaco in un liquido biologico o in un tessuto. Serve a valutare se la dose di farmaco che è stata somministrata è idonea a raggiungere concentrazioni terapeuticamente valide. Il prerequisito è l'esistenza di una relazione concentrazione-effetto. Indicazioni → ristretto indice terapeutico, difficoltà efficacia terapeutica, intossicazione, aggiustamento posologico, interazioni farmacologiche, popolazioni speciali, verifica compliance. 1. Fase pre-analitica → formulazione quesito cinico, compilazione della richiesta, esecuzione del prelievo, trasporto del prelievo e accettazione del campione. Modalità → Prelievo da CVC o da vena periferica Attenzioni alle contaminazioni in fase di prelievo! Prelevare 3-5 mL Usare provette con EDTA Etichettare la provetta e segnare data/ora del prelievo Agitare lentamente la provetta e riporla in frigo a +4°C Inviarla in laboratorio in apposite buste accompagnata dalla scheda richiesta esami Attenersi scrupolosamente al protocollo Tempistica dei prelievi → Prelievo pre-dose 5 minuti prima della somministrazione (concentrazione a valle = Cmin). Se la concentrazione minima è al di sopra della dose minima efficace (soglia terapeutica) il farmaco è stato efficace per tutta la durata delle 24h, se sono al di sotto c'è rischio di fallimento della terapia. Prelievo post-dose (concentrazione di picco = Cmax) quando previsto → 2 ore dalla somministrazione orale e 30 min dalla somministrazione ev. Se la concentrazione massima è al di sotto della concentrazione massima teorica il farmaco non è totalmente efficace. In caso di farmaco a infusione continua il prelievo può essere fatto in qualsiasi momento perché teoricamente la concentrazione rimane la stessa (si deve aspettare però il raggiungimento dello steady state). In caso di farmaco tempo-indipendente è sufficiente fare un singolo prelievo a valle. Se invece il farmaco è tempo-dipendente è necessario fare due prelievi, a valle e al massimo del picco in quanto aumentando progressivamente la dose di antibiotico non riesco ad uccidere più patogeni. Farmaci tempo-indipendenti → i farmaci tempo-indipendenti (concentrazione-dipendenti → aumentando la concentrazione del farmaco la capacità di uccidere i batteri aumenta o aumenta la velocità) sono efficaci principalmente quando la concentrazione minima è mantenuta al di sopra di una certa soglia. Quindi, il monitoraggio di un solo valore "a valle" (cioè, alla concentrazione minima) è spesso sufficiente per assicurarsi che il farmaco sia efficace. Farmaci tempo-dipendenti → i farmaci tempo-dipendenti richiedono un prelievo a valle (concentrazione minima) e uno al picco (concentrazione massima) perché la loro efficacia dipende dal tempo in cui la concentrazione del farmaco resta al di sopra della soglia minima. Questo doppio monitoraggio assicura che il farmaco abbia sia una concentrazione efficace sia una durata di esposizione adeguata. 22  Scheda richiesta esami = scheda che raccoglie tutti i dati del paziente, tipo di prestazione richiesta, orario del prelievo, dati di funzione epatica e renale terapia in atto (dose, orario somministrazione, frazionamento, farmaci concomitanti). La scheda deve riportare il nome del medico referente e può essere firmata anche da chi la compila. 2. Fase analitica → analisi automatizzate (CMIA e FPIA), analisi in HPLC e analisi di spettrometria di massa. Criticità del TDM → Scrupoloso rispetto dei tempi di prelievo Adeguato turn-around-time (TAT) Scarsa formazione/informazione sul corretto utilizzo del TDM Informazioni cliniche sulla richiesta Interpretazione farmacologico-clinica del dato rilevato Distribuzione non omogenea dei servizi di Farmacologia Clinica sul territorio Monitoraggio farmacodinamico → Terapia antidiabetica → glicemia, Hb glicata Terapia antiipertensiva → pressione arteriosa Terapia ipolipemizzante → colesterolemia Terapia con warfarin → INR (international normalized ratio) Terapia con eparina → Aptt (tempo di tromboplastina parziale attivata) Terapia con broncodilatatori → FEV, (volume espiratorio massimo nel I secondo) Terapia antitumorale → marker specifici come PSA Monitoraggio della tollerabilità → Statine → valutazione periodica CPK, enzimi epatici Clozapina → conteggio leucociti e forma leucocitaria Ticlopidina → conteggio leucociti e piastrine (ogni 15gg nei primi 3 mesi) Reazione avversa a un farmaco (ADR) → una reazione dannosa o significativamente spiacevole che si sospetta causata da un farmaco in dosi terapeutiche (o profilattiche o diagnostiche), che richiede una riduzione di dose o la sospensione del farmaco e/o fa prevedere un rischio per la futura somministrazione. Le cause possono essere → aumentato uso dei farmaci, maggiore incidenza di interazione e progressivo invecchiamento della popolazione. Le persone più colpite sono gli under 5 e gli over 65. Gli anziani impiegano un numero sproporzionato di farmaci con obbligo di prescrizione e da banco. Più del 40% assume settimanalmente 5 o più farmaci differenti, il 12% ne impiega 10 o più. Un anziano assume > 5 farmaci ha un 35% di probabilità di sperimentare una ADR. Entrambe le categorie hanno problemi in distribuzione, metabolismo e eliminazione. Evento avverso ai farmaci → 1. Qualsiasi evento medico non desiderato che insorga in un paziente o in un soggetto incluso in uno studio clinico cui venga somministrato un medicamento, e che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento. Un ADE (adverse drugs event) può quindi essere qualsiasi segno (per esempio alterazione di un parametro di laboratorio), sintomo o patologia sfavorevole e indesiderato, associato temporalmente con l'utilizzo di un medicamento, che sia o meno correlato al medicamento stesso. 2. Reazione nociva e non intenzionale ad un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all'uomo a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche (D-Lgs 219/2006). Una relazione causale tra un medicinale ed un evento avverso è per lo meno ragionevolmente possibile → deve esserci un nesso di causalità. La definizione di ADR include anche le conseguenze cliniche sfavorevoli associate all'utilizzo di un medicinale off-label, cioè fuori dalle indicazioni riportate in scheda 23  tecnica o di altre condizioni poste per la commercializzazione e I'utilizzo del prodotto (inclusi la prescrizione di dosi più alte di quelle raccomandate, l'overdose o l'abuso) Secondo l'OMS, una ADR è grave se → mette in pericolo la vita del paziente, richiede l'ospedalizzazione o prolunga una ospedalizzazione già avvenuta, determina una persistente o significativa disabilità o incapacità, causa anomalie congenite/deficit nel neonato, provoca la morte. Aspecificità → le ADR non hanno alcun carattere di specificità, potendo assumere le caratteristiche di disturbi che riconoscono anche altre cause, per esempio → cefalea, rush cutaneo. Alcune eccezioni sono → focomelia (talidomide), sindrome di Steven-Jhonson (carbamazepina, FANS) e sindrome Oculomucosocutanea (practololo). Multisistemicità → Le ADR possono coinvolgere qualsiasi organo e apparato, così come possono determinare l'alterazione di un parametro di laboratorio. Queste caratteristiche rendono essenziale un processo di diagnosi differenziale per arrivare all'identificazione di un problema farmaco-correlato. Classificazione delle ADR → tipo A (augmented) e tipo B (bizzare). Tipo A → sono le più comuni (circa l'80% di tutte le ADR). Sono il risultato dell'attività farmacologica primaria o secondaria del prodotto medicinale (sono cioè ascrivibili agli stessi meccanismi biochimici responsabili dell'effetto terapeutico del farmaco). Sono dose- dipendenti (frequenza e gravità sono direttamente proporzionali alla dose assunta). Possono essere in gran parte prevedibili ed evitabili. Hanno bassa mortalità e il più delle volte possono essere gestite attraverso la sospensione del farmaco, la modulazione del dosaggio o il ricorso a terapie aggiuntive. In quanto dose- dipendenti e correlate all'azione farmacologica, possono essere individuate e studiate sia durante gli esperimenti in vitro e sugli animali che durante la sperimentazione clinica. Tipo B → sono molto più rare di quelle di tipo A. Tendono ad essere più gravi e sono caratterizzate da un'elevata mortalità. Sono imprevedibili. La loro insorgenza non dipende dal dosaggio. Tuttavia esistono delle eccezioni, per esempio le reazioni idiosincrasiche su base metabolica possono essere dose-dipendenti. Non sono correlate al meccanismo d'azione del farmaco coinvolto, riconoscendo invece un meccanismo di tipo immunologico (reazione allergica → il farmaco si comporta da apteno legandosi a una proteina plasmatica o a una membrana cellulare formando un complesso che funge da antigene completo) o idiosincrasico (reazione abnorme ad un farmaco geneticamente determinata → compare solo con alcuni farmaci, compare anche alla prima somministrazione e compare solo in alcuni pazienti). Non potendo quasi mai essere riprodotte a livello sperimentale, è piuttosto rara la loro identificazione prima dell'immissione in commercio del farmaco responsabile. Le classificazioni da C a F riguardano il rapporto fra tempo di esposizione e insorgenza dell’ADR. Tipo C → sono le reazioni avverse a un farmaco durante la sua assunzione cronica, ancora in corso al manifestarsi clinico della reazione. Sono dovute ad accumulo del farmaco. Tipico 24  esempio → danno multiorgano da amiodarone. Dato il lungo periodo di trattamento con il farmaco, può essere difficile attribuire a questo l'insorgenza di una manifestazione clinica nuova. Tipo D → sono le reazioni avverse dopo esposizione a un farmaco avvenuta (anche in utero) tempo prima della manifestazione clinica. Pochi sono gli esempi noti, come la focomelia nei nati da donne che in un periodo critico della gravidanza avevano assunto talidomide; l'adenocarcinoma con dietilstilbestrolo durante la gravidanza; la discinesia tardiva dopo antipsicotici. Sono di identificazione molto difficile. Tipo E → legate alla sospensione di un farmaco (es. cortisone, antiepilettici, beta-bloccanti), poco frequenti e sono successive a → brusca sospensione del farmaco, trattamento sufficientemente lungo e impiego di un farmaco a breve emivita. Tipo F → ADR legate all'inatteso fallimento della terapia, abbastanza comuni, dose- dipendenti, spesso conseguenza di un'interazione fra farmaci. Esempio → gravidanza inattesa e indesiderata per interazione tra una nuova assunzione di iperico e uso regolare di contraccettivo orale. Classificazione in base al nesso di causalità (WHO international drug monitoring programme) → Certo → l'evento insorge con una plausibile sequenza temporale dall'assunzione del farmaco e non può essere spiegato dalla malattia per la quale il farmaco è impiegato, né dalla concomitante assunzione di altri farmaci o sostanze chimiche. La reazione deve già essere stata osservata per il farmaco sospettato. La reazione deve migliorare con il dechallenge e ricomparire con il rechallenge. Probabile → l'evento insorge con una plausibile sequenza temporale dall'assunzione del farmaco e non può essere spiegato dalla malattia per la quale il farmaco è impiegato, né dalla concomitante assunzione di altri farmaci o sostanze chimiche. La reazione deve già essere stata osservata per il farmaco sospettato. La reazione deve migliorare con il dechallenge (non è necessario il rechallenge perché la reazione avversa rientri in questa definizione) 25  Possibile → l'evento insorge con una plausibile sequenza temporale dall'assunzione del farmaco e non può essere spiegato dalla malattia per la quale il farmaco è impiegato, né dalla concomitante assunzione di altri farmaci o sostanze chimiche. La reazione deve già essere stata osservata per il farmaco sospettato. Improbabile → l'evento insorge con una sequenza temporale dall'assunzione del farmaco che rende improbabile una relazione causale, oppure altri farmaci o sostanze chimiche o la malattia del paziente possono spiegare l'evento osservato. Condizionata/inclassificata → evento è riportato come una reazione avversa che necessita di più dati per un'appropriata valutazione o per la quale sono in corso ulteriori valutazioni. Non valutabile/inclassificabile → una segnalazione che riporta una reazione avversa che non può essere giudicata a causa della mancanza o contraddittorietà delle informazioni e che non può essere verificata o supportata da altre informazioni. Mezzi di contrasto → sono sostanze utilizzate in diagnostica per immagini allo scopo di aumentare o modificare il contrasto naturale fra le diverse strutture e tessuti, normali e patologici. Essi possono essere somministrati in corso delle differenti metodiche diagnostiche, che utilizzano rispettivamente radiazioni ionizzanti, campi magnetici e radiofrequenze, ultrasuoni. I MDC sono medicinali a tutti gli effetti. Naturale → sfrutta le differenze di assorbimento ai raggi X dei tessuti organici in rapporto al loro diverso spessore e alla composizione chimica. Es. aria e ossigeno → perforazioni intestinali, ictus emorragico. Artificiale → utilizzati quando il contrasto naturale non è sufficiente. Classificazione reazioni avverse → ADR acute a MDC iodati → Simili-allergiche → gravi ma non comuni, tosse, difficoltà a respirare, broncospasmo, fino allo shock anafilattico Reazioni vaso-vagali → comuni ma non gravi, ipotensione, tachicardia, sudorazione (per stato di ansia). Fattori di rischio → Dipendenti dal paziente → pazienti con storia di precedente reazione avversa acuta o moderata o severa ad un mezzo di contrasto iodato, asma, allergia che richiede un trattamento medico Dipendente dal mezzo di contrasto → mezzi di contrasto ionici ad alta osmolalità ADR acute a MDC contenenti gadolinio → il rischio di reazioni avverse acute ai mdc contenenti gadolinio è minore rispetto al rischio di reazioni ai mdc iodati, ma si possono verificare. Fattori di rischio → Dipendenti dal paziente → pazienti con storia di precedente reazione avversa ai mdc, asma, allergia che richiede trattamento medico. Dipendenti dal mezzo di contrasto → il rischio di reazione allergica non è correlato all’osmolarità del mdc → le basse dosi utilizzate rendono il carico osmolare molto piccolo. 26 ADR tardive → da 1 ora a 1 settimana, reazioni cutanee simili a quelle indotte da vari farmaci (rossore, tumefazione, prurito). Entità lieve o moderata ed autolimitanti. ADR molto tardive → dopo 1 settimana. Mdc iodati = tireotossicosi, mdc a base di gadolinio = Fibrosi Sistemica Nefrogenica (FSN) → 1. Esordio → dal giorno della somministrazione fino a 2-3 mesi dopo, a volte anni dopo. 2. Sintomi → inizialmente dolore, prurito, tumefazione, eritema, generalmente a partenza degli arti inferiori 3. Decorso → ispessimento di cute e tessuto sottocutaneo, consistenza lignea e placche brunastre, fibrosi degli organi interni (muscoli, diaframma, fegato e polmoni) 4. Esito → contratture, cachessia, morte, in una frazione di pazienti Pazienti ad ALTO RISCHIO → malattia renale cronica di grado 4 e 5 (insufficienza renale grave, GFR < 30ml/min), dializzati, insufficienza renale acuta. ADR renali → è un problema legato soprattutto ai mdc iodati. Fattori di rischio → Dipendenti dal paziente → varie forme di insufficienza renale, farmaci nefrotossici (FANS) Dipendenti dal mezzo di contrasto → somministrazione intra-arteriosa del mezzo di contrasto, mdc ad alta osmolalità, dosaggi elevati di mdc, multipli esami con mdc in pochi giorni. 27