Tossicità e Genotossicità nei Farmaci

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Questions and Answers

Qual è la dose maggiore utilizzata negli studi tossicologici?

MDT (correct)

ED50

DL50

LD100

Quale test è comunemente utilizzato per valutare la genotossicità in vitro?

Test del micronucleo

Test di tollerabilità

Test di cancerogenesi

Test di AMES (correct)

Quale fase dello studio clinico coinvolge i pazienti selezionati in un numero che può raggiungere qualche migliaio?

Fase 4

Fase 2B

Fase 1

Fase 3 (correct)

Quale scopo hanno i test di cancerogenesi?

Analizzare l'analogia con composti cancerogeni noti Signup and view all the answers

Quale tipo di mammifero è solitamente richiesto per gli studi di embriotossicità?

Non roditore Signup and view all the answers

Quale delle seguenti affermazioni è corretta riguardo agli studi clinici controllati?

Utilizzano un termine di confronto come placebo o farmaco di riferimento Signup and view all the answers

Che tipo di tossicità viene studiata considerando fertilità e sviluppo peri e post-natale?

Tossicità della riproduzione Signup and view all the answers

Qual è uno degli obiettivi della Fase 4 negli studi clinici?

Monitorare la farmacovigilanza e le abitudini prescrittive Signup and view all the answers

Qual è uno dei vantaggi della somministrazione intramuscolare o sottocutanea?

Somministrazione di soluzioni acquose. Signup and view all the answers

Quale metodo di assorbimento è caratterizzato dal consumo di energia?

Trasporto attivo. Signup and view all the answers

Quale delle seguenti affermazioni sulla diffusione facilitata è vera?

Non dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco. Signup and view all the answers

Qual è uno svantaggio della somministrazione intramuscolare o sottocutanea?

Irritazione e dolore in caso di mezzo oleoso. Signup and view all the answers

In che modo la filtrazione avviene attraverso le membrane biologiche?

Attraverso i pori intercellulari delle membrane capillari. Signup and view all the answers

Cosa determina la biodisponibilità di un farmaco acido debole?

Il rilascio di H+ per formare anioni. Signup and view all the answers

Qual è una caratteristica della diffusione semplice?

Non richiede consumo di energia. Signup and view all the answers

Quale metodo di assorbimento è in grado di saturarsi e antagonizzarsi?

Trasporto attivo. Signup and view all the answers

Quale affermazione caratterizza meglio la selettività recettoriale?

I recettori si combinano solo con molecole strutturalmente simili. Signup and view all the answers

Che cosa indica la potenza di un farmaco?

La concentrazione necessaria per ottenere metà dell'effetto massimo. Signup and view all the answers

Quale delle seguenti affermazioni è vera riguardo all'omeprazolo?

Inibisce la pompa protonica tramite inibizione allosterica. Signup and view all the answers

Cosa si intende per farmaco agonista?

Un farmaco che si lega al recettore e genera una risposta biologica. Signup and view all the answers

Quale dei seguenti è un esempio di inibizione irreversibile del sito attivo di un enzima?

Aspirina sulle ciclo-ossigenasi. Signup and view all the answers

Qual è l'effetto avverso potenziale dell'eritromicina?

Inibizione di CYP3A4 e effetti proaritmici. Signup and view all the answers

Cosa caratterizza i trasportatori nel contesto farmacologico?

Possono agire come falso substrato per il trasportatore. Signup and view all the answers

Quali fattori influenzano la concentrazione del farmaco nel sito di azione?

Dosaggio del farmaco e biodisponibilità. Signup and view all the answers

Quali delle seguenti affermazioni caratterizzano le reazioni avverse di tipo B?

Tendono ad essere più gravi e imprevedibili. Signup and view all the answers

Quale meccanismo è associato a reazioni avverse idiosincrasiche?

Reazione allergica in cui il farmaco agisce come apteno. Signup and view all the answers

Cosa caratterizza le reazioni avverse di tipo C?

Si manifestano durante un uso cronico del farmaco. Signup and view all the answers

Quali sono le difficoltà associate all'identificazione delle reazioni di tipo D?

Possono verificarsi dopo un lungo periodo dall'esposizione al farmaco. Signup and view all the answers

Quale affermazione è corretta riguardo alle reazioni di tipo E?

Sono legate alla brusca sospensione di determinati farmaci. Signup and view all the answers

Qual è un esempio di reazione avversa di tipo D?

Discinesia tardiva dopo trattamento con antipsicotici. Signup and view all the answers

Le reazioni avverse di tipo A sono principalmente:

Legate al meccanismo d'azione del farmaco. Signup and view all the answers

Quale affermazione è vera riguardo alla classificazione delle reazioni avverse?

Tipo C si verificano durante la somministrazione cronica del farmaco. Signup and view all the answers

Qual è un esempio di Tipo F di ADR?

Gravidanza inattesa dovuta a interazione tra iperico e contraccettivo Signup and view all the answers

Quale delle seguenti affermazioni descrive una reazione avversa considerata 'Probabile'?

La reazione migliora con il dechallenge ma non richiede il rechallenge. Signup and view all the answers

Che cosa si intende con reazione 'Improbabile'?

L'evento può essere spiegato dalla concomitante assunzione di altri farmaci. Signup and view all the answers

Come viene classificata una reazione avversa che richiede ulteriori dati per un'appropriata valutazione?

Condizionata/inclassificata Signup and view all the answers

Quali sono i criteri per considerare una reazione avversa 'Certa'?

La reazione è stata osservata per il farmaco sospettato e migliora con il dechallenge. Signup and view all the answers

Quale classificazione si applica quando non ci sono informazioni sufficienti per valutare una reazione avversa?

Non valutabile/inclassificabile Signup and view all the answers

Se una reazione avversa appare senza una sequenza temporale plausibile, come viene classificata?

Improbabile Signup and view all the answers

Quale delle seguenti opzioni non rappresenta un criterio per la classificazione delle reazioni avverse?

L'evento deve essere spiegato solo dalla malattia. Signup and view all the answers

Study Notes

### Tossicità

La massima dose di un farmaco è la Dose massima tollerata.
La tossicità subcronica viene valutata con analisi ematologiche e chimico-cliniche ogni 6 mesi.
Negli studi sulla tossicità della riproduzione vengono valutati i seguenti parametri:
- Fertilità
- Sviluppo peri e post-natale
- Teratogenesi
Per gli studi di embriotossicità, è necessaria una seconda specie di mammifero, di solito non un roditore.
Nei test di tossicità della riproduzione vengono utilizzate 3 dosi differenti, con la stessa somministrazione usata nell'uomo, una volta al giorno per 2-4 settimane.

Genotossicità

Test in vitro vengono eseguiti su batteri (test di AMES su salmonella) e cellule (test di aberrazione cromosomica, test indicatori e test di mutazione genica).
Test in vivo vengono eseguiti su cellule somatiche (test del micronucleo, mutazioni cromosomiche, mutazioni geniche) e su cellule germinali (mutazioni cromosomiche e geniche).

Cancerogenesi

I test di cancerogenesi vengono eseguiti per sostanze che presentano analogie con composti già riconosciuti come cancerogeni.
Test di cancerogenesi vengono effettuati anche per sostanze che hanno mostrato manifestazioni sospette durante gli studi tossicologici a lungo termine.
I test di cancerogenesi vengono effettuati per sostanze che hanno dato risultati sospetti nelle prove del potere mutageno.
I test di cancerogenesi vengono eseguiti per sostanze contenute in medicinali che devono essere somministrati per lunghi periodi (terapia cronica), di almeno 6 mesi.

Fasi della sperimentazione clinica

Fase 1: vengono utilizzati volontari sani (qualche decina) per valutare la tollerabilità e la cinetica del farmaco.
Fase 2:
- Fase 2A: vengono utilizzati pazienti selezionati (un centinaio) per valutare l'ambito psiclogico, l'efficacia, la tollerabilità e la cinetica del farmaco.
- Fase 2B: vengono utilizzati pazienti selezionati (qualche centinaio) per approfondire la valutazione dell'efficacia e della tollerabilità del farmaco
Fase 3: vengono utilizzati pazienti selezionati (qualche migliaio) per stabilire definitivamente il profilo di efficacia e tollerabilità del farmaco.
Fase 4: il farmaco viene utilizzato nella popolazione generale per valutare l'efficacia, la tollerabilità (farmacosorveglianza), le abitudini prescrittive (farmacoepidemiologia) e le ricadute economiche (farmacoeconomia).

Classificazione degli studi clinici

Gli studi clinici possono essere:
- Controllati: si utilizza un termine di confronto, come un farmaco di riferimento o un placebo, per stimare l'effetto del farmaco.
- Non controllati: non si utilizza un termine di confronto.

Vie di Somministrazione

Via intramuscolare e sottocutanea:
- Vantaggi: possibilità di somministrazione di soluzioni acquose (assorbimento rapido) o preparati deposito (assorbimento lento → somministrazioni più distanti), possibilità di rimedio in caso di errore rispetto alla via endovenosa.
- Svantaggi: irritazione e dolore in caso di mezzo oleoso, piccoli volumi.

Metodi di Assorbimento

Diffusione semplice:
- Modalità più frequente, secondo gradiente di concentrazione.
- Dipende da:
  - Gradiente di concentrazione
  - Superficie della membrana
- Non richiede consumo di energia.
- Non è selettiva (dipende solo dalle caratteristiche fisico-chimiche della molecola).
Diffusione facilitata:
- Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana.
- Avviene sempre secondo gradiente di concentrazione.
- Non richiede consumo di energia.
- Non dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco.
- È antagonizzabile perché due farmaci con caratteristiche simili possono passare entrambi.
- È saturabile e selettiva.
Trasporto attivo:
- Avviene contro gradiente di concentrazione.
- Richiede consumo di energia.
- Non dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco.
- Richiede specifiche proteine di trasporto.
- È selettivo, saturabile e antagonizzabile.
Filtrazione:
- Avviene attraverso i pori intercellulari delle membrane capillari o i pori (acquaporine) delle membrane biologiche.
- È proporzionale al gradiente di concentrazione o carica elettrica o pressione osmotica transmembrana.
- Non richiede consumo di energia.
- Non è selettiva (non dipende dal tipo di farmaco, ma solo dalle sue caratteristiche fisico-chimiche e dalle sue dimensioni).

Biodisponibilità di un farmaco

La maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basi deboli.
I farmaci acidi (HA) liberano un H+ provocando la formazione di un anione carico (A-).
Le basi deboli (BH+) possono liberare H+.

Classificazione dei recettori

Hanno periodi di azione differenti.

Enzimi

I farmaci possono interferire con il sito attivo dell'enzima o influenzare co-fattori necessari per l'attività enzimatica.
In alcuni casi, l'inibizione del sito attivo può essere irreversibile (ad esempio, l'aspirina disattiva le ciclo-ossigenasi).

Trasportatori

Inibizione allosterica proteina trasportatrice (modificazione conformazionale impedisce il legame del substrato endogeno).
Compete con il legame della molecola trasportata.
Agisce da falso substrato per il trasportatore.
Ad esempio, l'omeprazolo agisce sulla pompa protonica.

Caratteristiche dei recettori

Sono selettivi: si combinano solo con una data molecola o con poche molecole strutturalmente simili.
Sono variabili: il loro numero non è immutabile ma è soggetto a controlli omeostatici → plasticità.

Selettività recettoriale VS selettività d’organo

Alta selettività recettoriale: alcuni farmaci sono selettivi per un recettore che però si trova largamente distribuito nel corpo umano (ad esempio l'atropina, utilizzato per il trattamento di aritmie).
Scarsa selettività recettoriale: quando si ha invece una scarsa selettività recettoriale il farmaco può agire su altri tipi di recettori e dare effetti avversi (ad esempio la cloropromazina).

Eritromicina

Ha effetti sia terapeutici (attività antibatterica) che avversi (inibitore CYP3A4 o bloccante canali K+ → effetti proaritmici).

Relazione tra interazione farmaco-recettore e risposta clinica

La formazione di un complesso farmaco-recettore provoca una risposta biologica.
L'entità della risposta è proporzionale al numero di complessi farmaco-recettore e alla attività intrinseca del farmaco.

Farmaco agonista

Farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica.
In genere un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni correlati.
L'entità della risposta dipende dalla concentrazione del farmaco nel sito di azione, che è dovuta a:
- Dose di farmaco
- Biodisponibilità
- Caratteristiche chimico-fisiche

Potenza

La EC50 è la concentrazione del farmaco che produce una risposta pari al 50% dell'effetto massimale.

Reazioni avverse ai farmaci (ADR)

Tipo A:
- Dose-dipendenti e correlate all'azione farmacologica.
- Possono essere individuate e studiate sia durante gli esperimenti in vitro e sugli animali che durante la sperimentazione clinica.
Tipo B:
- Molto più rare di quelle di tipo A.
- Tendono ad essere più gravi e sono caratterizzate da un'elevata mortalità.
- Sono imprevedibili.
- La loro insorgenza non dipende dal dosaggio.
- Tuttavia esistono delle eccezioni: per esempio le reazioni idiosincrasiche su base metabolica possono essere dose-dipendenti.
- Non sono correlate al meccanismo d'azione del farmaco coinvolto, riconoscendo invece un meccanismo di tipo immunologico (reazione allergica → il farmaco si comporta da apteno legandosi a una proteina plasmatica o a una membrana cellulare formando un complesso che funge da antigene completo) o idiosincrasico (reazione abnorme ad un farmaco geneticamente determinata → compare solo con alcuni farmaci, compare anche alla prima somministrazione e compare solo in alcuni pazienti).
- Non potendo quasi mai essere riprodotte a livello sperimentale, è piuttosto rara la loro identificazione prima dell'immissione in commercio del farmaco responsabile.
Tipo C:
- Reazioni avverse a un farmaco durante la sua assunzione cronica, ancora in corso al manifestarsi clinico della reazione.
- Sono dovute ad accumulo del farmaco.
- Tipico esempio → danno multiorgano da amiodarone.
- Dato il lungo periodo di trattamento con il farmaco, può essere difficile attribuire a questo l'insorgenza di una manifestazione clinica nuova.
Tipo D:
- Reazioni avverse dopo esposizione a un farmaco avvenuta (anche in utero) tempo prima della manifestazione clinica.
- Pochi sono gli esempi noti, come la focomelia nei nati da donne che in un periodo critico della gravidanza avevano assunto talidomide; l'adenocarcinoma con dietilstilbestrolo durante la gravidanza; la discinesia tardiva dopo antipsicotici.
- Sono di identificazione molto difficile.
Tipo E:
- Legate alla sospensione di un farmaco (ad esempio cortisone, antiepilettici, beta-bloccanti), poco frequenti e sono successive a:
  - Brusca sospensione del farmaco
  - Trattamento sufficientemente lungo
  - Impiego di un farmaco a breve emivita
Tipo F:
- ADR legate all'inatteso fallimento della terapia, abbastanza comuni, dose-dipendenti, spesso conseguenza di un'interazione fra farmaci.
- Esempio → gravidanza inattesa e indesiderata per interazione tra una nuova assunzione di iperico e uso regolare di contraccettivo orale.

Classificazione in base al nesso di causalità (WHO international drug monitoring programme)

Certo: l'evento insorge con una plausibile sequenza temporale dall'assunzione del farmaco e non può essere spiegato dalla malattia per la quale il farmaco è impiegato, né dalla concomitante assunzione di altri farmaci o sostanze chimiche. La reazione deve già essere stata osservata per il farmaco sospettato. La reazione deve migliorare con il dechallenge e ricomparire con il rechallenge.
Probabile: l'evento insorge con una plausibile sequenza temporale dall'assunzione del farmaco e non può essere spiegato dalla malattia per la quale il farmaco è impiegato, né dalla concomitante assunzione di altri farmaci o sostanze chimiche. La reazione deve già essere stata osservata per il farmaco sospettato. La reazione deve migliorare con il dechallenge (non è necessario il rechallenge perché la reazione avversa rientri in questa definizione).
Possibile: l'evento insorge con una plausibile sequenza temporale dall'assunzione del farmaco e non può essere spiegato dalla malattia per la quale il farmaco è impiegato, né dalla concomitante assunzione di altri farmaci o sostanze chimiche. La reazione deve già essere stata osservata per il farmaco sospettato.
Improbabile: l'evento insorge con una sequenza temporale dall'assunzione del farmaco che rende improbabile una relazione causale, oppure altri farmaci o sostanze chimiche o la malattia del paziente possono spiegare l'evento osservato.
Condizionata/inclassificata: evento è riportato come una reazione avversa che necessita di più dati per un'appropriata valutazione o per la quale sono in corso ulteriori valutazioni.
Non valutabile/inclassificabile: una segnalazione che riporta una reazione avversa che non può essere giudicata a causa della mancanza o contraddittorietà delle informazioni e che non può essere verificata o supportata da altre informazioni.

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