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Farmacologia 27 febbraio 2024 La farmacologia è il controllo chimico della fisiologia. Essa studia: Proprietà chimiche e biologiche dei farmaci o Solubilità, grado di ionizzazione, peso m...

Farmacologia 27 febbraio 2024 La farmacologia è il controllo chimico della fisiologia. Essa studia: Proprietà chimiche e biologiche dei farmaci o Solubilità, grado di ionizzazione, peso molecolare etc. o Interazione con proteine, attivazione di un segnale biologico etc. Interazione reciproca tra farmaco ed organismo vivente o Effetti dei farmaci sull’organismo e loro meccanismi (farmacodinamica) o “Viaggio” dei farmaci nell’organismo (farmacocinetica) La farmacologia clinica riguarda studi su esseri umani, mentre quella preclinica riguarda tutti gli studi che la precedono. Evoluzione della Farmacologia Allopatia (fino al 1700): contraria contrariis curantur (i contrari si curano con i contrari) o Malattia come un’alterazione organica e funzionale o Stato di salute come perfetto funzionamento dell’organismo o L'intervento terapeutico è volto alla rimozione del sintomo ed alla cura del corpo (terapia farmacologica classica) o Tra i rimedi utilizzati con maggiore frequenza: salassi, emetici, diuretici e purganti Omeopatia (1796, Samuel Hahnemann, medico e chimico tedesco): similia similibus curantur (i simili si curano con i simili) o Malattia come disequilibrio fra corpo, mente e spirito o Stato di salute come equilibrio fra corpo, mente e spirito o Stimolazione della risposta di autoguarigione o La dose di un rimedio omeopatico è tanto più attiva quanto più è piccola: diluizione infinitesimale (1/1060) e dinamizzazione o L'intervento terapeutico è personalizzato, in funzione delle specifiche caratteristiche del paziente (dopo un lungo colloquio e dopo aver analizzato lo stato energetico della persona) o I rimedi omeopatici (circa 5000) sono sostanze ricavate da piante, minerali ed estratti animali che in un soggetto sano producono gli stessi effetti della malattia Azione farmacologica (Paul Ehrlich, 1854-1915; patologo tedesco, scopritore del primo farmaco contro la sifilide): corpora non agunt nisi fixata (non c'è azione senza interazione) o I farmaci agiscono non per forze magiche vitali, ma perché si legano a particolari costituenti cellulari o Formulazione del concetto di bersaglio farmacologico o sito recettoriale o Inizio della farmacologia moderna La farmacologia è una scienza integrata che si disegna sulle tecniche sperimentali e sulla conoscenza di molte discipline scientifiche (fisiologia, chimica, patologia, matematica, statistica, etc.). 1 Branche della farmacologia Farmacologia clinica In concerto con le altre branche, si occupa di: Impiego del farmaco per diagnosi, prevenzione e terapia di malattie nell’uomo Ricerca e Sviluppo di nuovi farmaci nell’uomo (sperimentazione clinica) Valutazione del rapporto rischio/beneficio nell’uomo (efficacia e sicurezza) Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia (studi post-marketing) Chemioterapia Studia, in realtà, quelle forme di terapia, effettuate sia con sostanze di sintesi che con sostanze di origine naturale, che mirano alla lesione/distruzione di cellule viventi dannose per la salute (virus, batteri, funghi, parassiti; cellule neoplastiche). Tossicologia Studia gli effetti dannosi prodotti dagli xenobiotici (compresi i farmaci) sugli organismi viventi, la loro relativa sintomatologia, i meccanismi e le condizioni del verificarsi di questi effetti dannosi. Farmacoeconomia Valuta il rapporto costo/beneficio di un trattamento farmacologico, per una corretta gestione della politica sanitaria. Farmacoepidemiologia Settore dell’epidemiologia che si occupa della valutazione dell’efficacia e della sicurezza dell’uso dei farmaci nella pratica clinica, cioè successivamente all’immissione in commercio. La farmacoepidemiologia è di solito associata alla “farmacovigilanza” o “farmacosorveglianza”, termini che connotano le attività e i metodi per la valutazione delle segnalazioni spontanee di reazioni avverse ai farmaci. Studi di farmacoepidemiologia hanno permesso di capire l’importanza dei fattori ambientali nell’eziologia delle patologie rispetto alla predisposizione genetica (e.g. Framingham Heart Study). Farmacogenetica (numero limitato di geni noti) Studia i geni, coinvolti nel metabolismo dei farmaci, e quindi come le differenze genetiche (ad esempio fattori genetici ereditari) influenzano la variabilità della risposta farmacologica di un individuo. Farmacogenomica (intero genoma) Identifica le differenze genetiche utili per lo studio di nuovi farmaci e il loro sviluppo. La determinazione e l’analisi del genoma (DNA) e dei suoi prodotti (RNA e proteine) allo scopo di correlare queste informazioni con lo stato o la risposta al farmaco presente a livello cellulare, tessutale, di individuo o di popolazione, al fine di individuare nuovi bersagli terapeutici, scoprire e sviluppare farmaci o studiare la risposta ad essi. 28 febbraio 2024 Farmaco Farmaco o principio attivo è qualsiasi sostanza chimica che, attraverso le sue proprietà fisico-chimiche, abbia la capacità di modificare funzioni fisiologiche preesistenti dell’organismo, in senso stimolante o depressivo. Il principio attivo è la sostanza che è responsabile dell’azione del farmaco, ciò in cui questo è miscelato è detto eccipiente. Nelle direttive comunitarie si preferisce utilizzare il termine medicinale per indicare (definizione dal D. Lgs. n. 219/2006): 2  1. ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; 2. ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica (anticorpo monoclonale) o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica (e.g. mezzo di contrasto). Effetti sull’organismo Le modificazioni dei processi biologici indotte dai farmaci sono denominate effetti farmacologici e possono essere: Benefici: effetti terapeutici Dannosi: effetti indesiderati o reazioni avverse Nella maggior parte dei casi, il farmaco può diventare tossico se impiegato a dosi elevate o in particolari condizioni fisiopatologiche (persino l’acqua, se assunta in dosi eccessive, può causare morte per fallimento renale). Philippus Aureulus Theophrastus Bombastus Von Hohenheim (Paracelso) (alchimista svizzero, 1493-1541), nella "Terza Difesa" scriveva: “Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis sola facit, ut venenum non fit.” Ovvero, tutte le sostanze sono veleni, non ce n’è alcuna che non sia un veleno. Solo la giusta dose differenzia il veleno dal rimedio. Nel caso dei farmaci tumorali, gli effetti tossici sono notevoli, tuttavia il beneficio che consiste nell’arresto dell’avanzamento o nella distruzione del tumore. Se la qualità della vita rimane accettabile, la prospettiva di un allungamento della vita è quasi sempre la scelta che si compie. Origine dei farmaci / principi attivi Naturali o Vegetale (es. atropina, cocaina, morfina, alcuni agenti antitumorali) o Animale (es. cortisone, adrenalina, eparina, insulina) o Da microrganismi (es. antibiotici) o Minerale (es. iodio, fosfati; sali di K+, Ca2+, Fe2+, Mg2+ etc.) Semisintesi chimica: farmaci derivati da modificazioni chimiche di molecole di origine naturale (analoghi di sintesi). Mira ad ottimizzare le caratteristiche (migliore attività, selettività d’azione e profilo farmacocinetico) e ridurre la tossicità dei farmaci. Esempi: aspirina; glucocorticoidi; antibatterici (es. penicilline). Sintesi chimica: farmaci prodotti in laboratorio con le tecniche di sintesi chimica tradizionale, per i quali non esiste corrispettivo naturale. Esempi: anestetici locali; farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS); ansiolitici; antistaminici; antipertensivi; antiaritmici; antiepilettici; antidepressivi. La sicurezza di un farmaco è basata sulle sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, non sulla sua origine. I prodotti di origine naturale (di solito non sono farmaci ma integratori alimentari o prodotti erboristici) non è detto che siano più sicuri di quelli di sintesi. Farmaci biotecnologici Costituiti da proteine strutturalmente simili a proteine umane, ottenute da cellule (batteri, lieviti, cellule di mammifero) geneticamente modificate (ingegnerizzate) mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante; espressione genica controllata; metodi anticorpali etc.). Possono essere: Proteine terapeutiche umane ricombinanti: fattori della coagulazione del sangue; agenti antitrombotici; ormoni (insulina; somatotropina; gonadotropine); fattori ematopoietici 3  (eritropoietina; fattori di crescita leucocitaria); citochine (interferoni); antagonisti di interleuchine; enzimi terapeutici. Anticorpi monoclonali (-mab): Esempi: infliximab (anti TNF-a, antireumatico); rituximab (anti CD20 su linfociti B, antitumorale e antireumatico). La nomenclatura di un anticorpo monoclonale dipende dalla struttura e funzione: Proteine di fusione (-cept): rappresentano la combinazione di due diverse componenti: il dominio extracellulare di un recettore di superficie e la regione Fc (parte della regione costante) di una IgG1 umana: creazione della forma solubile del recettore. Esempio: etanercept (antireumatico), bloccante del fattore di necrosi tumorale TNF-a. Il recettore fornisce la specificità, mentre la struttura dell’Ig impartisce stabilità contro la degradazione proteolitica (interazione con il recettore di salvataggio delle IgG FcRn): maggiore emivita plasmatica. Molti principi attivi sono identici a sostanze endogene, ma diventano farmaci nel momento in cui vengono somministrati intenzionalmente a scopo terapeutico; nell’organismo, seguono lo stesso destino (cinetico e dinamico) delle sostanze endogene. Esempi di queste sostanze endogene sono: Ormoni: adrenalina, insulina, ormoni sessuali (estrogeni, progestinici, androgeni) Neurotrasmettitori: noradrenalina, dopamina Vitamine La gran parte dei farmaci sono molecole del tutto estranee all’organismo umano, i.e. xenobiotici. Nello sviluppo di un farmaco, il farmacologo individua la molecola, il dosaggio adeguato ad avere un effetto terapeutico, mentre il tecnologo sviluppa la modalità di somministrazione (cerotto, orale). Farmaci chimici (convenzionali o classici) Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da). Struttura chimica semplice e ben definita. Somministrabili per via orale (spesso) o parenterale. Spesso la scelta di produzione chimica è dovuta ad una eccessiva lavorazione che sarebbe necessaria per l’estrazione dal produttore naturale. La somministrazione orale è auspicabile rispetto all’iniezione per l’azienda farmaceutica perché, rispetto alla prima, richiede standard di produzione molto maggiori: il farmaco non deve essere pirogeno, completamente puro, altrimenti potrebbe provocare gravi danni. 4 Farmaci biologici Medicinali che contengono uno o più principi attivi prodotti o estratti da un sistema biologico. Appartengono alla categoria: Sostanze biologiche ottenute per estrazione da fonti biologiche (es. insulina estratta dal pancreas del maiale). Prodotti immunologici (vaccini, allergeni). Prodotti derivati da sangue o plasma (immunoglobuline). Geni terapeutici; cellule (staminali; per terapia cellulare); tessuti. Molecole derivate da DNA/RNA: oligonucleotidi antisenso; ribozimi; aptameri; decoy; interfering RNAs e miRNA. Farmaci biotecnologici Dimensioni molto grandi (5-260 kDa). Strutturalmente simili a proteine autologhe. Somministrabili solo per via parenterale (sotto-cutanea, intra-muscolo, endo-venosa). I farmaci biologici (di solito proteine) non possono venire somministrati per via orale perché verrebbero digeriti e non entrerebbero in circolo. La somministrazione per via parenterale necessità sterilità (assenza di microrganismi VIVI), ma anche eliminazione dei pirogeni (antigeni derivati dai resti di microrganismo che causano febbre). I farmaci destinati a s. parenterale necessitano una produzione molto più attenta rispetto ai farmaci chimici, perché possono provocare gravi danni. Natura dei farmaci I farmaci, a temperatura ambiente, possono essere Solidi (es. aspirina; atropina) Liquidi (es. anestetici generali inalatori; etanolo; nicotina) Gassosi (es. ossigeno; protossido d’azoto, anestetico generale) La maggior parte dei farmaci ha PM 100-1000 Da Dimensioni maggiori riducono la capacità del farmaco di muoversi (passaggio attraverso le membrane biologiche) dal sito d’introduzione a quello d’azione all’interno dell’organismo umano. Farmaci con PM molto alto (es. farmaci proteici e farmaci biotecnologici) sono somministrabili solo per via parenterale. Esempi: Ione litio (per sindromi maniacali), PM = 7 Da Protossido d’azoto (anestetico generale gassoso), PM = 44 Da Insulina (antidiabetico), PM = 5800 Da Rituximab (mAb), PM= 145.000 Da La maggior parte dei farmaci chimici sono elettroliti deboli (si dissocia poco) a carattere acido o basico. Nei vari compartimenti acquosi dell’organismo, possono trovarsi in forma ionizzata (idrosolubile) o non ionizzata (liposolubile) in funzione del pH del compartimento biologico e del pKa della molecola. Una molecola lipofila è più facilmente assorbibile dall’organismo, ma anche più difficile da eliminare. Il grado di ionizzazione dei farmaci influenza la loro capacità di attraversare le membrane biologiche e di distribuirsi nei compartimenti corporei a diverso pH. 5 La natura del farmaco condiziona la scelta della via di somministrazione (cioè il modo in cui il farmaco deve essere assunto), i processi farmacocinetici e la capacità d’interagire con il bersaglio biologico. Droghe e Principi attivi Nel linguaggio comune (non farmacologico), con il termine droga si indica una sostanza, di origine naturale o ottenuta per sintesi chimica, ad azione psicoattiva (che agisce su funzioni mentali e umore) assunta per scopi non terapeutici (a scopo voluttuario), che spesso produce dipendenza fisica e/o psichica. Nell’uso scientifico, il termine droga indica la parte di vegetali (foglie, fiori, semi, radici, ecc.) o animali (es. ghiandole) contenente sostanze dotate di attività farmacologica (principi attivi). Origine (droga) Principio attivo Analoghi strutturali Effetti terapeutici Corteccia di Salix alba Acido salicilico, acetilsalicilico Antinfiammatorio, analgesico, Acido salicilico (salice comune) (aspirina), diflunisal antipiretico Foglie di Atropa Pirenzepina, ipratropio, Antiulcera, antiasmatico, Atropina belladonna cimetropio antispastico viscerale Anestetici locali (senza effetti Foglie di Erythroxylon Lidocaina, bupivacaina, Cocaina psicostimolanti e coca mepivacaina, prilocaina tossicomanigeni) Analgesico Analgesico (non tossico-manigeno), Oppio (lattice Fentanil, tramadolo, antidiarroico (senza azione ricavato dal Papaver Morfina, codeina loperamide, destrometorfano analgesica e tossico-manigena), somniferum) antitussigeno (senza azione analgesica e tossico-manigena) Dal principio attivo puro al medicinale: la biodisponibilità dei farmaci Un principio attivo è utile in terapia solo se è facilmente somministrabile ed è sufficientemente biodisponibile. Biodisponibilità L’entità (frazione o % di dose) e la velocità con le quali il principio attivo è rilasciato da una forma farmaceutica, somministrata per una qualsiasi via, e raggiunge in forma attiva la circolazione sistemica (assorbimento): Perché un farmaco abbia l’effetto desiderato, esso deve raggiungere una certa concentrazione plasmatica detta minima concentrazione efficace (MCE). La concentrazione plasmatica raggiunta dipende non solo dalla frazione assorbita ma anche dalla velocità alla quale è assorbita. Effetto della velocità di assorbimento sulla concentrazione plasmatica Le tre formulazioni farmaceutiche in figura cedono la stessa quantità di farmaco, ma a velocità diverse. Solo con le formulazioni A (probabilmente endovena) e B si otterrà un effetto farmacologico. Dunque, il principio attivo deve essere in grado di: Raggiungere in forma attiva ed in concentrazione adeguata il suo sito d’azione, migrando dal sito di somministrazione. Permanere al sito d’azione per un tempo sufficiente senza dover ricorrere a somministrazioni troppo frequenti. 6 Come sostanza pura, un principio attivo generalmente non è in grado di soddisfare questi requisiti, perciò viene incluso in particolari preparazioni farmaceutiche o formulazioni denominate medicinali. La forma farmaceutica o formulazione Indica l’aspetto macroscopico del prodotto (compresse, sciroppi, gocce, ecc.) e contiene: 1. Principio attivo (o più di uno): è il componente attivo del medicinale, responsabile della sua azione farmacologica, in unità posologiche (ad es. compresse, capsule, gocce, ecc.) dove è presente in quantità prestabilita (dose). In inglese detto API (Active Principle Ingredient). 2. Eccipienti (es. glicerina, lattosio, amido) per formulazioni solide o semisolide; Veicoli (es. acqua, alcool, ecc.) per formulazioni liquide. Sono privi di attività farmacologica (idealmente inerti, anche se in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche/intolleranza.) e servono solo a: a. Proteggere il principio attivo e facilitarne l’assorbimento. b. Conferire al prodotto finito un determinato stato fisico (forma, consistenza, volume), una migliore stabilità (scadenza ritardata) o proprietà particolari (es. rilascio controllato del principio attivo). c. Conferire al prodotto finito caratteristiche organolettiche (odore, sapore) capaci di favorirne l’accettabilità da parte del paziente e quindi il rispetto del regime terapeutico (compliance). La biodisponibilità dei farmaci La formulazione non modifica le proprietà farmacologiche del principio attivo, ma ne altera la biodisponibilità nell’organismo (velocità ed entità dell’assorbimento) e, di conseguenza, l’intensità e lo sviluppo temporale degli effetti clinici (efficacia terapeutica). Preparazioni farmaceutiche con la stessa quantità di un medesimo principio attivo che abbiano la medesima biodisponibilità (uguale frazione assorbita e stesso picco plasmatico del principio attivo) sono dette bioequivalenti. Per il successo di una terapia farmacologica, la scelta della formulazione più idonea può essere altrettanto importante di quella del principio attivo più appropriato. Classificazione dei medicinali in base alla preparazione Medicinali allestiti in farmacia o preparati galenici Da Galeno, medico dell'antica Grecia che diffuse la pratica di comporre i rimedi medicamentosi miscelando varie sostanze di base. Il farmacista deve essere in grado di preparare il farmaco autonomamente, ovvero di confezionare il principio attivo per l’assunzione del paziente tramite le sue conoscenze di farmacologia e tecnologia farmaceutica. Questo è importante perché il paziente può avere capacità di assunzione diverse o tolleranze diverse (bambino vs adulto), e quindi la modalità di somministrazione e la dose va adattata. Galenici magistrali (estemporanei): medicinali allestiti al momento dal farmacista su prescrizione del medico (magister), destinati ad un determinato paziente. Hanno minor costo e sono adattabili al paziente (dose, via di somministrazione). Galenici officinali: medicinali preallestiti in farmacia in base alle indicazioni della Farmacopea Ufficiale Italiana o Europea e destinati ai clienti della farmacia o pazienti ospedalieri. In relazione al tipo di sostanze presenti nella formulazione, possono essere dispensati con o senza ricetta medica. 1° marzo 2024 I galenici essere preparati dal farmacista solo se presenti nella farmacopea (in cui sono indicati ingredienti, strumentazione, condizioni di produzione e controlli di qualità necessari etc.) e il brevetto è scaduto. La farmacopea europea è molto importante perché permette alle farmacie di preparare i propri farmaci, a patto che questa sia provvista di una camera bianca (in cui l’ingresso di contaminanti aerei è limitato). 7 Se nella farmacia è il farmacista specializzato ad essere responsabile della produzione dei galenici, nell’officina farmaceutica questo ruolo è dato alla qualified person (qp), che può essere oltre che un farmacista anche un medico, chimico, etc. che ha conoscenze sia sulla normativa che su tossicologia e farmacologia ed è stato autorizzato dall’AIFA. Medicinali di origine industriale medicinali per uso umano, preparati industrialmente, che hanno una propria denominazione, che può essere un nome di fantasia non confondibile con la denominazione comune, oppure una denominazione comune o scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, cioè del responsabile della commercializzazione del medicinale. Si dividono in: Specialità medicinali Medicinali equivalenti Medicinali biosimilari Specialità medicinali Le specialità medicinali rappresentano la stragrande maggioranza dei farmaci di comune impiego. Sono medicinali di origine industriale, costituiti da molecole originali frutto della ricerca farmaceutica e, come tali, coperte da un brevetto che ne garantisce l’esclusività della commercializzazione da parte dell'azienda che detiene il brevetto. L’apparente monopolio determinato dal brevetto, che dura in genere 15-20 anni, serve a risarcire l'azienda delle enormi spese sostenute in ricerca e sviluppo del farmaco. Il brevetto può essere esteso se, durante la messa in commercio, l’azienda farmaceutica scopre un’ulteriore destinazione d’uso del farmaco rispetto a quella inizialmente indicata. Le specialità medicinali necessitano di AP (Autorizzazione alla Produzione) e AIC (Autorizzazione all’Immissione in Commercio). Perché un farmaco possa essere immesso in commercio deve possedere un certo livello di qualità (inteso come mancanza di sostanze inquinanti, conformità alle indicazioni presenti in farmacopea). L’assicuratore di qualità si occupa di controllare che la filiera sia completamente conforme. Col termine specialità si indica il nome commerciale con cui un principio attivo è posto in vendita (ad esempio: Aspirina o Tachipirina). Tale principio attivo (acido acetilsalicilico o paracetamolo) viene confezionato come specialità medicinale nel modo più adatto alle esigenze di somministrazione ed utilizzo. Eventuali differenze nella preparazione farmaceutica (ad esempio eccipienti) non modificano le proprietà farmacodinamiche ma possono modificare le proprietà farmacocinetiche. Quindi preparati con la stessa quantità di principio attivo possono avere effetti clinici diversi per intensità e sviluppo temporale. Nelle diverse forme farmaceutiche brevettate, sono immesse in commercio con nomi di fantasia (nomi commerciali o di proprietà, con iniziale in carattere maiuscolo) protetti da un marchio di proprietà/registrazione (®) seguito da: Nome dell’azienda titolare dell’AIC. Denominazione Comune Internazionale (DCI) del principio attivo o nome generico o non proprietario (raccomandato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS; è una contrazione del nome chimico, di solito troppo lungo, accettata da tutte le nazioni), con iniziale in carattere minuscolo (esempio: aspirina/acido acetilsalicilico, nimesulide/4-nitro-2-fenossimetan- sulfonamide, ampicillina sodica/ sale sodico dell’acido 2S,5R,6R-6[(R) 2-amino-2- fenilacetamido]-3,3 dimetil-7-oxo-4-thia-1-aza-biciclo [3.2.0]-eptano-2-carbossilico). 8 Sono commercializzate in confezioni particolari che non possono essere modificate dal farmacista a meno che non riceva una richiesta da parte del medico. Questo può accadere nella farmacia ospedaliera ma non in quella aperta al pubblico. Esempio Tachipirina compresse®, Angelini SpA Principio attivo: paracetamolo (acetaminofene nei paesi anglosassoni) 500 mg Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone, sodio carbossimetilcellulosa, magnesio stearato, silice colloidale Categoria terapeutica: analgesico-antipiretico Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di loro o differire per dosaggio e/o formulazione. Esempi Amoxicillina (principio attivo): Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina, Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox, Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox, Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox (specialità medicinali). Acido acetilsalicilico (principio attivo): Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin, Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali). Le specialità medicinali possono essere monocomposte, cioè contenere 1 principio attivo solamente o policomposte, cioè contenere più di un principio attivo. Queste ultime sono anche dette di associazione. Esempi di specialità policomposte Bactrim (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprim. Rifater (specialità medicinale) contiene tre principi attivi con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide + rifampicina. Blopresid (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil + idroclorotiazide. Farmaci generici o equivalenti I Medicinali equivalenti sono medicinali copia di Specialità medicinali esistenti il cui brevetto è scaduto e che, pertanto, possono essere prodotti e commercializzati liberamente da chiunque, previa autorizzazione da parte delle autorità competenti (EMA; AIFA, etc.). Vige il vincolo di legge che l’equivalente, rispetto alla Specialità medicinale originatrice, oltre alle caratteristiche di purezza e stabilità deve avere: Stessa composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi. Stessa forma farmaceutica (anche con eccipienti diversi) e stessa via di somministrazione per le stesse indicazioni terapeutiche. Una biodisponibilità, dopo somministrazione alla stessa dose, che ricada all’interno di predefiniti limiti accettabili (± 20%), cioè che sia bioequivalente (che liberi le stesse quantità di principio attivo nel tempo e raggiunga le stesse concentrazioni plasmatiche). Questo può essere un problema in situazioni in cui è necessario che la biodisponibilità sia precisa (e.g. anestetici, anti-iper/ipotensivi, antiaritmico, etc.). I farmaci equivalenti devono essere venduti ad un prezzo inferiore almeno del 20% rispetto alla Specialità medicinale originatrice e portano il nome del principio attivo (e.g. paracetamolo). 9 Farmaci biosimilari I medicinali biosimilari sono versioni copia di un medicinale biotecnologico (DNA ricombinante, etc.) già autorizzato nella UE (medicinale di riferimento o originatore) e non più protetto da brevetto, con dimostrata somiglianza riguardo a qualità, attività biologica, efficacia e sicurezza/immunogenicità, sulla base di un esauriente esercizio di confronto a tutti i livelli di sviluppo del prodotto. Il principio attivo di un biosimilare e quello del suo medicinale di riferimento sono di fatto la stessa sostanza biologica; tuttavia, possano essere presenti differenze minori dovute alla loro natura complessa e alle tecniche di produzione. Come il medicinale biologico di riferimento, anche il biosimilare presenta un certo grado di variabilità naturale (e.g. ricambio delle cellule). Un biosimilare viene approvato quando è stato dimostrato che tale variabilità naturale ed eventuali differenze rispetto al medicinale di riferimento non influiscono sulla sicurezza o sull’efficacia (si richiede la sperimentazione, controllo più stringente rispetto ai medicinali equivalenti). Il principio attivo di un biosimilare è simile ma non identico a quello dell’originatore (differenze in materie prime e/o processi di produzione). Biosimilare e originatore hanno lo stesso meccanismo d’azione e la stessa forma farmaceutica e vanno in genere impiegati alle stesse dosi, per la stessa via di somministrazione e nelle stesse patologie (ma non necessariamente tutte). 5 marzo 2024 Classi di rimborsabilità dei medicinali Tutti i medicinali di origine industriale in commercio in Italia sono compresi in tre classi o fasce (secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA). Classe o Fascia A: comprende i medicinali essenziali e quelli per le malattie croniche, interamente rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), fatta salva la possibilità per le Regioni di introdurre delle quote fisse per confezione (ticket) di compartecipazione del paziente alla spesa. Classe o Fascia H: comprende i medicinali a carico del SSN di esclusivo impiego in ambiente ospedaliero o negli ambulatori specialistici e che, pertanto, non possono essere dispensati ai cittadini dalle farmacie aperte al pubblico, ma possono solo essere utilizzati in ospedale o essere distribuiti dalle Aziende Sanitarie Regionali, ovvero ASL (Aziende Sanitarie Locali) e ASO (Aziende Sanitarie Ospedaliere). Classe o Fascia C: comprende i medicinali utilizzati per patologie di lieve entità o considerate minori che, quindi, non sono considerati essenziali o salvavita e non sono rimborsati dal SSN (a totale carico del paziente). Modalità di dispensazione dei medicinali in Italia Medicinali senza obbligo di prescrizione medica o SOP Sono i farmaci, prevalentemente di fascia C, indicati per il trattamento di disturbi passeggeri o di lieve entità, usati per un breve periodo di tempo e per i quali non è necessario l’intervento del medico, Un loro uso improprio (per patologie non indicate; a dosi eccessive; per periodi di tempo eccessivamente prolungati) o abuso può causare effetti avversi, anche gravi. Sono detti farmaci su consiglio (dispensabili dal farmacista a propria discrezione in base alle problematiche esposte dal paziente). Non ne è consentita la pubblicità e non possono essere esposti in vista sul banco della farmacia/parafarmacia Tra i SOP sono classificati anche i farmaci OTC ("over the counter") o da banco o di automedicazione (devono riportare in etichetta la dicitura Medicinale di automedicazione). 10 Possono essere oggetto di pubblicità presso il pubblico, possono essere esposti in vista sul banco e possono essere distribuiti anche da parafarmacie e corner farmaceutici o angoli della salute nella Grande Distribuzione Organizzata, in ipermercati e supermercati. Medicinali con obbligo di ricetta medica o farmaci etici Contrassegnati sulla confezione esterna dalla scritta “Da vendersi solo dietro presentazione di ricetta medica” Ricetta medica: ordine scritto, sottoscritto e datato, col quale il medico indica al farmacista il/i farmaco/i che intende prescrivere ad un paziente, in che quantità devono essere presi ogni giorno, per quanto tempo e sotto quale forma farmaceutica. Sono farmaci che, per alcune caratteristiche o modalità d’impiego, per i loro effetti o per la loro potenziale tossicità (anche in condizioni normali di utilizzo), non possono essere assunti per libera iniziativa del paziente, ma sempre su consiglio o sotto il controllo del medico. Sistemi di classificazione dei farmaci Esistono numerosi criteri di classificazione dei farmaci, tra i quali: Classificazione in base alla modalità di azione: o Curativi o eziologici: farmaci che agiscono sulla causa della malattia (chemioterapici, vaccini, etc.) o Sintomatici: farmaci che agiscono sui sintomi (antipiretici, analgesici, etc.) o Sostitutivi: farmaci che reintegrano sostanze mancanti o carenti (ormoni, vitamine). Classificazione ATC (Anatomica - Terapeutica - Chimica), codice alfanumerico utilizzato nell’Informatore Farmaceutico: i farmaci sono suddivisi in diversi gruppi in base all’organo/apparato su cui agiscono e alle loro proprietà chimiche, farmacologiche e terapeutiche. Classificazione ATC Avviene attraverso 5 livelli gerarchici: 1. Il 1° livello (una lettera) è riferito ad uno dei 14 gruppi anatomici principali i. A Apparato gastrointestinale e metabolismo ii. B Sangue e organi ematopoietici iii. C Sistema cardiovascolare iv. D Dermatologici v. G Sistema genitourinario e ormoni sessuali vi. H Preparati ormonali sistemici vii. J Antimicrobici generali per uso sistemico viii. L Farmaci antineoplastici e immunomodulatori ix. M Sistema muscolo-scheletrico x. N Sistema nervoso xi. P Farmaci antiparassitari, insetticidi e repellenti xii. R Sistema respiratorio xiii. S Organi di senso xiv. V Vari 2. Il 2° livello (numero di due cifre) individua il gruppo terapeutico principale 3. Il 3° livello (una lettera) individua un sottogruppo terapeutico-farmacologico 4. Il 4° livello (una lettera) individua un sottogruppo chimico/terapeutico 5. Il 5° livello (numero di due cifre) individua il sottogruppo chimico, i.e. la sostanza chimica vera e propria 11 Dove si reperiscono le informazioni sui farmaci? Informatore Farmaceutico: in forma cartacea (4 volumi) e elettronica (https://www.codifa.it) Contiene informazioni (classe farmacoterapeutica, composizione, indicazioni, controindicazioni, interazioni, posologia, formulazioni disponibili, modalità di prescrizione, modalità di dispensazione, prezzo) su tutti i prodotti farmaceutici (farmaci, parafarmaci, rimedi omeopatici, medicinali veterinari) in commercio in Italia, classificati in ordine alfabetico, per ATC e per principio attivo. Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN) Comprende tutte le informazioni essenziali sulle Specialità medicinali prescrivibili a carico del SSN (farmaci etici), che devono essere assicurate al cittadino, che devono essere disponibili nelle farmacie e acquistabili solo con ricetta medica. Nome commerciale; principi attivi; numero di classificazione internazionale ATC; forme e dosaggi disponibili; via di somministrazione; prezzo di vendita e grado di copertura da parte del SSN; eventuali note CUF, con limitazioni e specifiche nell’uso del prodotto; ditta farmaceutica che lo produce e che lo distribuisce in Italia; indicazioni cliniche. Al PFN sono allegati gli elenchi dei medicinali in Fascia H. Nel PFN non sono compresi i farmaci SOP e OTC. Banca dati dell’AIFA Contiene il foglietto illustrativo (bugiardino) e l’RCP, ovvero il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. L’RCP contiene tutto ciò che è importante sapere sul farmaco: non solo la composizione ma anche come funziona dal punto di vista farmacocinetico e farmacodinamico, gli studi alla base, rischi, etc. Il meccanismo d’azione dei farmaci: principi generali La ricerca farmacologica parte dagli studi di farmacocinetica (e in seguito farmacodinamica). La farmacocinetica punta a definire: Compliance (aderenza alla terapia da parte del paziente) Dosaggio Posologia (frequenza di assunzione) Assorbimento, che a sua volta dipende da: o Volume e massa dei fluidi e dei tessuti corporei o Interazione tra farmaci o Escrezione o Metabolismo dei farmaci La farmacodinamica descrive invece: Stato recettoriale Fattori genetici Interazione fra farmaci Tolleranza (necessità di dosi sempre maggiori) La posologia descrive le dosi e i tempi per l'assunzione di un farmaco ed è una parte della prescrizione medica (ricetta). La farmacodinamica: come i farmaci agiscono sull’organismo La farmacodinamica studia gli effetti biologici (benefici e dannosi) dei farmaci sull’organismo ed i meccanismi con i quali essi si producono, a livello di organismi interi e di strutture isolate (organi, tessuti, cellule). In farmacodinamica si effettuano: 12  Studi qualitativi: identificazione del sito d’azione e del bersaglio molecolare di un farmaco; descrizione delle interazioni fisiche/chimiche tra farmaco e cellula; caratterizzazione della sequenza completa degli eventi biochimici cellulari che porta alla risposta biologica al farmaco. Studi quantitativi: definizione delle relazioni concentrazione-effetto (studio su singolo individuo) e dose-risposta (studi su gruppi di individui). La conoscenza degli eventi farmacodinamici permette di definire le basi per l’uso razionale dei farmaci: Nella pratica clinica: scelta del farmaco con l'azione più adatta a curare una certa malattia. Per la progettazione di nuovi farmaci. Per la ricerca scientifica in generale. Sito d’azione Il sito d’azione è la parte dell’organismo (organo, tessuto o cellula) in cui un farmaco agisce per iniziare la catena di eventi che portano ad un effetto. Il sito d’azione può essere vicino o lontano dall’organo o tessuto che alla fine risponde. Esempio L’atropina è utilizzata durante le visite oculistiche per causare midriasi, ovvero la dilatazione della pupilla agendo sul muscolo dilatatore dell’iride e blocco del muscolo sfintere (azione locale) La morfina causa al contrario miosi (contrazione della pupilla), questo effetto tuttavia è dato dalla stimolazione del nervo oculomotore da parte del farmaco (azione su un organo distante). Meccanismo d’azione Meccanismo d’azione: tutti i processi mediante i quali un farmaco, al suo sito d’azione, inizia la serie di eventi che portano ad un effetto biologico rilevabile I farmaci possono agire con meccanismo: 1. Aspecifico (pochi farmaci). 2. Specifico (la maggior parte dei farmaci). Meccanismo d’azione aspecifico Il farmaco genera i suoi effetti biologici esclusivamente in virtù delle sue proprietà chimico-fisiche attraverso un meccanismo chimico-fisico, senza contrarre alcun tipo di legame chimico con qualsivoglia struttura dell’organismo. Caratteristiche dei farmaci che agiscono con meccanismo aspecifico: Assenza di una stretta correlazione struttura-azione Agiscono ad elevate concentrazioni (mM o più) Esempi: Antiacidi, Acidificanti, Lassativi, Antisettici/disinfettanti, Agenti chelanti Meccanismo d’azione specifico Il farmaco genera i suoi caratteristici effetti biologici (terapeutici e/o dannosi) legandosi chimicamente a specifici bersagli molecolari (o siti recettoriali), cioè a macromolecole o complessi macromolecolari, per lo più di natura proteica e dotati di funzione propria, presenti sulla membrana o all’interno delle cellule (Principio di interazione di Paul Ehrlich). Il legame del farmaco (X) al suo bersaglio molecolare (R) modifica le proprietà biochimiche e biofisiche di R e, quindi, la sua funzione. 13 Modello chiave-serratura La conformazione di un farmaco è complementare a quella del suo sito recettoriale, come una chiave è complementare ad una serratura. La molecola bersaglio ha caratteristiche fisico-chimiche e spaziali tali da permettere l’interazione selettiva a certi specifici farmaci ma non ad altri. A seguito dell’interazione con il farmaco, il bersaglio molecolare subisce una specifica modificazione conformazionale. Per poter interagire chimicamente con il proprio sito recettoriale, la molecola del farmaco deve avere dimensioni, carica elettrica, composizione atomica e disposizione spaziale (stereochimica) appropriate. SNP possono influire sull’interazione tra farmaco e bersaglio. Conseguenze del principio di interazione Un farmaco non evoca nuovi processi o funzioni biologiche, ma può solo modulare funzioni preesistenti nell’organismo modificando lo stato funzionale del suo bersaglio molecolare. o I farmaci servono solo a riportare alla norma un meccanismo fisiologico alterato, mal funzionante per eccesso o per difetto, in caso contrario sono dannosi. Struttura e proprietà chimiche del farmaco e del rispettivo bersaglio molecolare sono alla base della loro selettiva interazione. È possibile elaborare una serie di relazioni, note come relazioni struttura-attività (SAR), tra la struttura chimica di una molecola e la sua azione biologica e farmacologica: o Le SAR (il principio alla base della Chimica farmaceutica) studiano come piccole modifiche nella struttura chimica di un farmaco ne influenzino l’attività biologica a livello di uno specifico sito recettoriale. o La progettazione razionale dei farmaci comporta la capacità di prevedere l’idonea struttura molecolare di un farmaco sulla base della conoscenza della struttura tridimensionale del suo sito recettoriale. L’affinità con cui il bersaglio molecolare lega un certo tipo di farmaco, determina le relazioni quantitative tra dose/concentrazione del farmaco ed effetti farmacologici. Caratteristiche dei farmaci che agiscono con meccanismo specifico Hanno specificità biologica (bersaglio molecolare specifico). Hanno specificità strutturale, sia chimica che spaziale (stereospecificità), tale da assicurare l’indispensabile complementarità con il bersaglio molecolare. Agiscono a concentrazioni molto basse (µM o