Farmacologia Antivirali PDF

FARMACOLOGIA ANTIBIOTICI-ANTIVIRALI Chiara Uncini Sommario PARETE CELLULARE BATTERICA.................................................................................................. 2 ANTIBIOTICI.............................................................................................................................. 4 FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO DELLA PARETE CELLULARE BATTERICA: ΒETA-LATTAMINE............................................................................................................................. 13 PENICILLINE...............................................................................................................................................................16 CEFALOSPORINE........................................................................................................................................................18 BETA-LATTAMINE NON-PENICILLINE E NON -CEFALOSPORINE................................................................................21 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI............................................................................................................................23 FARMACI CHE INIBISCONO LA REPLICAZIONE DEL DNA - CHINOLONI.................................................. 24 FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA............................................................................... 27 AMINOGLICOSIDI.......................................................................................................................................................27 TETRACICLINE............................................................................................................................................................30 MACROLIDI................................................................................................................................................................32 KETOLIDI....................................................................................................................................................................33 CLORAMFENICOLO....................................................................................................................................................34 FARMACI ANTIMETABOLITI.............................................................................................................. 36 SULFAMIDICI..............................................................................................................................................................36 TRIMETOPRIM...........................................................................................................................................................37 VIRUS...................................................................................................................................... 39 ANTIVIRALI.............................................................................................................................. 41 FARMACI ANTI-INFLUENZALI............................................................................................................. 43 FARMACI UTILIZZATI NELLA CURA DEL SARS- COV2........................................................................... 45 FARMACI ANTI-ERPETICI................................................................................................................... 47 FARMACI CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C...................................................................................... 48 RIBAVIRINA................................................................................................................................................................48 INTERFERONI.............................................................................................................................................................49 INIBITORI DELLE PROTEASI VIRALI.............................................................................................................................51 FARMACI ANTI-HBV.......................................................................................................................... 53 LAMIVUDINA.............................................................................................................................................................53 ADEFOVIR DIPIVOXIL.................................................................................................................................................54 ENTECAVIR.................................................................................................................................................................54 VIRUS HIV........................................................................................................................................ 55 INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA........................................................................................... 57 ZIDOVUDINA..............................................................................................................................................................57 STAVUDINA................................................................................................................................................................57 TENOFOVIR................................................................................................................................................................58 EMTRICITABINA.........................................................................................................................................................58 INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA:........................................................... 58 EFAVIRENZ.................................................................................................................................................................58 1 PARETE CELLULARE BATTERICA La parete batterica è diversa da quella delle cellule eucariotiche: è molto più spessa e complessa, questo per garantire al batterio di resistere ad insulti dall’ambiente esterno o anche interno allo stesso (come può avvenire in caso di un aumento della pressione osmotica intracellulare che può determinarne la rottura). Uno dei costituenti principali della parete batterica (non presente nelle cellule umane) è il peptidoglicano, un polimero costituito da zuccheri quali N-acetil-glucosamina e acido muramico e da amminoacidi assemblati insieme attraverso legami crociati a formare un complesso reticolo. La quantità del peptidoglicano è diversa tra i Gram+ e i Gram-. Gram + Parete cellulare esterna La parte esterna della parete cellulare è costituita da uno spesso strato di peptidoglicano nel quale sono immerse diverse catene di acidi grassi e proteine , queste ultime con diverse attività come quella recettoriale. Questo spesso strato di peptidoglicano conferisce ai batteri una grande resistenza a condizioni ostili esterne e/o interne, garantisce la sopravvivenza anche in condizioni di disagio salvaguardando il batterio. Membrana citoplasmatica esterna non c’è! Membrana citoplasmatica interna Doppio strato di fosfolipidi in cui sono immersi agglomerati proteici (struttura simile a tutte le membrane cellulari). Tra questi aggregati si trovano delle proteine dette proteine di legame o anche PBP “penicillin binding protein" nome che suggerisce il loro ruolo come principali target delle Penicilline. Le PBP , proteine che legano le penicilline, sono biologicamente degli enzimi importanti per la formazione dei legami crociati che tengono unito il polimero di peptidoglicano , queste sono: - transglicosilasi, - transpeptidasi - carbossipeptidasi. Gram- La parete dei Gram- è un po’ più articolata , presenta due membrane citoplasmatiche una esterna e una interna che circonda il citoplasma; tra queste due membrane è presente uno strato più sottile di peptidoglicano. Membrana citoplasmatica esterna, Sono presenti molecole che hanno una ben precisa attività (sono principalmente queste le responsabili della complessità della parete dei Gram-) : - Lipopolisaccaride (LPS) : molecole costituite da una regione saccaridica idrofila che costituisce la parte più esterna della struttura( lontano dalla membrana citoplasmatica) e una regione lipidica che invece si trova in prossimità dei fosfolipidi. I lipopolisaccaridi fanno da filtro ed impediscono la diffusione verso l’interno della cellula di antibiotici liposolubili, frenano l’ingresso di questi fungendo da meccanismo di salvaguardia per il batterio - Porine: strutture proteiche transmembrana che sono sostanzialmente canali che fanno passare molecole come ad esempio gli antibiotici. Le porine sono le vie di accesso di diversi antibiotici utilizzati contro i Gram-. - Lipoproteine ( struttura viola in figura, indicata dalla freccia blu): molecole che si trovano nella parte più interna della membrana esterna che servono per tenere fissa le catene di peptidoglicano sottostanti in modo da bloccare eccessivi movimenti degli strati della parete batterica. 2 Peptidoglicano Strutturalmente del tutto sovrapponibile a quello che compone la parete dei Gram+, solo più sottile; è posizionato in mezzo alle due membrane fosfolipidiche e collocato in quello che viene definito spazio periplasmico. Questa è una collocazione importante in quanto all’interno sono presenti degli enzimi che una volta attivati diventano le sentinelle che possono allertare e combattere contro l’aggressione di un antibiotico (un esempio sono le β- lattamasi che determinano la scissione dell’antibiotico riducendone la attività). Membrana citoplasmatica interna Avvolge il citoplasma e non si rilevano sostanziali differenze con le comuni membrane plasmatiche e con quella dei Gram+. Le differenze nella composizione delle pareti batteriche sono di interesse perchè le strutture che compongono la parete batterica rappresentano molti dei target delle terapie antibiotiche. Differenze sostanziali tra Gram+ e Gram-: Gram+ : - la parete contiene molto peptidoglicano e di conseguenza anche molti legami crociati; - non è presente membrana esterna ; - sono sensibili al lisozima; - sono resistenti al complemento Gram- : - la parete contiene un sottile strato di peptidoglicano e quindi pochi legami crociati; - la membrana esterna è ricca di lipoproteine e lipopolisaccaridi; - sono resistenti al lisozima, - sensibili al complemento. 3 ANTIBIOTICI ANTIBIOTICO: (dal greco anti=contro; bios =vita) in senso lato una sostanza naturale prodotta ed estratta da arie specie di microrganismi (batteri, funghi, attinomiceti), che sopprime la crescita di altri microrganismi e che può alla fine distruggerli. Spesso il termine “antibiotico” viene usato per intendere il più ristretto insieme di farmaci “antibatterici”; nell’ambito di questi farmaci è però doveroso sottolineare la presenza di una differenziazione semantica che distingue farmaci antivirali , antibatterci, antifungini e antiparassitari, in riferimento a questo più ampio insieme di principi attivi sarebbe più corretto l’uso del termine “antimicrobici”. Nel corso della storia della medicina gli antibiotici sono stati spesso frutto di scoperte casuali grazie al verificarsi di circostanze ambientali che hanno permesso di scoprire una determinata attività di una data sostanza. CHEMIO-ANTIBIOTICI: farmaci antibatterici di sintesi (es. i Sulfamidici e i Chinolonici) che non vengono prodotti da microbi e che sono comunque dotati di attività antibatterica. La natura sintetica dei chemioantibiotici ha permesso di modificare delle caratteristiche di molecole naturali così da ottenere delle migliorie in termini farmacodinamici o farmacocinetici. Un buon antimicrobico in senso lato ( questo non vale solo per un antibatterico ) deve avere dei requisiti essenziali : - Effetto massimo sulla cellula batterica (procariotica); - Effetto scarso o nullo sulle cellule umane (eucariotiche): questa è la caratteristica principale , imprescindibile , che si cerca di raggiungere ai fini di ottimizzare il mezzo terapeutico. Classificazioni degli antibiotici Per questo vasto numero di farmaci esistono diverse classificazioni che tengono conto di diverse caratteristiche : Classificazione in base all’origine Molecole di estrazione (naturali) : a) Da batteri: - Bacitracina, - Polimixina, - Monobattami (che appartengono alle βlattamine); b) Da funghi : - Penicillina ( dal fungo Penicillium) - Cefalosporine (dal fungo Cefalosporium), - Cefamicine (dal fungo Attinomiceti, Streptomices, che in realtà è batterio un gram+). Molecole di semisintesi : - Penicilline - Cefalosporine; Molecole di sintesi chimica: - Monobattamici ( che appartengono alle β-lattamine ), - Cloramfenicolo, - Sulfamidici, - Trimetroprim, - Chinoloni, - Nitrofurani ecc. 4 Classificazione in base alla composizione chimica β-lattamine : queste rappresentano un grande gruppo di antibiotici tutti caratterizzati dalla struttura chimica contenente un anello β-lattamico. Appartengono a questa classe : - Penicilline e derivati ( Benzil- penicilline, ammino- penicilline,carbossi- penicilline), - Clavami, - Penemi, - Cefalosporine e derivati ; Derivati della naftacene-carbossamide policiclica - Tetracicline; Derivati di un aminoacido : Cloramfenicolo , Tiamfenicolo, Cicloserina ecc.; Polipeptidi : Polimixine; Macrolidi : sono composti enormi con un nucleo lattosio a 14 atomi di carbonio (da qui il nome macro-). Appartengono a questo gruppo farmaci come - Eritromicina, - Claritromicina ecc. Derivati da due o più aminozuccheri uniti da legami glicosidici ad un nucleo esoso: - Aminoglicosidi ( la parola stessa indica la struttura); Chinoloni , più o meno fluorurati : questi rappresentano una grossa categoria molto usata. Classificazione in base allo spettro d’azione: (cioè in base alla categoria di batteri contro cui il farmaco è maggiormente selettivo ) Spettro d’azione molto ampio- >i farmaci di questo gruppo sono attivi sia verso i Gram+ che verso i Gram-; la maggior parte di questi farmaci sono datati, storici, venivano usati soprattutto in passato quando non si conosceva l’importanza del dare una terapia selettiva nei confronti di uno specifico agente eziologico. Un tempo era usanza di molti utilizzare farmaci con più ampio spettro così da coprire quanti più agenti possibili, solo dopo molti anni è emersa però la conoscenza di quello che questo comportamento avrebbe potuto determinare e che di fatto ha determinato e cioè l’emergenza di ceppi batterici completamente mutati per i quali gli stessi farmaci non avevano più assolutamente effetto. Oggi è ormai chiaro che l’utilizzo sconsiderato e inutile, anche dannoso, di farmaci a molto ampio spettro dovrebbe essere abbandonato per lasciare spazio all’uso di terapie selettive e mirate su un tipo di patogeno, almeno tra le categorie Gram+ e Gram-. I farmaci rappresentanti di questo gruppo sono: a) Tetracicline, b) Cloramfenicolo , c) Cefalosporine di 3° e 4° generazione , d) Fluorochinoloni Spettro ampio -> sono sempre farmaci ambivalenti attivi sia su Gram+ che su Gram-. Tra questi troviamo: a) Cefalosporine di 1° e 2° generazione (anche queste usate in maniera sconsiderata in passato) , b) Aminoglicosidi, c) Rifampicina ecc. Spettro medio-> azione predominante sui Gram+. Tra questi a) Penicilline b) Macrolidi Limitato ai Gram- ->selettivi per questa classe di batteri. 5 Tra questi troviamo : a) Chinoloni di 1° generazione , b) Aztreonam; Limitato ai cocchi Gram + -> a) Penicilline antistafilococciche (le ultime prodotte) , b) Vancomicina ecc. Classificazione in base al meccanismo d’azione L’effetto antibatterico dei farmaci può estrinsecarsi attraverso vari meccanismi: Inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica (1)-> a) β- lattamine: Penicilline, Cefalosporine, Carbapenemi e Monobattami b) Glicopeptidi Alterazioni strutturali e funzionali delle membrane cellulari -> queste alterazioni portano alla lisi della parete e quindi alla morte del batterio a) Polimixine Inibizione della replicazione del DNA (3): agiscono in maniera specifica su un enzima detto DNA girasi, che ha il compito facilitare il superavvolgimento del DNA; Agiscono anche sulla topoisomerasi IV, impedendo la separazione delle due eliche. a) Chinoloni Inibizione della trascrizione da DNA a mRNA (4): inibiscono la formazione dell’RNA messaggero tramite il blocco della RNA polimerasi a) Rifamicine Inibizione della sintesi proteica : - Subunità 30 S dei ribosomi (5a): Aminoglicosidi, Tetracicline; - Subunità 50S dei ribosomi (5b): Cloramfenicolo, Macrolidi e Clindamicina; Azione antimetabolita (2): questi inibiscono la produzione di acido folico, essenziale per attivare il meccanismo metabolico endocellulare a) Sulfamidici b) Trimetoprim 6 Scelta di un farmaco antibiotico Innanzitutto, sarebbe opportuno conoscere l’agente eziologico che causa l’ infezione: - se si tratta di una infezione epidemica , in questi rari casi il batterio può essere intuibile già da osservazioni clinico- epidemiologiche e la terapia può essere impostata senza ulteriori accertamenti. - ricercare il patogeno nei liquidi biologici (secrezioni nella zona infetta) attraverso le colorazioni rapide di base come quella di GRAM che permette una istantanea identificazione del batterio. Un altro test necessario prima di impostare una corretta terapia antibiotica è i test di sensibilità ai farmaci antimicrobici. Esistono 2 metodi: Metodo QUALITATIVO : si utilizzano i classici dischetti di diffusione composti da carta da filtro imbevuti di determinate quantità di farmaco che vengono applicati sulle piastre di agar contenenti una coltura del microrganismo. Dopo 18h o più si va a vedere se è presente un alone di inibizione al disco: maggiore è il diametro dell’alone e maggiore sarà l’attività di quel farmaco su quel microrganismo. Questo metodo serve per distinguere quale tra i diversi antibiotici è più selettivo, mirato, nei confronti del microrganismo testato. Metodo QUANTITATIVO (diluizioni seriali degli antibiotici) : gli antibiotici sono testati in diluizioni progressive in agar solido o in brodo contenenti una coltura del microrganismo da saggiare Tutto questo ha il fine di andare a stabilire due parametri di riferimento per impostare correttamente la terapia : MIC (concentrazione minima inibente): la concentrazione minima del farmaco che inibisce la crescita del microrganismo dopo 18-24h di incubazione; MBC (concentrazione minima battericida): la concentrazione minima del farmaco che elimina completamente la colonia (99,9% dei batteri presenti nella coltura). In base all’effetto l’antibiotico può essere classificato Batteriostatico: limita la diffusione della infezione ma non elimina i patogeni , è necessario che sia l’organismo ospite ad attivarsi per eliminare la colonia batterica; Battericidi: sterminio definitivo della colonia batterica da parte di un antibiotico a cui i batteri erano sensibili: la terapia antibiotica che si applica normalmente mira ad avere una azione battericida. Utilizzo di un antibiotico Dal punto di vista farmacologico, per instaurare una terapia antibiotica bisogna tener conto di: - tipo di farmaco; - dosi; - intervallo di somministrazione delle dosi; Questi tre elementi devono essere stabiliti in funzione di infezioni accertate. Non sempre è però possibile avere certezza del tipo di infezione e dello specifico batterio che la ha provocata. Terapia antibiotica efficace Questa viene istituita quando viene: Scelta la molecola giusta e con appropriatezza d’impiego Scelto un farmaco mirato rispetto a quel batterio (in base al meccanismo d’azione e alla attività del farmaco) , somministrato a giuste dosi e soprattutto al giusto intervallo tra le dosi. Scelta una molecola che possa raggiungere il sito d’infezione 7 Organi/tessuti/zone dell’organismo sono differentemente raggiungibili e quindi possono rappresentare un problema dal punto di vista farmacocinetico. Si deve considerare l’idrofilia e la lipofilia: a) farmaci idrofili (es.β lattamine e glicopeptidi) si ritrovano maggiormente nello spazio extracellulare -> minore possibilità di raggiungere i tessuti; b) farmaci lipofili (es. macrolidi, chinoloni, rifamicine) diffondono molto più agevolmente attraverso le membrane , entrano bene nei tessuti e possono essere più attivi nel sito di infezione. Scelto l’adeguato tempo di esposizione: cioè per quanto tempo un farmaco deve rimanere in situ. Alcuni antibiotici esplicano il proprio effetto battericida (l’effetto che si auspica per la risoluzione definitiva del problema) in maniera tempo- dipendente , cioè l’ attività di questi dipende da quanto l’antibiotico permane nel sito di infezione ad una concentrazione necessariamente superiore alla MIC. In una situazione ottimale si mira ad avere la concentrazione minima > della MIC in ogni momento della persistenza del farmaco nel sito d’azione, per una durata tale da garantire la eradicazione della infezione. Se la concentrazione scende al di sotto del valore di MIC troppo presto, l’effetto del farmaco si perde e i batteri che non sono stati ancora eliminati cominciano a crescere nuovamente. L’esempio classico sono le β- lattamine (penicilline, cefalosporine,monobattami e carbapenemi) che necessitano di permanere nel sito di infezione ad una concentrazione superiore alla propria MIC per un tempo sufficiente ad avere un effetto battericida ,di eradicazione. Nella sede di infezione un farmaco può raggiungere differenti concentrazioni in base allo schema terapeutico creato. Le concentrazioni raggiunte possono essere >MIC = eradicaizone dei patogeni =MIC =risultato incerto,non si ha la certezza che ci sia stata eradicazione 10). Considerando invece l’AUC ( cioè l’area sotto la curva ) in rapporto alla MIC è necessario raggiungere dei valori superiori a 40/50 per i Gram + e superiori a 125 per i Gram-. 8 Si ottiene una terapia ottimale, che garantisce una azione battericida, quando vengono soddisfatte queste condizioni di concentrazione, il che dipende dalla dose somministrata. Questi antibiotici necessitano sicuramente di alte concentrazioni nei siti di infezione ma i cicli di terapia sono molto brevi, questo è una garanzia di un minore rischio di sviluppo di resistenza perchè si eradicano completamente i microrganismi che quindi non possono più sviluppare quella serie di alterazioni che poi vanno a determinare i meccanismi di resistenza. Chemioantibiotico ideale Il chemioantibiotico o l’antibiotico ideale deve avere specifiche caratteristiche: Tossicità selettiva; Attività battericida e non batteriostatica; Farmacocinetica adeguata : - lipofilia : sicuramente è necessaria affinché il farmaco entri nei tessuti; - idrofilia : un minimo di idrofilia favorisce la distribuzione del farmaco tra gli spazi extracellulari; Assenza di effetti collaterali Nessun antibiotico possiede tutte queste caratteristiche, l’antibiotico ideale non esiste. Terapia antibiotica impropria Una terapia antibiotica impropria consiste in una terapia con - Posologie ridotte, tale da non avere effetto antibatterico sufficiente: In generale per qualsiasi tipo di farmaco, e ancor di più vale per gli antibiotici, si identifica attraverso studi di farmacodinamica la ED50 (dose efficace 50) che garantisce gli effetti noti, conosciuti. Al di sotto di questa dose non si ha solo una ridotta efficacia del farmaco con mancanza di effetto terapeutico ma è anche possibile avere effetti collaterali. Infatti utilizzando una dose ridotta si ottiene la sopravvivenza di batteri che si si modificano, si adattano alla spinta selettiva costituita dall’antibiotico e danno vita a quella che viene definita resistenza all’antibiotico; - Scelta del farmaco più potente ma meno efficace per quel patogeno: cosi facendo si determinano solo gli effetti collaterali senza effetti di cura; - Somministrando un antibiotico ad ampio spettro, quindi usando un’arma eccessiva rispetto al necessario, può ancora una volta influire sullo sviluppo di farmaco resistenza. L’ideale per ottenere un effetto antibatterico in assenza di effetti tossici è anche quello di avere una tossicità selettiva verso una cellula procariotica (batterica) e non verso cellule eucariotiche (dell’organismo ospite) e questo dipende dal meccanismo che gli antibiotici hanno. Diversi fattori possono contribuire alla tossicità selettiva: - assenza nelle cellule eucariotiche di siti di bersaglio d’azione degli antibiotici, questo permette una azione selettiva su una struttura o su una funzione che ha soltanto il batterio(es. parete batterica); - diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche per via della specificità dei meccanismi che la favoriscono , questo garantisce la penetrazione del farmaco nel batterio e non nella cellula eucariotica; - diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente ma non strutturalmente tra eucarioti e procarioti. La diversi affinità è garantita dalla struttura stessa del farmaco. (es. i ribosomi che sono deputati alla sintesi proteica cellulare hanno la stessa funzione in entrambi i tipi di cellule ma sono strutturalmente diversi tra batteri e cellule umane, pertanto si può colpire la struttura ribosomica batterica senza colpire quella umana). 9 L’uso improprio dei farmaci ha favorito lo sviluppo di una serie di eventi: Selezione di cellule figlie batteriche mutate farmaco-resistenti ; Maggiore sviluppo di effetti collaterali , tra questi i più frequenti sono - epatotossicità (rifampicina e altre); - nefrotossicità (aminoglicosidi, tetracicline, sulfamidici); - ototossicità, spesso non reversibile (aminoglicosidi); - discromia dentaria e ipoplasia dello smalto (tetracicline nei bambini); - artropatie, come ad esempio tendiniti (chinoloni i quali ultimamente sono stati limitati dall’AIFA attraverso la pubblicazione di note ); - reazioni allergiche causate da una ipersensibilità non del tutto spiegabile ( come per tutti i farmaci). Modifiche della flora batterica, soprattutto se il farmaco è somministrato per bocca; Sovrainfezioni: si sommano alla infezione pre esistente, non eradicata a causa dell’uso improprio del farmaco, infezioni da parte di altri microbi: - Coliti post- antibiotiche, dovute a delle riacutizzazioni di flogosi a livello gastroenterico ed enterico in particolare modo; si cerca di prevenire lo sviluppo di queste somministrando degli integratori utili a ricostruire la flora batterica intestinale; - Micosi da Candida che può essere orale , vaginale o ano-rettale: questo accade soprattutto in caso di utilizzo di antibiotici ad ampio spettro che quindi eliminano anche i batteri saprofiti, importanti per la difesa dell’organo. Antibiotico resistenza L’antibiotico resistenza rappresenta il più grosso problema attuale e futuro della antibiotico terapia, problema anche più grande della tossicità organo-specifica. La capacità dei batteri di resistere alle terapie comporta un uso sempre maggiore di nuove categorie di farmaci antibiotici ,subentranti ai farmaci precedenti , con maggiore potenza e sempre più ad ampio spettro , questo porta all’instaurarsi di un circolo vizoso. Per evitare lo sviluppo di resistenza agli antibiotici è necessario l’antibiogramma. Antibiogramma: è un test di sensibilità ad uno specifico tipo di antibiotico che dovrebbe precedere l’uso dello stesso. Dopo l’identificazione del batterio ,il test permette di individuare la mutazione che si è sviluppata nella colonia batterica e che ha permesso l’instaurassi di resistenza ai vari antibiotici che si stanno saggiando. Lo scopo di questo test è quello di stabilire se e verso quale antibiotico si è sviluppata la resistenza nel contesto dello specifico ceppo di batteri che si sono fatti crescere in coltura. Esistono diversi tipi di resistenza: 1. Resistenza naturale : è intrinseca al batterio, immutabile nel tempo, geneticamente determinata ed è comune a tutti i ceppi della stessa specie. Dipende da : - caratteristiche dell’antibiotico: un batterio può essere naturalmente resistente ad uno specifico antibiotico; - tipo di batterio: un determinato tipo di batterio è resistente ad un determinato tipo di antibiotico); - composizione delle strutture esterne del microrganismo che impediscono la penetrazione di alcuni farmaci: es. insensibilità degli enterobatteri per la penicillina o insensibilità dei Gram- ai glicopeptidi. 2. Resistenza acquisita : si sviluppa nel tempo a causa della comparsa di alcuni ceppi che, in una specie microbica originariamente sensibile a un chemioterapico, perdono la sensibilità verso concentrazioni terapeuticamente raggiungibili in vivo di un dato antibiotico. La resistenza acquisita è favorita dalla velocità di replicazione batterica perchè la rapida divisione permette di amplificare la trasmissione alle generazioni successive delle mutazioni che hanno determinato lo sviluppo della resistenza; questo permette la rapida formazione di una popolazione numerosa di ceppi batterici diversi dal ceppo originario. 10 Nell’ambito della resistenza acquisita si distingue : resistenza legata ai cromosomi (endogena); - rappresenta il 10/15 % di tutte le resistenze acquisite ; - è determinata da delle mutazioni che riguardano l’informazione genetica dei cromosomi (i geni): - si trasmette verticalmente da cellula madre a cellula figlia; - è selettiva per un determinato antibiotico : l’antibiotico contro cui si sviluppa resistenza agisce inibendo le cellule sensibili attraverso una attività batteriostatica e non battericida. L’inibizione dei soli batteri sensibili favorisce la persistenza e la replicazione dei ceppi mutati , resistenti all’antibiotico stesso. Il farmaco contro cui si sviluppa resistenza è quindi lo stesso che ha selezionato i ceppi batterici mutanti resistenti. - può instaurarsi attraverso dei meccanismi diversi: a) MULTI-STEP : sono necessarie più mutazioni per determinare la comparsa dei ceppi completamente resistenti (es.β- lattamine, macrolidi ecc.); b) ONE-STEP : è sufficiente una sola mutazione per determinare la comparsa dei ceppi completamente resistenti (es. rifamicine, chinoloni). resistenza extra cromosomica (esogena). - rappresenta il 90% di tutte le resistenze (insorge con una alta frequenza); - può essere una resistenza multipla : può riguardare più antibiotici contemporaneamente se i meccanismi alterati sono condivisi ; - può essere acquisita come nuova informazione genetica derivante da altri microrganismi attraverso diversi meccanismi. In questo modo un microrganismo resistente può trasferire parallelamente ad un microrganismo non ancora resistente l’informazione genetica utile ad attuare la resistenza (“è come se un microrganismo soccorresse un altro cedendogli una parte di sequenza di DNA “). - si trasmette in maniera orizzontale tra cellule coesistenti (e non verticale da madre a figlio come accade per la resistenza cromosomica) , è un esempio di scambio genetico. L’informazione genetica trasferibile può essere contenuta in: Plasmidi di resistenza: piccoli cromosomi circolari di 10-30geni mobili che si trasferiscono da una cellula all’altra nella duplicazione e codificano per proteine capaci di demolire o alterare gli antibiotici. Trasposoni (DNA mobile): elementi di DNA batterico liberi nello spazio, perchè derivati da cellule batteriche morte, che si posizionano in prossimità di una cellula batterica integra e poi vi penetrano. All’interno della cellula batterica il frammento di DNA è in grado di spostarsi in posizioni diverse di un cromosoma o di integrarsi in un plasmide, il quale può poi a sua volta trasmettere il frammento di DNA attraverso il meccanismo descritto nel punto precedente. Questo scambio di materiale genetico può diventare una “modificazione genetica stabile” che viene poi trasmessa di generazione in generazione. Il trasferimento di materiale genetico da un batterio all’altro può avvenire attraverso diversi meccanismi: Trasduzione: trasferimento di DNA batterico come parte del genoma virale ad opera di un virus che infetta i batteri (batteriofago). I virus hanno bisogno di replicarsi e per farlo infettano cellule(in questo caso cellule batteriche) ancorandosi e rilasciando il proprio materiale genetico che , una volta nella cellula, si integra nel genoma batterico; in un secondo momento, durante la replicazione del virus, il genoma virale viene nuovamente staccato dal genoma batterico e così facendo porta con se’ un frammento di DNA batterico(dove è possibile che vi sia materiale genetico utile per lo sviluppo di resistenza); lo stesso virus ha quindi adesso un genoma composto dal genoma virale + un frammento di genoma batterico. Durante una seconda replicazione, il virus si ancora e rilascia il suo nuovo genoma (virale+batterico) all’interno di 11 un altro batterio dove l’integrazione del materiale genetico derivato dal batteriofago può esitare nel trasferimento di geni tra i due batteri infettati dallo stesso virus. Coniugazione: due batteri che trasferiscono, per contatto diretto ,parte del proprio materiale genetico attraverso una specifica struttura detta pilo che funge da ponte tra una cellula donatrice e una cellula ricevente. Trasformazione : il DNA libero (per lisi cellulare) viene assorbito da cellule “competenti” attraverso la parete cellulare di peptidoglicano e integrato nel genoma; questo comporta la modificazione del corredo cromosomico iniziale in un successivo corredo cromosomico contenente DNA trasferito. La resistenza agli antibiotici si può attuare attraverso diversi meccanismi : Ridotta permeabilità cellulare nei confronti dell’antibiotico, causata da: - modificazioni strutturali della superficie batterica; - alterazione delle porine nei Gram- (porine=canali che permettono l’entrata di antibiotici) Estrusione dell’antibiotico da trasportatori e pompe di efflusso (cioè il rigetto dell’antibiotico dall’interno all’esterno del batterio dopo che il farmaco è riuscito ad entrare),mediato da: - ATP binding cassette (ABC) : trasportatori biologici importanti che svolgono svariate attività soprattutto a livello delle mucose e in questo caso svolgono un ruolo per lo sviluppo di farmaco resistenza; - small multi drag resistance (SRM): pompe proteiche che rigettano all’esterno piccole molecole; - multidrug and toxic compound extruder (MATE) :famiglia di trasportatori che estrudono prevalentemente composti cationici sia farmaci che tossici. Produzione di enzimi che inattivano l’antibiotico : la maggior parte degli enzimi con questa funzione si localizzano a livello della membrana plasmatica e soprattutto nello spazio periplasmico. Es. β-lattamasi che agiscono sull’anello β- lattamico delle β-lattamine (cefalosporine, penicilline,carbapenemi, monobattami). Questo meccanismo di resistenza è stato tra i primi a svilupparsi in quanto le β-lattamine sono state le prime sostanze (ricavate da funghi le penicilline e le cefalosporine) ad essere utilizzate in maniera diffusa. Curiosità : l’uso delle penicilline durante il periodo di guerra ha permesso di salvare la vita a molte persone; una di queste fu Anna Magnani che sviluppò una polmonite che riuscì ad essere trattata in maniera efficace grazie ad una sola dose di penicillina ; la grande efficacia di una così bassa dose è giustificata dal fatto che a quel tempo i microrganismi erano completamente vergini non essendo mai stati esposti prima d’allora a nessun tipo di farmaco antibiotico); Modificazione della struttura bersaglio dell’antibiotico Le strutture che possono essere modificate sono : - proteine (ad esempio le PBP che sono le proteine su cui si legano e agiscono le penicilline); - aminoacidi. Dipendenza dei batteri all’antibiotico: si sviluppa un particolare meccanismo secondo cui si instaura resistenza ad un dato antibiotico da parte di un batterio che poi ne diventa dipendente, 12 cioè il batterio non può più fare a meno dell’antibiotico contro cui ha sviluppato una resistenza. Si tratta di una condizione particolare , quasi paradossale, caratteristica degli Enterococchi nei confronti della Vancomicina. L’aumento della resistenza si associa a: 1) Aumento della IC50 -> questo significa che il farmaco diventa meno potente. Sarà necessaria una concentrazione più alta del farmaco per poter raggiungere il 50% del suo effetto inibitorio. Dalla figura si nota come all’aumentare della resistenza, l’IC50 di un antibiotico aumenta fino a diventare il doppio della IC50 iniziale. 2) Minore efficacia : l’effetto massimo raggiungibile da un farmaco è ridotto. Nella figura si nota come all’aumentare della resistenza l’effetto massimo del farmaco passa dal 100% (linea gialla) al 70% (linea verde). In generale si può dire che lo sviluppo di resistenza crea un danno alla potenza e alla efficacia di un antibiotico. FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO DELLA PARETE CELLULARE BATTERICA: ΒETA-LATTAMINE Le principali β- lattamine sono : Penicilline Cefalosporine β-lattamine non penicilline e non cefalosporine: non hanno una struttura simile a quella delle penicilline o delle cefalosporine. Sono monobattami e carbapenemi. Inibitori delle β-lattamasi Da un punto rivista strutturale tutte le β-lattamine hanno un anello β-lattamico associato: - ad un anello pentamerico TIAZOLIDINICO (Acido-6-amino-penicillanico) per le penicilline - ad un anello esamerico DIIDRO-TIAZINICO (Acido 7-amino-cefalosporanico) per le cefalosporine L’acido-6-aminopenicillanico e l’acido7aminocefalosporanico rappresentano le strutture con attività antibatterica. Le famiglie di penicilline e cefalosporine si distinguono per via di differenze nella catena laterale (cerchiata in viola) che possono determinare: - modifica nella sensibilità del farmaco alle β-lattamasi (enzimi batterici con capacità di rompere l’anello β-lattamico); - modifica dello spettro di azione del farmaco , rendendolo più selettivo rispetto ad una specifica classe di batteri (es. Gram+ o Gram-); - modifica di caratteristiche farmacocinetiche ,anche se in generale queste non variano molto (questi farmaci sono delle sostanze acide e per questo piuttosto idrofile). 13 Meccanismo d’azione delle β- lattamine Le β- lattamine sono dei farmaci battericidi che vanno a legarsi e a inattivare gli enzimi transpeptidasi (PBP) mediante la formazione di un complesso stabile tra la β- lattamina (rappresentata dalle due sfere azzurre in figura) e l’enzima transpeptidasi (“complesso β- lattamico-PBP stabile”). La formazione del complesso stabile impedisce l’attività delle transpeptidasi che non riescono più a sintetizzare il peptidoglicano della parete cellulare batterica. Esistono diversi sottotipi di proteine PBP che sono state clonate e classificate con i numeri 1,2,3: la classificazione si basa sulla differenza di struttura e di specificità da parte di diversi farmaci nei loro confronti. PBP Funzione PBP1 Transpeptidasi necessarie per l’integrità della parete batterica; Penicillina G (a/b) L’inibizione causa estensione della parete (formazione di sferoblasti) e Amoxicillina lisi cellulare precoce PBP2 Endopeptidasi la cui funzione è mantenere la forma bacillare di alcuni Meticillina batteri. L’inibizione genera forme batteriche ovali e lisi cellulare lenta 14 PBP3 Transpeptidasi fondamentali per la formazione dei setti intracellulari, Ampicillina quindi per la divisione cellulare; Cefalosporine L’inibizone genera batteri con forma filamentosa e lisi cellulare Monobattami ritardata In misura minore: Penicillina G Amoxicillina L’affinità intrinseca dell’antibiotico per una specifica PBP determina la selettività di legame e quindi gli effetti. Basse concentrazioni di farmaco -> maggiore selettività per la PBP affine Alte concentrazioni di farmaco -> legame con diverse PBP. Caratteristiche delle β- lattamine: - molecole acide; - inibiscono la sintesi del peptidoglicano della parete batterica; - hanno attività battericida tempo-dipendente quindi è fondamentale ottimizzare il tempo di esposizione con concentrazioni che sono comunque le più basse possibili ma sempre superiori alla MIC; - possono dare reazioni allergiche in soggetti con ipersensibilità e spesso queste sono crociate pertanto in un soggetto che mostra reazioni allergiche alle penicilline bisognerebbe evitare la somministrazione di farmaci con struttura molto simile come le cefalosporine; - le β- lattamasi possono conferire ai batteri resistenza nei confronti di questi farmaci. Le beta-lattamasi si possono distinguere in base allora alla loro localizzazione genetica in cromosomiche o extra cromosomiche plasmidiche. Meccanismi di resistenza agli antibiotici Beta-lattamici L’insorgenza di resistenze batteriche alle beta-lattamine puo avvenire per diversi meccanismi: Inattivazione enzimatica per idrolisi da produzione di beta lattamasi (meccanismo più frequente). Le beta lattamasi scinde i legami tra antibiotico e transpeptidasi. Impossibilità di accesso della beta-lattamina alle PBP per: - Modificazione della struttura recettoriale che impedisce il legame - Alterazioni quantitative e qualitative del bersaglio (PBP) - Impermeabilità delle porine di membrana Inattivazione per idrolisi del legame aminico a livello del loro nucleo beta-lattamico -> perdita dell’attività antibatterica per trasforfmazione in acido penicillanio o cefalosprinico inattivi. Spettro d’azione degli antibiotici β- lattamici 15 Usi clinici dei β- lattamici Possono essere utilizzati per: - Infezioni gravi da bacilli Gram- (sepsi e meningiti) - Meningiti batteriche da streptococco pneumoniae - Infezioni della pelle e dei tessuti molli da stafilococco aureus - Otiti medie da H. influenzae e Strep. Pyogenes (molto comuni di bambini) - Bronchiti con ostruzione cronica delle vie aeree - Infezioni delle vie urinarie da Escherichia coli - Infezioni ostetriche e ginecologiche sempre dall’E.coli - Infezioni urinarie multiresistenti - Endocarditi da gram- - Setticemie - Polmoniti - Sifilide, Gonorrea. Effetti indesiderati dei β- lattamici - Eruzioni cutanee di vario tipo - Ipersensibilità fino ad arrivare a condizioni quali febbre e reazioni di idiosincrasia iatrogena nelle persone estremamente sensibili. Può esserci shock anafilattico qualora la persona sia già sensibilizzata dando un quadro grave. - Nefriti interstiziali, vasculiti generalizzate - Alterazioni ematologiche. - Alterazioni della flora batterica intestinale (penicilline) -> disturbi gastroenterici risolvibili ripristinando la flora batterica. - Nefrotossicità da cefalosporine, potenziata eventualmente dagli aminoglicosidici perché c’è un sinergismo. - Le reazioni epatobiliari sono molto rare. PENICILLINE Struttura - Anello β-lattamico + anello TIAZOLIDINICO (pentamerico) = Acido-6-amino-penicillanico -> proprietà antibatteriche - È presente una sola catena laterale importante che conferisce alle varie penicilline una maggiore suscettibilità/sensibilità o resistenza alle beta-lattamasi e uno spettro d'azione diversificato Meccanismo d’azione: inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica mediante il legame con le transpeptidasi, Classificazione Nell’ambito della grossa famiglia delle penicilline è possibile distinguere almeno 5 sottofamiglie in base a determinate caratteristiche: 1. Penicilline altamente suscettibili alle β- lattamasi: sono le prime molecole ad essere state scoperte ed usate e per questo si sono ormai sviluppate tutte le resistenze possibili. Esempi di questa sotto famiglia sono: penicillina G e penicillina V — utili contro cocchi Gram+ sensibili alla penicillina ( possono esserci anche dei cocchi resistenti ). 2. Penicilline β-lattamasi resistenti: sono state rese resistenti proprio modificando la catena laterale della struttura chimica Esempi di queste sono : - Meticillina, (capostipite), - Nafcillina, - Oxacillina — utili contro Staphylococcus aureus , S.epidermidis. 3. Penicilline ad ampio spettro 16 - AMINOPENICILLINE-Amoxicillina, Ampicillina —utili sia contro i Gram+ che contro i Gram- 4. Penicilline a spettro esteso a P.Aeruginosa Esempi di queste sono: - CARBOSSIPENICILLINE(Carbenicillina) - UREIDOPENICILLINE (Azlocillina) - SULFOSSIPENICILLINE (non in commercio in Italia) 5. A spettro ristretto ai Gram + : - AMIDINOPENICILLINE (Meticillina) Classificazione sulla base della natura delle molecole: 1. Penicilline naturali ( estrattive) 2. Penicilline semisintetiche (derivate dall’acido 6-aminopenicillamico con l’aggiunta di catene laterali). Penicilline naturali Nome: - Penicillina G o benzil-penicillina. Questa molecola è stata scoperta casualmente da Fleming nel 1928 nel penicillium notatum, è però prodotta per via fermentativa da un altro tipo di muffa chiamata penicillium crysogenum per ottenere una resa migliore. Farmacocinetica - spettro d’azione ampio , agisce su Gram+ ,anaerobi e spirochete; - è sensibile all’acido per cui è necessaria la somministrazione parenterale e non orale. - Si lega sufficientemente bene alle proteine plasmatiche (65%), - viene eliminata a livello renale , - emivita breve - sensibile alle β- lattamasi. Indicazioni: infezioni da streptococco Controindicazioni: soggetti con ipersensibilità Le particolari caratteristiche farmacocinetiche hanno portato alla creazione di particolari formulazioni: - formulazioni di ritardo; - esteri o sali della penicillina per determinare un effetto di deposito nel punto di somministrazione con lento rilascio. - Per evitare dolore nel sito di iniezion associazioni con anestetici locali : a) PROCAINA b) BENZATINA Penicilline semisintetiche Struttura: create a partire dalle strutture naturali con l’aggiunta di sostituzioni che interessano il gruppo laterale NH2 in posizione 6 , il che ha permesso di modificare caratteristiche farmacodinamiche (spettro di sensibilità ampliato e maggiore intensità d’azione) e farmacocinetiche ( possibilità di somministrazione orale). Tra queste troviamo : FENOSSI-ALCHIL-PENICILLINE: Feneticillina, Propicillina ANALOGHI DELLA PENICILLINA G : Azidocillina -> a differenza della penicillina G queste sono somministrabili per bocca e per il resto mantengono tutte le stesse caratteristiche della penicillina G; 17 PENICILLINE ΒETA-LATTAMASI RESISTENTI : Meticillina, Oxacillina (anche queste hanno le stesse caratteristiche della penicillina G naturale ma sono più resistenti alle β- lattamasi; PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO , attive anche sui Gram-. a) AMINOPENICILLINE : Ampicillina (Amplital) e Amoxicillina (derivato della Ampicillina). b) CARBOSSI-PENICILLINE: Carbenicillina. - Hanno un più ampio spettro d’azione, diretto soprattutto verso i Gram- (forti produttori delle β- lattamasi come Pseudomonas) - Vengono somministrate per via parenterale - Possono raggiungere picchi plasmatici molto elevati - Hanno una breve emivita; c) UREIDOPENICILLINE: azlocillina (Gram +) d) SULFOSSIPENICILLINE non sono in commercio in Italia L’Ampicillina ha queste caratteristiche: - somministrazione orale perché è gastro-resistente; - ampio spettro d’azione che ingloba anche i Gram- - restano resistenti a questi farmaci Pseudomonas e alcuni Proteus; - Basso legame con le proteine - Sensibilità alle β- lattamasi (anche se ridotta rispetto alla penicillina G); - Eliminazione renale; - Emività breve. Le Aminopenicilline sono vendute in formulazioni farmaceutiche in associazione con degli inibitori delle β- lattamasi, sostanze strutturalmente e funzionalmente molto simili create appositamente al fine di ostacolare il meccanismo di resistenza di diversi batteri. Gli Inibitori delle β- lattamasi sono: - Acido Clavulanico associato alla amoxicillina nell’Augmentin - Sulbactam associato all’ampicillina - Tazobactam. CEFALOSPORINE Struttura - Anello β-lattamico + anello DIIDROTIAZINICO (esamerico) = Acido 7-amino- cefalosporanico. [struttura con attività antibatterica] - Sono presenti 2 catene laterali che sono responsabili delle diverse attività e caratteristiche 1. Catena laterale R1 dell’anello beta-lattamico (comune alle penicilline) -> responsabile dello spettro d'azione e della resistenza alle beta-lattamasi. 2. Catena laterale R2 dell’anello diidrotiazinico -> strutturata per migliorare/modificare le caratteristiche farmacocinetiche delle cefalosporine in modo da renderle maggiormente idonea per la terapia da applicare, sia per l'assorbimento che per tempo di emivita. 18 Meccanismo d’azione Uguale a quello delle penicilline: l'inibizione della sintesi del peptidoglicano tramite il legame con le transpeptidasi. Classificazione Delle cefalosporine ne esistono varie generazioni perché si è sentita la necessità di migliorare, nel corso del tempo, sia da un punto di vista farmacodinamico sia dal punto di vista farmacocinetico la molecola d'origine. Farmacocinetica - Sono degli antibiotici acidi, sono quindi sostanze più idrofile che lipofile - hanno un basso peso molecolare. - Possono essere somministrate sia per via orale che per via parenterale differentemente dalle penicilline che hanno determinate obbligatorie vie di somministrazione. - Il T/2 è abbastanza ristretto, 2h circa e si può estendere fino a 8h nelle forme long acting in modo da poter consentire la dismissione lenta del farmaco in circolo. - Si distribuiscono bene, meglio se legate con proteine di vario tipo. - Particolarità importante è che essendo idrosolubili non passano la barriera ematoencefalica, dunque non hanno nessun tipo di utilizzo per le infezioni a livello dell’SNC. - Il loro metabolismo non appesantisce più di tanto i classici meccanismi di scissione delle molecole - L’eliminazione è renale o biliare sotto forma di coniugati con l’acido glucuronico. Meccanismi di resistenza I meccanismi attraverso i quali instaurano la resistenza sono: Idrolisi dell’anello Beta-lattamico ad opera delle beta-lattamasi ridotta penetrazione del farmaco nel batterio attraverso 2 modificazioni: - alterazione delle porine, ovvero le strutture canale che nella parete batterica (specialmente dei Gram-) sono importanti per far entrare il farmaco all'interno del citoplasma. Una modificazione delle porine comporta automaticamente una minore penetrazione dell'antibiotico, dunque il batterio sopravvive. - mutazioni che riguardano i geni codificanti le proteine di legame (PBP, proteine leganti l’antibiotico) localizzate sulla membrana che si modificano e non consentono più il riconoscimento dell’antibiotico che deve legarsi a livello della membrana. Nell’ambito delle cefalosporine si distinguono 5 generazioni di cui le prime due generazioni sono state utilizzate ampiamente in passato e questo ha permesso il determinarsi di farmaco resistenza, mentre le ultime tre sono state prodotte proprio per superare questa resistenza ed avere uno spettro d’azione meggiore. 19 (legge slide): 1. 1° generazione -> farmaci attivi principalmente sui Gram+ e su K. Pneumoniae ( che è responsabile di numerose e importanti infezioni a livello polmonare ) - Cefazolina - Cefalexina; Dalla seconda generazione in poi si sono sviluppati dei farmaci che sono fortemente attivi sui Gram- : 2. 2° generazione -> farmaci creati appositamente per essere più resistenti alle β- lattamasi - Cefuroxima che è attiva anche sui Gram- come Enterobacter, Proteus, Klebsiella,H.Influenzae. 3. 3° generazione - Cefotaxime - Ceftazidima 4. 4° generazione -> farmaci che mantengono la selettività per i Gram- e hanno una aumentata permeabilità di membrana, questo favorisce la penetrazione. - Cefepime 5. 5°generazione -> può essere considerata quasi come un sottogruppo della 4° generazione - la Ceftarolina , appartenente a questa generazione, è una struttura simile a Cefepime ma è utilizzato in casi di nicchia di infezioni causate da Staphilococco meticillina-resistente (MRSA). Cefalosporine di prima generazione CEFAZOLINA - prototipo della categoria, è stata una delle prime prodotte. - La via di somministrazione è per via parenterale in quanto meglio assorbita rispetto alle successive come la cefalexina. Può essere somministrata anche per OS. - Ha un'attività ampia contro i Gram+, in parte è attiva anche contro i Gram- (prevalentemente di stafilococchi non resistenti alla penicillina come lo Stafilococcus aureus che è uno dei primi ad essere maggiormente sensibile a questo a questo tipo di antibiotico). Cefalosporine di seconda generazione - farmaci che per la maggior parte sono somministrati per via parenterale perché la biodisponibilità è maggiore - maggior spettro d'azione che si è maggiormente esteso sui Gram- dove la prima generazione è meno utile (la prima generazione è comunque efficace ma non così estesamente). - maggiormente resistenti alle beta-lattamasi, per cui si è creato la possibilità di avere una maggiore durata di utilizzo di queste cefalosporine. Cefalosporine di terza generazione Prototipo: il CEFOTAXIME - agiscono sia sui Gram+ che su Gram- (spettro d’azione più ampio) - funzionano contro tutti gli Enterobatteri compresi l’Haemophilus, la Klebsiella, Proteus etc. e altri più particolari mantenendo la capacità di essere in grado di agire contro infezioni stafilococciche e streptococciche come le prime cefalosporine. - Maggiore stabilità contro l’instaurarsi della resistenza da parte dei batteri quindi interferiscono con la creazione dei ceppi resistenti-> riescono infatti a non essere scissi dalle beta-lattamasi batteriche. Cefalosporine di quarta generazione Prototipo: CEFEPIME - Somministrata prevalentemente per via parenterale dove trova maggiore possibilità di assorbimento. 20 - ha ampliato lo spettro d'azione essendo parimenti efficace su tutti i Gram (sia + che -) e su quelli particolari come Pseudomonas, Proteus, Enterobatteri etc. - è assolutamente resistente alle beta-lattamasi - La sua distribuzione è tale che può passare attraverso la barriera ematoencefalica e questo ha reso questo farmaco, che è il prototipo della quarta generazione, più utile e più ampiamente utilizzabile. Cefalosporine di quinta generazione Protoipo: CEFTAROLINE - sempre somministrata per via parenterale - attiva contro batteri che hanno creato un ceppo mutageno particolare, l’MRSA (multi- resistant-stafilococcus-aureus). Questi ultimi sono degli stafilococchi multi resistenti che sono partiti da una resistenza che si verifica su un sito di aggancio, la PBP2a dove la meticillina si va a legare. Ad essere mutato è il gene SCC mecA che codifica per queste proteine di aggancio che saranno così completamente alterate in modo tale da non essere più riconosciute dall'antibiotico. Questo ha portato poi alla creazione di ceppi multi resistenti oltre che alla meticillina anche per altre beta- lattamine che utilizzano il PBP2a per poter entrare nel batterio. BETA-LATTAMINE NON-PENICILLINE E NON -CEFALOSPORINE Sono rappresentate da: - MONOBATTAMI - CARBAPENEMI MONOBATTAMI - Spettro d’azione più limitato, attivi contro Gram- anaerobi. - Sono sufficientemente resistenti alle beta lattamasi rispetto alle penicilline e alle cefalosporine, questo le ha rese un passo avanti rispetto alle altre. CARBAPENEMI - Impiegati maggiormente. - Capostipite: CARBAPENEM - lo spettro d’azione è sufficientemente soddisfacente, agisce contro Gram+, Gram-, sia 21 aerobi che anaerobi, questo ha garantito una maggiore utilità e uso clinico maggiore. I carbapenemi si dividono in 2 gruppi (1 e 2) a) IMIPENEM (gruppo 2) Carbapeneme che ha una caratteristica: a livello della mucosa dei tubuli renali c’è una deidropeptidasi che riconosce questa molecola e la scinde, formando metaboliti che determinano necrosi delle cellule tubulari. Questo ha comportato la necessità di utilizzarlo in associazione con un inibitore di questa deidropeptidasi (la CILASTATINA). L'utilizzo della Cilastatina ha garantito una la maggiore presenza dell'Imipenem e un minore effetto dei metaboliti che si formano a livello del tubulo che aggrediscono e causano necrosi delle cellule tubulari. L’IMIPENEM ha uno spettro di azione molto ampio, agisce su aerobi, anaerobi, Gram+ e Gram-, c’è una resistenza alla beta-lattamasi che lo fa preferire alle altre e dal punto di vista farmacocinetico ha un T/2 basso (circa 1h). b) ERTAPENEM (gruppo 1) rispetto alla precedente ha una selettività diversa, un minore spettro d'azione, per esempio non va sulle Pseudomonas come la prima, non è attivo sugli MRSA, ha però un T/2 sufficientemente lungo (circa 4h), pertanto, quando non deve essere utilizzato contro questi tipi di batteri, allora è preferibile l’ertapenem rispetto all’imipinem. Meccanismi di resistenza Produzione di carbapenemasi, ovvero una beta lattamasi, denominata carbapenemasi perchè agisce contro i carbapenemi. Essa scinde il legame beta-lattamico. Ridotta penetrazione: modificazione delle porine e modificazione delle PBP -> impossibilità di raggiungere il recettore Sistemi di efflusso -> proteine che fanno estrudere il farmaco entrato nel citoplasma 22 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI Allo scopo di antagonizzare l’effetto idrolitico delle beta lattamasi sono stati sviluppati dei composti che, essendo substrati di questi enzimi, sono capaci di legarli e inibirli. Questi composti non hanno un’attività antibatterica apprezzabile alle concentrazioni utilizzabili in vivo, pertanto vengono utilizzati in combinazioni con le penicilline. Lo scopo è quello di proteggere la penicillina della dall’inattivazione delle beta-lattamasi. Includono: - Acido clavulanico: abbastanza utilizzato Si utilizza con amoxicillina nell’ AUGMENTIN - Sulbactam: associato all’ampicillina - Tazobactam: molto usato soprattutto per infezioni da Klebsiella - Avibactam: è uno degli ultimi sintetizzati sul quale continuano ad essere effettuati degli studi per vedere l’attività in combinazione con una cefalosporina di terza generazione come la Ceftazimina. Uno studio pubblicato su The LANCET sostiene che l’utilizzo di AVIBACTAM + CEFTAZIMINA porti ad un risultato soddisfacente per il trattamento di infezioni importanti come le nosocomiali. 23 FARMACI CHE INIBISCONO LA REPLICAZIONE DEL DNA - CHINOLONI Meccanismo d’azione: agiscono in maniera specifica bloccando - la DNA girasi (tipoisomerasi II), che in condizioni normali porta al superavvolgimento del DNA, importante per la scissione binaria del batterio. Bloccare la DNA girasi significa impedire la possibilità di formazione di questa macrostruttura avvolgente. - la topoisomerasi IV la quale agisce separando le catene del DNA. Bloccando la IV, non potendosi più separare le doppie eliche DNA il batterio non si può più replicare, non si possono formare le due catene del DNA che poi devono duplicarsi e portare alla formazione delle cellule figlie. Quindi si viene a determinare un blocco irreversibile della sintesi del DNA, così che il batterio non può più replicarsi nè sopravvivere. Indicazioni: utilizzati per le infezioni urinarie, ma non solo Classificazione 1. 1° generazione (antisettici urinari): Acido NALIDISSICO -> - capostipite, - azione abbastanza mirata sui Gram-, aerobi delle vie urinarie Acido OSSOLINICO Acido PIROMIDICO 2. 2° generazione: ottenuti da modificazione della molecola dell’acido nalissidico Acido PIPEMIDICO: - spettro d’azione più ampio: esteso ad aerobi Gram- (pseudomonas); - usato per tutte le infezioni urinarie importanti. Dall’Acido pipemidico, aggiungendo un Fluoro, sono stati creati I fluorochinoloni 3. 3° generazione: FLUOROCHINOLONI CIPROFLOXACINA: - Fluorochinolone più utilizzato, prototipo della classe - Ampio spettro antibatterico: Gram +/- - Tra i Gram+ , gli stafilococchi hanno sviluppato elevata resistenza a seguito dell’uso sconsiderato - Indicazioni: usare i fluorochinoloni in sostituzione di penicilline o cefalosporine verso cui si sono sviluppate resistenze. 24 NORFLOXACINA LEVOFLOXACINA MOXIFLOXACINA GATIFLOXACINA Caratteristiche farmacocinetiche dei fluorochinoloni La CIPROFLOXACINA è il fluorochinolone principale - Sono somministrati per via orale, non serve la somministrazione per via parenterale. - Biodisponibilità: a) Ciprofloxacina: è sufficientemente biodisponibile (70-89%) b) norfloxacina (40%) c) ofloxacina (98%). - Il legame con le proteine è medio/basso; solo la gemifloxacina ha legame al 60-70% con le proteine plasmatiche. - Il T/2 non è molto breve come accade nelle penicilline in quanto durano diverse ore. a) la norfloxacina che ha durata minima fra tutte (3-4 h) b) la prefloxacina che ha T/2 pari a 10-12 h. Con il tempo modificando la molecola si è allungato il T/2. - Metabolizzate maggiormente a livello epatico Ce ne sono alcuni metabolizzati poco ma altri abbastanza, ad ogni modo impegnano il complesso della P450 ed è importante tenerne conto in una eventuale interazione con altri farmaci. - L’escrezione è per la maggiore a livello renale, Usi clinici dei fluorochinoloni - Infezioni urinarie molto gravi, come cistiti che minacciano condizioni di invasione del rene, - Infezioni respiratorie da Pseudomonas aeruginosa sono molto indicati, specialmente in soggetti come pazienti con fibrosi cistica che hanno una sensibilità maggiore a queste infezioni, per cui la terapia antibiotica è un salvavita. - Otiti esterne da pseudomonas, - Prostatiti - Infezioni da gonorrea - Infezioni nella donna di cervice uterina (ofloxacina molto usata). - Infezioni del tratto gastrointestinale, - Meningiti, - Micobatteri Effetti avversi Effetti avversi abbastanza ben tollerati Effetti gastrointestinali: - nausea, - vomito - dispepsia. In caso di sensibilità individuali: - eruzioni cutanee, - cefalee e vertigini. Foto tossicità per esposizione alla luce. Tutti questi effetti sono dose dipendente, dunque è sempre importante utilizzare una dose 25 sufficiente senza esagerare anche per evitare un accumulo di effetti avversi. Tossicità cartilagini articolari Avviene in caso di assunzione del farmaco per un tempo sufficientemente lungo, per dosi piene e in soggetti particolarmente sensibili, quali possono essere i bambini in fase di accrescimento o anziani. Si riscontrano vescicole contenenti del liquido nel contesto della cartilagine che poi esitavano in una vera erosione. Tale effetto collaterale è irreversibile, una volta che la cartilagine si deteriora non può essere risolto con la interruzione della terapia. Dal 2017 da un report di farmacovigilanza, l’EMA ha riscontrato questi effetti collaterali: tendiniti rotture dei tendini artralgie dolore alle estremità disturbi di deambulazione neuropatie associate a parestesie disturbi extra apparato osteoarticolare: - depressione, - affaticamento, - compromissione della memoria, - disturbi del sonno, - compromissione di udito, vista, gusto e olfatto. rischio di aneurisma e dissezione dell'aorta. Tuttavia, come tutti gli avvertimenti di farmacovigilanza, questi avvertimenti non sono da prendere alla lettera. Questo perché il dovere della farmacovigilanza è quello di avvertire circa qualsiasi segnalazione possa essere fatta in concomitanza dell’uso continuativo di quel determinato farmaco; non necessariamente però, quando si fa la segnalazione, si è stabilito il nesso tra la causa e l’effetto, ossia non si è effettivamente accertato che è il farmaco che ha causato quel tipo di evento che è stato riscontrato. La farmacovigilanza registra gli effetti avversi, poi mette insieme le varie segnalazione, che se poi assumono una consistente entità allora diventano esse stesse una dimostrazione del nesso causale. Pertanto, parlare di rischio significa non avere la certezza che l'evento avverso si verifichi, tuttavia è bene tenerne conto, soprattutto in un soggetto che si sa essere già a rischio per aneurismi e/o dissezioni, procedendo un farmaco diverso che non includa questi effetti avversi. Nel 2019 il CHMP (comitato dei farmaci ad uso umano) ha sospeso le nuove immissioni in commercio di farmaci che hanno nella loro composizione alcuni fluorochinoloni: la cinoxacina, la flumechina, acido nalidissico e acido pipedinico, dunque i chinoloni di prima generazione. L’uso è stato bandito e sono stati ritirati dal commercio, questo perché si è arrivati a stabilire grazie alla farmacovigilanza che questi fluorochinoloni sono molecole sufficientemente tossiche da dover essere bandite. In conclusione, bisogna porre molta attenzione all’uso dei chinoloni in quanto, anche per un uso abbastanza limitato (come per delle infezioni delle vie urinarie) vi è sempre il discorso circa la possibilità di individuare ceppi resistenti. Bisogna quindi sempre utilizzare in maniera mirata una terapia antibiotica, con la giusta dose e per il giusto periodo di tempo in modo da eradicare completamente l’infezione ed evitare la potenziale possibilità di patologie ricorrenti (episodi di riacutizzazione come nelle cistiti ricorrenti). Il classico esempio di infezione che se non curata può dare problemi è quella delle vie urinarie che provoca dei sintomi fastidiosi che si evidenziano a seguito di un uso improprio del farmaco da parte del paziente. Ad esempio, il paziente non è aderente alla terapia oppure il medico ha dato 26 l’antibiotico senza stabilire la relazione tra la cistite e un particolare batterio. Le infezioni delle vie urinarie sono quindi il classico esempio nel quale persona “si trascina” e diventa succube di questa condizione patologica che altrimenti potrebbe essere tranquillamente risolta. I fluorochinoloni restano comunque dei buoni farmaci per la cura di infezioni non solo a livello urinario ma anche respiratorio, tanto migliori quanto più il loro uso è correlato ad una consapevolezza circa quale sia il batterio che si deve eradicare, fornendo quindi una buona terapia che dura un periodo di tempo limitato e che è risolutiva perché non permette riacutizzazioni. Se il farmaco non è utilizzato nella maniera ottimale, l'infezione non viene eradicata e cronicizza. FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA Inibiscono la sintesi proteica del batterio, interfagendo sulle subunità 30S o 50S dei ribosomi del batterio. Questi sono: - Subunità 30S: a) AMINOGLICOSIDI b) TETRACICLINE - subunità 50S: a) MACROLIDI, b) CLORAMFENICOLO, c) OXAZOLIDONI FARMACI CHE INIBISCONO LA SUBUNITÀ 30S AMINOGLICOSIDI Classificazione degli aminoglicosidi Sulla base dell'organismo dal quale vengono estratti, vengono distinti in: estratti da streptomyces: a) STREPTAMICINA - Capostipite - Azione sui Gram- - Usata anche per le infezioni tubercolari. - Resistenza molto bassa all’inattivazione enzimatica. - Utilizzabili come Sali: si creano delle strutture chimiche in modo da renderle da un punto di vista cinetico sufficientemente permeabili e dunque biodisponibili. b) DI-IDRO-STREPTOMICINA -> derivato di semisintesi della Streptomicina c) Neomicina, d) Kanamicina e) AMIKACINA: - derivato metabolico della Kanamicina - alta resistenza all’inattivazione enzimatica - più stabile f) Dibekacina: derivato metabolico della Kanamicina g) Tobramicina h) Isepamicina 1. alta resistenza all’inattivazione enzimatica 2. più stabile 3. è concentrazione dipendente 4. la dose è tutta disponibile con una sola somministrazione. 27 estratti dalla micromonospora: a) GENTAMICINA - capostipite di questo gruppo - spettro d’azione più ampio: maggiore attività anche su Gram+ come P.aeruginosa, Staphylococcus e agli Met-R (stafilococchi meticillina resistenti) - più resistente alla inattivazione enzimatica. b) SISOMICINA c) Netilmicina d) Sagamicina (micromicina) e) Astromicina Meccanismo d’azione - Entrano nel batterio averso un carrier presente nella parete batterica che è O2 dipendente, dunque è un carrier attivo (non entrano attraverso le PBP come fanno le penicilline, le cefalosporine, carbapenemi etc) Essendo tale, quando funziona il carrier, l’aminoglicoside entra rapidamente perché lo spinge all’interno. - Una volta entrato determina una possibilità di andarsi a legare alla subunità R 30s, con conseguente errata lettura del mRNA e incorporazione di amminoacidi errati, danno origine a delle proteine anomale. Le proteine anomale saranno spezzate, tronche, non funzionano e portano alla morte del batterio. Spettro d’azione - Prevalentemente sono utili per i Gram-, - hanno un'attività battericida con morte del batterio che è di tipo concentrazione dipendente, dunque è necessario che ci sia assolutamente una concentrazione massima al picco plasmatico per la quale il rapporto con la MIC dell’aminoglicoside sia superiore circa a 10. Questo garantisce la massima concentrazione nel sito dell’infezione, dove il farmaco deve arrivare e agire. - Effetto post-antibiotico -> dopo questo momento di attività battericida vera e propria (che viene mantenuta ed è abbastanza specifica per questi antibiotici, non è comune agli altri antibiotici), nel momento in cui si abbassano le concentrazioni plasmatiche e nel sito le concentrazioni diventano minori della MIC, gli aminoglicosidi mantengono una certa attività batterica (normalmente invece a questo punto l’antibiotico non è più efficace, non è più in grado di esercitare l’azione battericida). Meccanismi di resistenza batterica Gli aminoglicosidi determinano resistenza, nel senso che si sviluppa: - Mancata penetrazione dell’antibiotico nella cellula batterica: i batteri riducono la possibilità di far entrare così facilmente il farmaco nella cellula batterica attraverso la pompa O2 dipendente e questo in particolar modo è più spiccato nei batteri anaerobi. - Modificazioni dei siti di legame sulle subinità 30s: ovvero delle proteine presenti sulla struttura esterna dell'organello che vengono riconosciute dall'aminoglicoside in quanto affine ad esso e sfruttate come sito di legame; - Inattivazioni del farmaco da parte di enzimi che i batteri producono e che vengono trasferiti sotto forma di plasmidi: saranno acetilasi (spezzano gli acetili), adenilasi o fosforilasi. Ciò modifica la struttura dell’antibiotico che non può più agire. Farmacocinetica - Molecole idrosolubili e basiche -> l’ambiente ottimale per poter lavorare affinché non si idrolizzino (e dunque non siano più attive) è un ambiente basico. - Non essendo assorbibili dalla parete del distretto gastroenterico quando si somministrano per via orale, gli aminoglicosidi sono usati nelle infezioni gastrointestinali perché hanno un’attività locale, non hanno bisogno di entrare in circolo ma agiscono contro eventuali batteri 28 responsabili di infezione intestinale. - Legame alle proteine plasmatiche basso, - T/2 basso pari a 2-3 h, - la concentrazione ematica varia con l’età, dipende dalla funzionalità renale - non passano la barriera ematoencefalica (sono altamente idrosolubili), - sono presenti per lo più in sede extracellulare. - La loro eliminazione è rapida a livello renale per filtrazione glomerulare. Non vengono riassorbite dal tubulo e quindi non ridiffondono attraverso le membrane delle cellule della mucosa del tubulo renale. Farmacodinamica - azione battericida concentrazione-dipendente - picco plasmatico Cmax sulla MIC pari a 8 (Cmax/MIC=8). - Effetto post-antibiotico: mantenuta attività antibatterica a concentrazione plasmatica inferiore alla MIC, il cosiddetto effetto post antibiotico. Indicazioni - Importanti infezioni ospedaliere nosocomiali da Gram- - Infezioni gonococciche resistenti alle beta-lattamine, utili queste ultime per eradicare il meningococco - Nelle infezioni urinarie quando le beta-lattamine hanno instaurato resistenza - peste e teniasi (casi limite) - endocarditi da Gram- (streptococchi, enterococchi) in associazione con le beta-lattamine - meningiti da Gram- per via intratecale perchè essendo idrosolubili e non passando la BEE assolutamente vanno somministrate in loco per essere attive - profilassi e terapia delle infezioni chirurgiche addominali e pelviche Effetti tossici Gli aminoglicosidi sono in grado di andare a modificare le cellule eucariotiche oltre che i batteri. Si legano ai fosfolipidi di membrana delle cellule eucariotiche e ciò comporta la lisi delle membrane e quindi la morte cellulare. Tale effetto è concentrazione dipendente, è importante mantenere la dose in maniera corretta. Il problema però è che un antibiotico battericida concentrazione dipendente e quindi le concentrazioni devono essere sufficientemente alte quindi è facile purtroppo che si possano instaurare questi effetti tossici se la terapia impostata è di lunga durata. Gli effetti sono: - ototossicità: è tossica a livello dell’orecchio sia a livello vestibolare (equilibrio), sia a livello cocleare per l’udito. Questo è particolare perché tali antibiotici si accumulano nei liquidi di tutto il corpo ma soprattutto nell’endolinfa e nella perilinfa nei quali liquidi (orecchio interno) si concentrano andando a ledere le cellule e creando questi gravi problemi. Tali effetti sono dose-dipendente, quindi va controllata la dose senza farla eccedere oltre misura. Il danno è irreversibile. - Può colpire il feto se usato in gravidanza, infatti gli aminoglicosidi in gravidanza sono sconsigliati. - Nefrotossicità: il 20% dei pazienti hanno nefrotossicità a causa dell’accumulo del farmaco a livello dei tubuli prossimali fino a 3 mesi dopo la sospensione del trattamento, questo a causa della sua caratteristica farmacocinetica. La tossicità è sempre dose-dipendente ma reversibile. Una volta rimosso il contatto con l’antibiotico può essere ripristinata l’attività tubulare. - Blocco neuro-muscolare: importante per la neomicina e la kanamicina. Si viene a verificare un’inibizione del rilascio di Ach (acetilcolina). Tale effetto emerge con la somministrazione intraperitoneale e intrapleurica. Il motivo è sconosciuto. 29 - Reazioni allergiche: dermatite da contatto NB x Ciccarelli: gli effetti collaterali NON sono reversibili. A causa di tutti questi effetti avversi è fondamentale monitorare le concentrazioni plasmatiche: queste devono essere utili per avere l’effetto terapeutico ma non devono eccedere per evitare questi gravi effetti tossici. TETRACICLINE Struttura - hanno un nucleo ripetuto, noto come nucleo base idro-nafta-cenico. - sono liposolubili e a pH basico sono instabili (totalmente diverso rispetto ai precedenti). Prototipo: TETRACICLINA Dalla struttura di base della tetraciclina tetraciclina si possono ottenere le varianti aggiungendo Cloro, Ossigeno ecc: - CLOR-TETRACICLINA, - OSS-ITETRACICLINA - Metaciglina - Doxiciclina - Minociclina Poi ci sono le GLICIL-CICLINE che hanno una struttura con gruppo laterale più articolato Spettro: Ampio spettro: agiscono su tutti i batteri Gram+, Gram-, aerobi, anaerobi per cui sono molto utilizzati. Lo spettro si è ristretto per l’inrosrgenza di resistenze. Meccanismo d’azione Lo stesso degli aminoglicosidi, si legano alla subunità 30S del ribosoma, ciò impedisce il legame del tRNA e quindi la formazione dell’aminoacido nascente. Modificando la possibilità di codificare attraverso le basi la sequenza amminoacidica si ottengono così proteine incapaci di funzionare. C’è inoltre una tossicità selettiva per trasporto attivo nella cellula batterica attraverso la membrana citoplasmatica. Farmacocinetica - Somministrati per OS (via orale). Se iniettati in zone denso-cellulari come a livello intramuscolare in quanto doloroso, 30 In ev (endovena) è ancora più doloroso, crea dei piccoli trombi, - Sono abbastanza assorbiti anche se si formano dei chelati con degli ioni presenti e si possono determinare dei rallentamenti nell’assorbimento. - Sono farmaci lipofili che si accumulano quindi in tessuti più lipofili Tessuto più lipofilo significa maggiore concentrazione di farmaco. - Il T/2 non è breve, va dalle 8 alle 9 h (durata media), alcune categorie arrivano a 16-18 h. - Il legame con le proteine plasmatiche è variabile: i primi farmaci si legano meno alle proteine, i secondi di più, - Essendo liposolubili durano di più perché quando arrivano a livello del rene sono riassorbiti a livello del tubulo. - Non dovrebbero essere usate in gravidanza, come gli aminoglicosidi, perché attraversano la barriera placentare. Principali differenze farmacologiche delle tetracicline naturali e di sintesi Le tetracicline sono antibiotici che possono essere di origine naturale oppure sono sintetiche. Tetracicline naturali: a) TETRACICLINA b) derivati: CLORTETRACICLINA, OSSITETRACICLINA, DEMECLOCICLINA. Hanno uno spettro d’azione abbastanza ampio, sono infatti attive contro: - la Clamidia pneumoniae, - Mycolpasma pneumoniae, - Rickettsie, - Neisseria gonorrhoeae etc. dunque agiscono contro i Gram+ ed enterobatteriacee in generale. Tuttavia, questi batteri hanno sviluppato il loro meccanismo di resistenza. Tetracicline sintetiche: c) DOXICICLINA d) MINOCICLINA. Sono farmaci che hanno ampliato il loro spettro d’azione più sui Gram+ ma in generale sono attivi contro numerosi batteri. Rispetto alle tetracicline naturali hanno una maggiore biodisponibilità, c’è un maggior assorbimento per bocca, si disperde meno la dose che si somministra. Hanno una migliore farmacocinetica, maggiore durata, hanno un T/2 di 18-24h quindi possono essere somministrate una volta al giorno. Meccanismi di resistenza I batteri contro le tetracicline mettono in atto 3 meccanismi di resistenza mediati dai plasmidi: 1. estrusione attraverso le pompe di efflusso dell’antibiotico che è entrato nel batterio. 2. alterazione delle proteine che fungono da sito per l’antibiotico a livello della subunità 30S dei ribosomi (mutazioni dell’RNA ribosomiale). In questo modo l’antibiotico non può agire. 3. diminuzione dell’ingresso delle tetracicline attraverso una modificazione dei canali delle porine (Gram-). Dunque, i batteri mettono in atto tutti i meccanismi possibili per poter resistere alle tetracicline, impedendo di raggiungere l’effetto desiderato (l’eradicazione dell’infezione) con la somministrazione dell'antibiotico terapia contro quei batteri. Indicazioni d’uso delle tetracicline Le tetracicline possono essere utilizzate per il trattamento di: Infezioni genito-urinarie da Chlamydia, Mycoplasma e Ureaplasma, Bartonella Tifo e febbre Q da Rickettsie Brucellosi Profilassi malaria 31 Effetti collaterali irritazione gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea fotosensibilizzazione; macchie sulle unghie (discromia ungueale), macchie a livello cutaneo epatotossicità nefrotossicità a causa di un’attività di chelante il Calcio può causare delle macchie a livello dello smalto dei denti e anche alterazioni a livello della costituzione del tessuto osseo e questo porta a deformità, soprattutto a seguito di uso prolungato FARMACI CHE INIBISCONO LA SUBUNITÀ’ 50S MACROLIDI Struttura Anello macrocitico lattonico di base. La classificazione chimica dei macrolidi è stata effettuata sulla base del numero degli atomi di carbonio. Nel gruppo dei macrolidi a 14 atomi di C vi sono: ERITROMICINA: capostipite CLARITROMICINA ROXITROMICINA OLEANDOMICINA etc. (rif. fig. n°35) Macrolidi a 15 atomi di C: AZITROMICINA Macrolidi a 16 atomi di C: SPIRAMICINA MIDECAMICINA etc. Meccanismo d’azione Sono dei farmaci battericidi ma possono essere anche batteriostatici, dipende dalla concentrazione e anche dal batterio. Agiscono bloccando la sintesi proteica agendo sulla subunità 50S del ribosoma batterico, inibendo la peptidil-transferasi e la formazione del legame peptidico Meccanismi di resistenza sintesi di enzimi (metilasi) che vanno a modificare la struttura dell’antibiotico. Produzione di pompe di efflusso per poter estrudere l’antibiotico che è entrato. Farmacocinetica Molecole basiche, ad alto peso molecolare perchè hanno una struttura molto grande. Possono essere somministrati per bocca però c’è un’interferenza con il cibo (cosa che le tetracicline non hanno) -> vanno assunti lontano dai pasti. L’eritromicina viene assunta attraverso delle capsule protette o attraverso dei Sali -> le capsule fanno sì che il pH dello stomaco non modifichi la struttura basica della molecola. Non passano la BEE (barriera emato encefalica). Non attraversano la placenta a causa dell’elevato PM. Non raggiungono molto il liquido prostatico, quindi non possono essere utilizzate per le prostatiti batteriche. il T/2 cambia da 90 min (eritromicina) a 12-24h (azitromicina), passando per 4-5 h (claritromicina). 32 La scelta del farmaco deve tenere conto del diverso T/2 in base al tipo d’infezione che va combattuta. Spettro d’azione I macrolidi sono degli antibiotici importantissimi a causa di questo ampio spettro d’azione. infezioni nosocomiali (ma anche comunitarie) cocchi Gram+: stafilococchi, streptococchi, pneumococchi cocchi Gram- : neisseria bacilli Gram+: corynebacterium. B. antrhacis, listeria batteri Gram-: B. pertussis, campylobatteri, yersinia e legionella batteri intracellulari: chlamydia, mycoplasma, ureaplasma anaerobi Gram+ e Gram- Indicazioni cliniche infezioni di alte vie respiratorie (tonsilliti, faringiti, sinusiti). NB: Utilizzare un macrolide che è così efficace nella sua azione antibatterica per questi tipi di infezione delle vie respiratorie potrebbe rappresentare “uno spreco”. Quando possibile è preferibile, infatti, usare degli antibiotici che sono un po’ meno ad ampio spettro che possono appartenere alle penicilline. Questo consente di evitare il problema dell’antibiotico resistenza. Questo discorso vale anche per le infezioni delle basse vie respiratorie (non troppo gravi) ed è tanto più vero quanto più il paziente abbia assunto pochi antibiotici nella propria vita, in quanto può essere molto buona, dal punto di vista terapeutico, la risposta ad antibiotici beta lattamici avendone assunti pochi o nulla nella propria vita. L’uso dei macrolidi sicuramente risolve l’infezione però crea un danno successivo. infezioni delle basse vie respiratorie (bronchiti, polmoniti sostenute da germi sensibili) trattamento della legionellosi infezioni cutanee infezioni stomato-dentarie infezioni ginecologiche da Gonococco o da Chlamydia e Mycoplasma Toxoplasmosi Difterite e scarlattina Negli ultimi casi, essendo infezioni gravi, l’uso del macrolide come prima scelta è più che valido mentre negli altri casi andrebbe usato con un “uso subentrante”, ossia quando gli antibiotici precedenti hanno creato delle resistenze e quindi sono diventati inefficaci. Effetti avversi disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, anoressia epatotossicità manifestazioni cardiache: allungamento del QT, aritmie (fibrillazione ventricolare). Queste ultime sono estremamente rare. KETOLIDI Derivati dell’eritromicina semi-sintetici, con ampliamento dello spettro d’azione: rappresentano un maggior presidio utile in caso di presenza di: streptococchi pneumoniae e pyogenes, resistenti alle β-lattamine e ai macrolidi a causa di un uso sconsiderato e continuativo; stafilococcus aureus (meticillina sensibile) enterococchi con sensibilità maggiore rispetto alla claritomicina. La TERITROMICINA è il rappresentante dei ketolidi. è un battericida concentrazione-dipendente, effetto post-antibiotico che dura da 4 a 7 ore (l’abbassamento della concentrazione al di sotto della MIC in continua in alcuni casi (come nei ketolidi) ad essere utile per avere un effetto continuativo) 33 Farmacocinetica Stabili in ambiente acido -> importante perché in certe sedi di infezioni il pH si abbassa notevolmente (a differenza dei macrolidi che sono basici); Buon assorbimento per os Biodisponibilità del 60% Diffondono molto facilmente: ottima penetrazione tissutale ed endocellulare (c’è probabilità anche di raggiungere la sede intracellulare); si ritrovano infatti nel tessuto polmonare, secrezioni bronchiali, tessuto tonsillare. Le concentrazioni raggiungono livelli da 5 a 10 volte più alti rispetto a quelli del plasma, e questo garantisce la Cmax importante per dare l’effetto battericida concentrazione-dipendente; Periodo di azione sufficientemente lungo: t ½ da 9 -12h, pertanto si somministrano una volta al giorno; Resistenti alle metilasi batteriche (no resistenza) Non c’è resistenza crociata coi macrolidi. Rappresentano quindi un avanzamento importante nella strutturazione di un antibiotico che risulta migliore sia da un punto di vista farmacocinetico, che per quanto riguarda il recupero nei confronti di certe forme di antibiotico-resistenza. Indicazioni Per situazioni simili a quelle dei macrolidi: Tonsillite/faringite da strept. Pyogenes quando si è instaurata resistenza ai beta-lattamici; Piogeni che hanno manifestato resistenza ai macrolidi, in caso di polmoniti comunitarie, sinusiti acute, bronchiti croniche. Eventi avversi Sono da assumere con attenzione in caso di problematiche cardiache ritmiche: c’è un prolungamento dell’intervallo QT: Riacutizzazione sintomi miastenia grave; Disturbi visivi: visione offuscata e difficoltà di accomodamento da vicino, diplopia; Epatotossicità non limitata ad effetti collaterali, ma epatiti anche ricorrenti, fino ad arrivare a insufficienza epatica. Sono quadri estremi in soggetti che possono avere già predisposizione; Inibitore CYP3A4: è un citrocomo condiviso da vari farmaci, quindi possono esserci numerose interazioni con conseguente aumentato dosaggio e incremento degli effetti collaterali (es in caso di terapia con contraccettivi orali, benzodiazepine, antidepressive). CLORAMFENICOLO Meccanismo d’azione: inibitore della subinita 50s ribosomiale (meccanismo analogo a macrolidi e ketolidi) Lega il 50S dei ribosomi, impedendo il legame peptidico dell’amminoacido sull’tRNA con la catena polipeptidica in formazione, quindi inibizione della sintesi proteica. Poiché si lega anche, nelle cellule eucariotiche, alla subunità 70S dei ribosomi mitocondriali, ha una ridotta selettività -> porta ad un blocco della sintesi proteica nelle cellule con grande attività mitocondriale, che sono per eccellenza le cellule staminali, in particolare quelle del midollo osseo; questo può esitare in una tossicità ematica con una anemia aplastica molto grave (anche se rara) Avendo lo stesso meccanismo d’azione dei macrolidi se somministrati contemporaneamente portano a un antagonismo farmacologico. 34 Farmacocinetica Somministrazione via orale negli stadi iniziali di malattia, non gravi -> si assorbe rapidamente e non si disperde molto (il 90% si ritrova); ha un sapore amaro quindi si è cercato di salificare con alcoli ed esteri per dare una maggior gradevolezza; Somministrazione parenterale in quadri infettivi gravi -> è risultata una molecola agevole e solubile, senza formare depositi tissutali in un intramuscolo, né microtrombi nell’endovascolare. Si distribuisce in modo ottimale nella maggior parte dei fluidi (anche il liquor e l’umor acqueo, sedi non facili) e in tutte le cavità sierose, linfa, gangli e vasi linfatici. Passa la placenta, quindi si ritrova nel feto ed è presente nel latte. Si metabolizza quasi del tutto (90%) a livello epatico fino ad arrivare alla glicurono- coniugazione, che gli conferisce la possibilità di poter essere eliminato; l’eliminazione non avviene tanto a livello biliare, ma ritornano in circolo coniugati, arrivano al rene, e qui mediante un meccanismo carrier-mediato viene eliminato dal tubulo per secrezione (cfr acido urico). Il 10/15% rimanente viene eliminato in forma immodificata tramite filtrazione glomerulare. Il meccanismo di eliminazione è importante perché se il soggetto ha delle alterazioni funzionali renali o epatiche tutta la farmacocinetica finisce con l’interrompersi. Spettro d’azione È un farmaco batteriostatico nella maggior parte dei microrganismi di interesse primario: Cocchi Gram+, Stafilococchi, Streptococchi; Cocchi Gram-, Gonococchi, Meningococchi; Bacilli Gram+, Listeria, Corynebacterium; Bacilli Gram-, Salmonella, Shigella, Brucella, Bordetella(ci sono in realtà altri farmaci molto più potenti nei confronti di questi batteri, perché essendo il cloramfenicolo utilizzato da tempo, ci sono molte resistenze associate) Microrganismi intracellulari: Rickettsie, Chlamydie, Spirochete, Micoplasmi; Anaerobi, la maggior parte È battericida nei confronti di: H. Influenzae; Strep. Pneumoniae Neisseria Meningitis Pseudomonas e Proteus sono tutti resistenti al Cloramfenicolo. Indicazioni - salmonellosi sistemiche (febbre tifoide) se il germe è sensibile. Per il trattamento di portatori sani sono preferibili fluorochinoloni e aminopenicilline. - Meningiti da Haemophilus e pneumococco (preferibili cefalosorine di III generazione) - Ascessi cerebrali: proprio per la sua capacità di entrare in fluidi come il liquor. Meccanismi di resistenza - Inattivazione enzimatica dell’antibiotico tramite sintesi di un’acetil-transferasi che va ad inattivare il farmaco; tutto ciò succede attraverso plasmidi o trasposoni; - sintesi di pompe di efflusso che fanno fuoriuscire il Cloramfenicolo una volta entrato nella cellula batterica, sempre tramite trasposoni; - riduzione delle porine e quindi meno ingresso del farmaco. Tossicità Può presentarsi come: - inibizione midollare a causa del legame con la subunità 70S della cellula eucariotica , che determina inibizione della sintesi proteica; è una complicanza benigna e che è reversibile quando si sospende la terapia; 35 - aplasia midollare irreversibile: è rara ma grave, con grave deficit di elementi copruscolari del sangue. Rappresenta una manifestazione tardiva, che si sviluppa soprattutto in caso di una predisposizione da parte del soggetto per difetto della metabolizzazione epatica del farmaco. - sindrome grigia: colpisce il neonato prematuro con vomito, ipotermia, collasso e morte. FARMACI ANTIMETABOLITI Si tratta di farmaci che interferiscono con l’acido folico, comportando un’inibizione del DNA e dell’RNA degli acidi nucleici. Sulfamidici e trimetoprim si somministrano insieme per un’azione sinergica. SULFAMIDICI I sulfamidici sono rappresentati da molecole definite sulfanilamidi, aventi formula di struttura molto simile all’acido folico. La sintesi di questi ha lo scopo di creare analoghi strutturali dell’acido para-amino-benzoico, essenziale per ottenere acido folico, a sua volta importante per la sintesi del DNA e dell’RNA, sia nei batteri (cellule procariotiche) che nei mammiferi (cellule eucariotiche). C’è però una differenza tra batteri e mammiferi: I mammiferi assumono i folati con la dieta , in quanto le nostre cellule sono dotate di un meccanismo di trasporto, tramite carriers specifici e selettivi per poter far entrare queste molecole. Non sono in grado di sintetizzarlo, motivo per cui è importante la sua assunzione per via esogena; I batteri non hanno meccanismi di trasporto per i folati, ma sono provvisti di enzimi in grado di biosintetizzarli. Meccanismo d’azione I sulfamidici hanno un’azione batteriostatica; creano una carenza di folati attraverso due meccanismi: 1. Inibizione della diidropteroato sintetasi, che incorpora il PABA (ac. para-amino-benzoico) per formare poi l’acido diidropteroico, precursore dell’acido folico. L’inibizione di questo enzima comporta la impossibilità di creare la tappa intermedia e quindi impossibilità di produrre acido folico. Se non viene prodotto l’acido folico non avviene la sintesi della timidina, base importante per il DNA; 2. si sostituiscono al PABA come falsi substrati, che vengono incorporati dalla diidropteroato sintetasi, che crea un acido diidropteroi

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