Farmacocinética II PDF

Farmacologia Farmacocinética II - Distribuição: Processo pelo qual um fármaco abandona reversivelmente a corrente sanguínea e passa para o interstício bem como o interior da célula-alvo, onde vai desencadear o efeito desejado. - Fatores que influenciam a distribu...

Farmacologia Farmacocinética II - Distribuição: Processo pelo qual um fármaco abandona reversivelmente a corrente sanguínea e passa para o interstício bem como o interior da célula-alvo, onde vai desencadear o efeito desejado. - Fatores que influenciam a distribuição: 1. Ligação às proteínas plasmáticas: No sangue, quase todos os fármacos se subdividem em duas partes: uma parte livre (dissolvida no plasma e que sofrerá distribuição, saindo do capilar e alcançando órgãos e tecidos) e a outra parte que se liga às proteínas plasmáticas (normalmente a albumina). A parte ligada às proteínas plasmáticas fica retida na circulação. A fração livre é de cerca de 1%. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a α-1 glicoproteína, liga-se aos fármacos básicos. Também existem carreadores de hormônios específicos. Existem algumas situações que podem interferir com a quantidade dessas proteínas plasmáticas e, consequentemente, com a distribuição de fármacos. Um exemplo é a hipoalbuminemia, que pode ocorrer devido a desnutrição, doença hepática e último trimestre de gravidez, há um aumento da concentração plasmática de ácidos livres, pois estes se ligam a albumina e sua a concentração está reduzida, podendo apresentar efeitos tóxicos. Por outro lado, patologias como o câncer, a artrite e o infarto agudo do miocárdio (IAM) aumentam a concentração plasmática de α-1 glicoproteína, dessa forma há diminuição da concentração plasmática de fármacos básicos, pois estes se ligam a α-1 glicoproteína. Se essa glicoproteína está aumentada no plasma, haverá uma maior taxa de ligação de fármacos básicos a ela. Logo, os fármacos básicos vão estar em menor quantidade na forma livre e, consequentemente, a sua distribuição será menor, o que pode afetar o efeito farmacológico desses fármacos. A ligação às proteínas plasmáticas depende da concentração do fármaco, da sua afinidade pela proteína e da concentração da proteína no plasma. Obs: Dois fármacos podem apresentar afinidade semelhante pela mesma proteína plasmática e isso pode resultar no deslocamento de um desses fármacos, aumentando a concentração livre dele, o que pode ocasionar um aumento da distribuição e do seu efeito e dependendo da sua concentração livre no plasma, isso pode provocar um efeito tóxico. 2. Lipossolubilidade e grau de ionização: A lipossolubilidade e o grau de ionização interferem tanto na absorção como na distribuição de um fármaco. Fármacos lipossolúveis (carga neutra) alcançam todos os compartimentos e podem se acumular no tecido adiposo. Por outro lado, os fármacos em sua fração ionizada são mais hidrossolúveis, por exemplo, apresentando dificuldade para atravessar as bicamadas lipídicas. Os fármacos lipossolúveis têm maior facilidade na sua distribuição. 3. Permeabilidade do endotélio capilar: É determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. Os capilares são os principais vasos de troca entre o sangue e o tecido e, em geral, são constituídos de células endoteliais separadas por pequenos espaços denominados fenestrações. Alguns locais possuem grandes fenestrações, como no fígado e outros possuem fenestrações menores. Há ainda a barreira hematoencefálica que não possui fenestrações. Nesse sentido, para que os fármacos alcancem o SNC precisam atravessar as células endoteliais, ou seja, necessitam apresentar determinado grau de lipossolubilidade. As substâncias lipofílicas sofrem difusão passiva através das células endoteliais, enquanto as substâncias hidrofílicas sofrem difusão passiva através das fenestrações. A difusão passiva depende do gradiente de concentração, ou seja, depende da concentração plasmática do fármaco; depende da lipossolubilidade do fármaco (capacidade de atravessar as células endoteliais); depende do grau de ionização (está ligado ao pKa do fármaco e ao pH do meio); depende do tamanho das moléculas (as moléculas menores sofrem difusão passiva mais rápido). Obs: A distribuição de fármacos no SNC é estritamente regulada pela presença da barreira hematoencefálica (BHE), que consiste em uma camada contínua de células endoteliais, que são unidas por junções íntimas. O SNC é inacessível para a maioria dos fármacos. A lipossolubilidade é um importante determinante da penetração dos fármacos no cérebro por difusão. Portanto, para chegar ao SNC, os fármacos devem as células endoteliais dos capilares ou serem transportados através de carreadores específicos. 4. Fluxo sanguíneo dos tecidos: Inicialmente os órgãos mais vascularizados como cérebro, coração, rins e o fígado irão receber a maior parte do fármaco, enquanto a distribuição para músculos, pele, ossos e tecido adiposo é mais lenta. A segunda fase de distribuição pode levar de minutos a horas, até que a concentração do fármaco esteja em equilíbrio com o sangue. 5. Transferência placentária de fármacos: Alguns compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto. A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos fármacos são determinantes gerais para a transferência desses fármacos pela placenta. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido que o materno e por essa razão, há sequestro iônico (retenção) de fármacos básicos, que chegam através do plasma fetal através de sua forma neutra. O plasma fetal, no entanto, é mais ácido que o plasma da mãe e por isso os fármacos básicos se ionizam e ao se ionizar, estes têm dificuldade de retornar para a circulação materna, ocasionando uma retenção desses fármacos básicos na forma ionizada no feto, o que pode comprometer o desenvolvimento. Até certo ponto, o feto fica exposto a todos os fármacos utilizados pela mãe. Compartimentos líquidos corporais: Após chegar a corrente sanguínea, o fármaco pode estar ligado a proteínas plasmáticas ou em sua forma livre. Na forma livre, o fármaco pode ser distribuído, alcançando o líquido extracelular e, posteriormente, o líquido intracelular. 4% do líquido no organismo está no plasma; 16% no líquido extracelular e 40% no líquido intracelular, totalizando 60% de água no organismo, onde em um indivíduo de aproximadamente 70kg corresponderia a 42L. Quantidade da distribuição: A distribuição pode ser avaliada pelo volume de distribuição (VD). Esse volume de distribuição é um volume hipotético de fluido corporal que o fármaco aparenta estar distribuindo, sendo um volume de distribuição aparente (VDA), que relaciona a dose do fármaco administrada e a sua concentração no organismo. Quanto maior o volume de distribuição aparente, mais este fármaco está sendo distribuído, ou seja, saindo da circulação e alcançando os tecidos. O volume de distribuição é relativamente baixo para os fármacos que estão retidos nos vasos e relativamente alto para os fármacos que sofrem ampla distribuição para os diferentes tecidos. Conhecendo-se o volume de distribuição, é possível ajustar a dose de um fármaco. Um fármaco que tem volume de distribuição pequeno, ou seja, que sai pouco do compartimento vascular dos tecidos, pode ser que seja requerido uma dose maior. Por outro lado, fármacos com volume de distribuição grande, ou seja, que sai com maior facilidade dos vasos para os tecidos, pode ser requerido dose menor, evidenciando a importância de conhecer o volume de distribuição. O manitol é um fármaco utilizado como antidiurético que apresenta baixo volume de distribuição, o que significa que este fica praticamente retido no sistema vascular, sendo pouco distribuído. No entanto, para a função que o manitol exerce, é ideal que permaneça no sistema vascular, pois irá atrair água para esse sistema e aumentar a diurese. O etanol e o paracetamol possuem volume de distribuição elevado, se distribuem por todos os compartimentos, pois 42L corresponde a quantidade de líquido em um indivíduo médio. Por outro lado, o tiopental e a digoxina apresentam um volume de distribuição maior que 70 L. Considerando um indivíduo médio, esse volume ultrapassaria a quantidade total de líquido corporal e, por isso, irá formar reservatórios, principalmente no tecido adiposo, pois é extremamente lipossolúvel. Alguns fármacos podem se acumular e formar reservatórios intracelulares, como o exemplo do tiopental, que se acumula no tecido adiposo. Além do tiopental, outros fármacos também podem se acumular, como a tetraciclina (ossos e dentes), gentamicina (ouvido interno), amiodarona (fígado e pulmão) e cloroquina (retina). O acúmulo dos fármacos nos tecidos pode levar a comprometimento nesses locais. Além disso, devido a formação de reservatórios intracelulares, os fármacos vão sendo liberados lentamente, prolongando a duração de seu efeito. O acúmulo desses fármacos ocorre normalmente em tecidos pouco vascularizados. Biotransformação ou Metabolização: Termo usado para indicar as alterações químicas que ocorrem com os fármacos no interior do organismo, quando são metabolizados e alterados por diversos mecanismos bioquímicos. O objetivo desse processo é tornar as moléculas dos fármacos compostos hidrossolúveis (polares ou ionizados), que serão melhor excretados pela via urinária. Outro objetivo é formar compostos com menor capacidade de atravessar membranas celulares e de serem armazenadas no organismo. Na maioria das vezes, o processo de metabolização leva a formação de compostos menos ativos farmacologicamente. Os principais locais de metabolização dos fármacos são: plasma, mucosa TGI, pulmão e fígado. - Após a metabolização, formam-se os metabólitos. As reações mais comuns de metabolização hepática de fármacos são: oxidação, redução, hidrólise, conjugação e acetilação. Oxidação, redução e hidrólise são classificadas como reações de fase 1, geralmente catalisadas pelo sistema citocromo P450. As reações de conjugação e acetilação são classificadas como de fase 2. Em geral, ambas as fases diminuem a lipossolubilidade do fármaco, aumentando assim a excreção renal. As enzimas envolvidas nas reações de fase 1 estão presentes no retículo endoplasmático e as de fase 2 no citosol. Normalmente, as reações de fase 1 introduzem um grupo reativo na molécula do fármaco, como um grupo hidroxila. Esse grupo serve como um ponto de ataque para que o sistema de conjugação, da fase 2, ligue um substituinte como o ácido glicurônico. - Na biotransformação, os fármacos podem sofrer as reações de fase 1 e fase 2 ou somente as reações de fase 2. No quadro abaixo, o primeiro fármaco passa somente pela fase 2, onde ocorre a junção de um grupamento à sua estrutura química e posteriormente esse metabólito é eliminado. O segundo fármaco, após a fase 1, pode gerar um metabólito com atividade farmacológica modificada e posteriormente este metabólito passa pela fase 2, onde ocorre a conjugação de um grupamento à sua estrutura e, em seguida, é eliminado. O terceiro fármaco pode gerar um metabólito inativo, que será conjugado na fase 2 e eliminado. Há ainda fármacos hidrofílicos e são excretados na sua forma inalterada, sem passar pelas fases 1 e 2. Vale destacar que tais reações são importantes para tornar as estruturas químicas dos fármacos menos lipossolúveis, ou seja, mais hidrossolúveis, sendo mais facilmente eliminados na urina. Reações de fase 1: As enzimas de fase 1 introduzem um grupo reativo na molécula do fármaco que funciona como um ponto de ataque para o sistema de conjugação. Nesse contexto, as enzimas do citocromo P450 são muito importantes. O sistema monooxigenases das enzimas P450 requer o fármaco, a enzima, oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteína. Nesse sistema, ocorre a adição de um átomo de oxigênio ao fármaco para formar hidroxila, enquanto outro átomo de oxigênio é convertido em água. A hidroxila se torna um grupo reativo nessa molécula, que funcionará como um ponto de ataque para as enzimas de fase 2 atuarem. Após a fase 1, a molécula do fármaco se torna suscetível à conjugação, ou seja, a ligação de um grupo substituinte. O conjugado resultante é quase sempre farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel do que seu precursor, sendo excretado na urina ou na bile. Os grupamentos envolvidos com maior frequência nessa conjugação são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa. - Abaixo, há o exemplo da aspirina sofrendo as reações de fase 1, que terão como metabólito o ácido salicílico com uma hidroxila, que se torna um ponto de ataque para as enzimas de fase 2. Na fase 2, a hidroxila foi substituída pelo glicuronil, que é mais hidrossolúvel, sendo liberado mais fácil na urina. - Normalmente, a biotransformação leva a formação de um composto inativo. No entanto, a transformação também é possível em alguns casos. No exemplo abaixo temos o exemplo do enalapril, que é um pró-fármaco, ou seja, não possui atividade farmacológica. Porém, após a sua biotransformação, gera um fármaco ativo, o enalaprilato, com atividade anti-hipertensiva. Também há casos como o da espironolactona, que é um fármaco ativo, mas após a biotransformação gera um metabólito também ativo (com atividade farmacológica), o canrenona. Nesse segundo exemplo, ocorre então o aumento do efeito farmacológico, pois tanto o fármaco original quanto seu metabólito possuem atividade. - Vale destacar que também existem fármacos que possuem atividade farmacológica, mas que após as reações de fase 1 e 2 irão gerar metabólitos tóxicos. Um exemplo é o paracetamol, que quando é administrado em superdosagem, pode gerar toxicidade. - Fatores que interferem na biotransformação/metabolismo: Variações interindividuais (determinadas por polimorfismos genéticos); fatores ambientais (como poluentes, capazes de induzir as enzimas do citocromo P450); dieta (suco de toranja, capaz de inibir as enzimas do citocromo P450 ou álcool, capaz de induzir tais enzimas); condições patológicas (hepatite e cardiopatia, que reduzem a atividade das enzimas metabolizadoras); idade mais avançada e neonatos (atividade mais reduzida de biotransformação de fármacos nestes grupos); outros fármacos indutores das enzimas dos citocromos P450 (como os barbitúricos) e inibidores (como a cimetidina). - Alguns fármacos quando administrados repetidamente podem induzir as enzimas dos citocromos P450. Através do aumento da síntese de tais enzimas, ocorre uma aceleração do metabolismo dos seus substratos, visto que com a indução das enzimas, há aumento da atividade metabólica, isso faz com que haja uma redução da ação farmacológica tanto do fármaco que foi o indutor das enzimas, quanto de outros fármacos que foram administrados e são substratos das enzimas. Por outro lado, há fármacos que inibem as atividades das enzimas do citocromo P450, como a cimetidina, fazendo com que o efeito farmacológico seja prolongado. Como consequência, tal fármaco que deveria estar sendo metabolizado, tem sua concentração plasmática aumentada e poderá provocar efeitos tóxicos. Também há possibilidade de reduzir a taxa de degradação das enzimas. - No exemplo abaixo, a enzima 3A4 metaboliza o paracetamol e os barbitúricos são indutores dessa enzima. Logo, se houver uma co administração do paracetamol com barbitúricos, o barbitúrico irá induzir a enzima, que estará com atividade aumentada e irá metabolizar em maior quantidade tanto o paracetamol quanto o barbitúrico, fazendo com que o efeito de ambos seja reduzido. Por outro lado, o inibidor dessa enzima é a eritromicina, atuando de forma a reduzir sua atividade metabolizadora e, com isso, o paracetamol que está sendo co administrado terá sua concentração plasmática aumentada, pois está sendo menos metabolizado em função de uma inibição de sua enzima metabolizadora, o que pode provocar efeitos tóxicos.  Eliminação: As principais vias de eliminação de fármacos incluem a via renal, a pulmonar, a hepato-biliar e a do leite materno. Dentre as vias secundárias estão as fezes e os produtos das glândulas, como suor, saliva e lágrima. 1. Eliminação renal: Os três principais processos que determinam a eliminação renal são filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. - Na filtração glomerular, o fármaco sairá dos capilares glomerulares e irá para o interior do Espaço de Bowman, atingindo o interior do néfron (se continuar no interior do néfron, será eliminado na urina). Os fármacos de peso molecular baixo (inferior a 20.000 angstrom) conseguem ser filtrados, aparecendo então no ultrafiltrado. A filtração glomerular declina após os 50 anos de idade. Além disso, fármacos ligados à albumina plasmática são pouco filtrados, pois devido a afinidade pela albumina, a concentração do filtrado é baixa. - Na secreção tubular ativa, ocorre a secreção do fármaco da corrente sanguínea por meio de transportadores diretamente para o interior do túbulo renal, sem filtração. Fármacos com alta lipossolubilidade possuem excreção lenta pela via renal, pois estes são capazes de atravessar o epitélio renal e retornar à circulação. - Na reabsorção tubular passiva, se o fármaco for reabsorvido, deixará de ser eliminado. Isso ocorre principalmente com fármacos lipossolúveis, evidenciando a importância da transformação para metabólitos hidrossolúveis, visando que se mantenham no interior do túbulo renal para serem eliminados na urina. Se forem lipossolúveis, irão atravessar o epitélio do néfron e retornar à circulação. Os fármacos com baixa lipossolubilidade possuem excreção rápida pela via renal, pois permanecem no interior do túbulo já que são hidrossolúveis. Também vale destacar que os fármacos básicos são melhor excretados em urina ácida, pois nessa urina os fármacos básicos estarão mais ionizados, logo, mais hidrossolúveis, enquanto os fármacos ácidos são melhor excretados em urina básica, pois nessa urina os fármacos ácidos estarão mais ionizados, logo, mais hidrossolúveis. Exemplos abaixo: - Importância do pH urinário na eliminação renal de um fármaco: No exemplo abaixo, o fenobarbital, quando a urina está ácida, será pouco depurado (eliminado, curva vermelha), pois o fenobarbital é um ácido fraco, logo, em uma urina ácida, este estará menos ionizado e mais lipossolúvel, o que dificulta sua excreção pela via renal. No entanto, quando o fenobarbital está em uma urina alcalina, ele é melhor depurado (eliminado, curva azul), pois em uma urina alcalina, o fenobarbital está mais ionizado e mais hidrossolúvel, permanecendo no interior do túbulo renal, sendo melhor excretado. - Em baixas concentrações, o ácido acetilsalicílico (aspirina) tem seus efeitos farmacológicos, dentre eles, antiplaquetário, antipirético, analgésico e anti inflamatório. Com o aumento da dose do fármaco e consequentemente da concentração plasmática, o ácido acetilsalicílico pode levar a efeitos tóxicos, podendo provocar uma intoxicação leve com uma desidratação, hipocalemia e febre ou evoluir para uma intoxicação moderada ou grave, onde ocorre o colapso cardiovascular. Visando reverter esse quadro de superdosagem do ácido acetilsalicílico, pode ser feita a alcalinização da urina, fazendo com que o ácido acetilsalicílico seja excretado mais rapidamente, haja vista que este é um ácido fraco e a alcalinização da urina o tornaria mais ionizado e mais hidrossolúvel, facilitando sua excreção pela via renal. - Além da filtração glomerular e da reabsorção de fármacos nos túbulos renais, também pode ocorrer a secreção tubular ativa. No túbulo proximal do néfron, há alguns carreadores que transportam substâncias ácidas e outros que transportam substâncias básicas. Os carreadores podem transferir as moléculas dos fármacos para o interior do túbulo contra o gradiente eletroquímico, fazendo com que as concentrações plasmáticas dos fármacos sejam reduzidas para quase zero. Há transportadores de ânions orgânicos como salicilatos, furosemida e tiazídicos e ainda transportadores de cátions orgânicos, como noradrenalina, adrenalina e dopamina. - Fatores que interferem com a eliminação renal de fármacos: Pacientes com insuficiência renal terão uma eliminação comprometida por essa via. Conforme ocorre a administração de novas doses em pacientes com insuficiência renal, ocorre o acúmulo do fármaco, havendo um aumento da concentração plasmática, o que pode provocar a perda da audição. Além disso, uma redução do fluxo sanguíneo renal, seja por hemorragias ou por insuficiência cardíaca, também irão comprometer a eliminação renal de fármacos por esta via. Ainda pode ocorrer a competição de dois fármacos pelo mesmo mecanismo de secreção tubular, fazendo com que um seja eliminado de forma mais eficiente que o outro. O pH da urina também interfere nesse processo (forma ionizada ou não ionizada dos fármacos). A idade avançada também interfere na eliminação devido a redução do fluxo sanguíneo renal. 2. Excreção biliar e circulação êntero-hepática: Nessa via, o fármaco precisa sofrer conjugação por biotransformação hepática e então ser excretado pela bile. No entanto, vários conjugados hidrofílicos de fármacos são concentrados na bile e levados para o intestino. Lá, porém, esse grupo glicuronídeo é hidrolisado, provocando a liberação do fármaco ativo novamente. Esse fármaco livre pode ser reabsorvido no intestino e voltar para circulação, fazendo com que este ciclo se repita (ciclo êntero-hepático). Esse processo cria um reservatório de fármaco recirculante, podendo prolongar sua ação, como nos casos da morfina e do etinilestradiol. Farmacocinética clínica: Conceitos importantes: 1. Clearance ou depuração: Volume de sangue totalmente depurado de um fármaco por unidade de tempo em mL/min. O clearance é determinado pela seguinte fórmula: taxa de eliminação do fármaco (mg/min) dividido pela concentração plasmática do fármaco (mg/mL). Essa fórmula fornece a informação da quantidade de fármaco que está sendo eliminado do corpo. 2. Meia-vida de eliminação: É o tempo necessário para que as concentrações plasmáticas ou a quantidade do fármaco presente no organismo sejam reduzidas à metade (50%) do seu valor inicial. O conhecimento da meia-vida de eliminação de um fármaco permite calcular a frequência de doses necessárias para se manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica. Existem fatores que podem interferir na meia-vida de eliminação de um fármaco. Por exemplo, na obesidade, o indivíduo possui massa adiposa aumentada, o que faz com que haja um aumento da distribuição de fármacos, principalmente os lipossolúveis e isso então leva a um aumento da meia-vida de eliminação, pois este fármaco irá demorar mais para ser eliminado. Além disso, a indução do citocromo P450 faz com que ocorra uma maior taxa de metabolismo de fármacos, pois as enzimas estão mais ativas, fazendo com que a meia-vida seja reduzida. Por outro lado, a inibição do citocromo P450 leva a um metabolismo diminuído, ocasionando o aumento da meia-vida. A insuficiência hepática leva a um metabolismo diminuído, pois as enzimas metabolizadoras estão comprometidas, aumentando a meia-vida de eliminação de fármacos. Na insuficiência cardíaca haverá o comprometimento do fluxo sanguíneo, reduzindo o clearance e aumentando a meia-vida. Na insuficiência renal, o clearance estará reduzido, aumentando a meia-vida. 3. Dose de ataque: Dose utilizada no intuito de atingir imediatamente os níveis terapêuticos do fármaco, ou seja, a concentração do estado de equilíbrio desejado. 4. Dose de manutenção: Administração periódica de uma quantidade suficiente do fármaco para repor o fármaco eliminado desde a dose anterior de modo a manter um estado de equilíbrio dinâmico do fármaco no organismo. É uma dose menor que a dose de ataque. A dose de manutenção é calculada conhecendo-se a taxa de depuração do fármaco. A dose de manutenção é essencial para manter a concentração plasmática do fármaco na janela terapêutica.  Farmacologia Vias de absorção e Farmacocinética I -> Farmacologia é o estudo do fármaco, que seria toda substância capaz de alterar ou modificar funções biológicas, com a finalidade terapêutica. É importante para o tratamento de doenças, profilaxia e diagnóstico. Principais funções dos fármacos: Interromper temporariamente uma função normal; Reduzir uma função exacerbada pela doença; Substituir a falta de um modulador funcional; Corrigir uma disfunção gerada pela doença; Facilitar a recuperação de uma função Para atingir o objetivo terapêutico é necessário 1. Escolha da via de administração e determinação da posologia; 2. Fase Farmacêutica: 3. Fase Farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção); 4. Fase Farmacodinâmica. Formas farmacêuticas: São preparações constituídas por um ou mais fármacos associados a substâncias auxiliares de formulação, denominadas adjuvantes. Ass formas farmacêuticas podem ser: Líquidas: - Solução: Preparação líquida aquosa (gotas); - Suspensão: Preparação líquida heterogênea; - Xarope: Preparação aquosa viscosa que contém açúcar (sacarose); - Elixir e Tintura: Fármacos dissolvidos em solução hidroalcoólica. Sólidas: - Comprimidos; drágeas (recobertas por camada gastro-resistente); cápsulas; supositórios (retal); óvulos (vaginal); preparações de liberação prolongada. Vias de administração: Há fatores que determinam a escolha da via, são eles: Tipo de ação desejada (local/sistêmica); Rapidez de ação desejada; Condições do paciente; Duração do tratamento; Forma farmacêutica disponível; Características da via (vantagens e desvantagens).  Via Enteral: É absorvido ou entra em contato com qualquer segmento do trato gastrointestinal. Três vias de administração compõem a via enteral, sendo elas: via oral, via sublingual e via retal: - Oral: Vantagens: Conveniência (aceitabilidade e obediência); Economia; Autoadministração; Segurança (reversão em casos de intoxicação); livre de dor. Desvantagens: Cooperação e adesão do paciente ao tratamento; Irritação gástrica – êmese; não é possível o uso em pacientes inconscientes ou incapazes. Contraindicações: Pacientes inconscientes; Náuseas e vômitos; Incapacidade de deglutição. Observações: Ingerir comprimidos e cápsulas com água; Preparações de liberação controlada; as preparações líquidas são preferidas para crianças e idosos. - Sublingual: Possui objetivo terapêutico com início rápido de ação. Vantagens: Fácil aplicação; absorção rápida – rápido início de ação; evita o efeito de 1ª passagem. Desvantagens: Somente substâncias lipossolúveis; permite apenas pequenas quantidades. - Retal: Possui objetivo terapêutico com ação local e sistêmica. Vantagens: Pacientes que apresentam vômito; quando o próprio fármaco induz náuseas e vômito; Pacientes inconscientes ou com incapacidade de deglutir. Desvantagens: Desconforto da administração; Efeitos irritativos para a mucosa; pequena superfície absortiva; Absorção irregular. Via Parenteral: Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica ou outro tecido vascular; Fármacos que são pouco absorvidos pelo trato GI (ex., insulina); Fármacos que irritam ou são instáveis no trato GI (antibióticos); Via utilizada principalmente em pacientes inconscientes; Situações que necessitam um início rápido de ação; Evitam o trato GI e metabolismo de 1ª passagem; Elevada biodisponibilidade. - Parenterais especiais: Intra-arterial (utilizada para exames de diagnóstico); intra-cardíaca (reanimação cardiovascular); intratecal (anestesia); epidural (anestesia). Via Intravenosa: Possui objetivo terapêutico com efeito sistêmico e rápido início de ação (emergências e doenças graves). Vantagens: Evita a absorção e o metabolismo de 1º passagem; efeito imediato; 100% biodisponibilidade; infusão de grandes volumes e substâncias irritantes; fármacos de difícil absorção e instáveis no TGI; não depende da condição do paciente. Desvantagens: Menos econômica; necessidade de assepsia e treinamento; desconforto para o paciente; risco de embolia e infecção; menor segurança; o risco de reações tóxicas graves e eventos anafiláticos. Locais de Aplicação: Mãos, braços, pernas, etc. A solução deve ser cristalina, não oleosa e não conter flocos em suspensão; Retirar todo o ar da seringa, para não deixar entrar na circulação; Aplicar lentamente, observando as reações do paciente; Verificar se a agulha permanece na veia durante a aplicação; Retirar a agulha na presença de hematoma, infiltração ou dor. Via Intramuscular: Possui objetivo terapêutico com efeito sistêmico de curto a médio prazo. Vantagens: Início mais rápido e maior biodisponibilidade que a oral; Possibilidade de ser administrada em pacientes incapacitados de deglutir, e de veículo aquoso ou oleoso; mais segura que a IV; Administração menos dolorosa de medicações irritantes. Desvantagens: Pode causar dor, desconforto, hematoma, abscesso e lesão muscular; Contraindicações: Pacientes com doença vascular periférica; Edema; Choque; Locais inflamados; tecido cicatrizado ou outras lesões. - Fatores que interferem na absorção através da aplicação pela via intramuscular: 1. O tipo de solução: aquosa oleosa; 2. O fluxo sanguíneo local: Se estiver aumentado: calor, massagem, exercícios. Se estiver reduzido: compressas frias. Via Subcutânea: Possui objetivo terapêutico com efeito sistêmico de curto a médio prazo. Vantagens: Velocidade de absorção constante e lenta (efeito prolongado); Evita o TGI; não sofre metabolismo de 1ª passagem. Desvantagens: Pode causar dor, desconforto, abscesso e necrose; Impossibilidade da administração de substâncias irritantes ou de grandes volumes. Locais de aplicação: Barriga, Braços, Coxas, Lateral da Lombar. Via Intradérmica: Usada com fins de diagnóstico; Apresenta efeitos locais. Via cutânea (tópica): Tratamento dermatológico (efeito local); terapia de reposição hormonal e angina (efeito sistêmico); A absorção depende da área de exposição, da solubilidade do fármaco (soluções lipossolúveis) na derme e da integridade da pele. Formas farmacêuticas: cremes, pomadas, sprays, entre outros. Outras aplicações tópicas: conjuntiva (gotas oculares); intra-nasal (soluções de gotas nasais ou aerossóis); intravaginal (óvulos vaginais, cremes e pomadas); ouvido externo (gotas auriculares, cremes e pomadas). - Via Respiratória: Possui objetivo terapêutico com efeito local ou sistêmico e início rápido de ação. É eficiente e conveniente em pacientes com distúrbios respiratórios e na anestesia geral. Possui rápida absorção pelo epitélio pulmonar com ação sistêmica (anestésicos gerais) ou ação local (glicocorticóides). Vantagens: efeito quase tão rápido quanto por injeção IV, evita o metabolismo de 1º passagem, aplicação local do fármaco no sítio de ação desejado. Desvantagens: irritação do epitélio pulmonar, pouca habilidade de regular a dose. Vias de administração e concentração plasmática: -> A farmacocinética consiste no estudo quantitativo dos fenômenos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de fármacos. Em síntese, diz respeito ao que ocorre com um fármaco no interior do organismo. Etapas da farmacocinética: São 4 etapas que se iniciam após a administração do fármaco, sendo elas: absorção, distribuição, metabolismo e excreção: Após a administração de um fármaco, este sofrerá um processo de absorção, em que ele irá sair do local de administração e irá para a corrente sanguínea. Uma vez na corrente sanguínea, o fármaco será distribuído para diferentes partes do organismo, incluindo os órgãos alvo. Após a distribuição, o fármaco pode alcançar locais onde ocorre o seu metabolismo, principalmente no fígado. No metabolismo, o fármaco se transforma em metabólitos, que podem ser excretados principalmente para via renal. Além disso, o fármaco também pode ser excretado em sua forma ativa. Vale destacar que na via intravenosa não ocorre o processo de absorção descrito. Neste caso, o fármaco é introduzido diretamente na corrente sanguínea. - Absorção: Transferência do fármaco desde o seu local de administração até a corrente sanguínea. Há diferentes mecanismos envolvidos na absorção. O fármaco pode sofrer uma difusão simples de acordo com o gradiente eletroquímico, mas também pode ocorrer o transporte ativo, onde o fármaco é transportado contra o gradiente de concentração. Além disso, pode atravessar as bicamadas lipídicas se for lipossolúvel suficiente. Se não for lipossolúvel, pode atravessar através de canais aquosos. Também pode ocorrer uma difusão facilitada com a presença de proteínas transportadoras. - Fatores que influenciam a absorção: Os principais fatores que influenciam a absorção são as propriedades químicas do fármaco e variáveis fisiológicas. Logo, tanto as características do fármaco quanto do organismo irão interferir no processo de absorção. Propriedades químicas do fármaco: 1. Lipossolubilidade e Hidrossolubilidade: Quanto maior a lipossolubilidade, maior será a transferência através das bicamadas lipídicas por difusão simples, facilitando a absorção. Por outro lado, os fármacos hidrossolúveis necessitam de carreadores específicos para atravessarem as bicamadas lipídicas; 2. Grau de ionização do fármaco: Depende do pKa (constante do fármaco e do pH do meio. Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, o que significa que esses fármacos podem estar em duas formas: neutra (mais lipossolúvel, podendo atravessar a bicamada lipídica) ou ionizada (não é capaz de atravessar a bicamada lipídica, sendo necessário um transportador específico). A proporção de fármaco na forma ionizada e não-ionizada é determinada pelo pH do local onde o fármaco é dissolvido e pelo pKa (constante de ionização que corresponde ao pH onde 50% do fármaco encontra-se na fração ionizada e os outros 50% na fração não-ionizada). Exemplos: o ácido acetilsalicílico (aspirina) é um ácido fraco, em que seu pKa é 3,5, ou seja, quando o pH do meio é 3,5, ele está 50% na forma ionizada e outros 50% na forma não ionizada. Já a lidocaína é uma base fraca, possui um pH de 7,9, ou seja, quando o pH do meio é 7,9, ele está 50% na forma ionizada e outros 50% na forma não ionizada; Obs: Grau de ionização em um ácido fraco: Quando o pH é menor do que o pKa do fármaco, ocorre o predomínio da forma protonada (com presença de prótons) ou neutra, sendo esta mais lipossolúvel e absorvido. Quando o pH é maior do que o pKa do fármaco, ocorre o predomínio da forma desprotonada ou ionizada, sendo menos lipossolúvel e menos absorvido, pois a capacidade de atravessar a membrana lipídica é menor quando o fármaco está ionizado. O ácido fraco tem maior absorção em meio ácido. Obs: Grau de ionização em uma base fraca: Quando o pH é menor do que o pKa do fármaco, ocorre o predomínio da forma protonada (com presença de prótons) ou ionizada, sendo menos lipossolúvel e menos absorvido. Quando o pH é maior do que o pKa, ocorre o predomínio da forma desprotonada ou neutra, sendo mais lipossolúvel e mais absorvido. A base fraca tem maior absorção em meio alcalino. Uma base fraca em um meio ácido estará mais ionizada, enquanto em um meio básico estará mais neutra, não ionizada. Obs: Somente a fração neutra do fármaco sofre a difusão passiva simples, sendo esta absorvida. O grau de ionização depende do pKa do fármaco e do pH do meio. Um exemplo prático: por que a lidocaína, uma base fraca (pKa = 7,9), não provoca uma boa anestesia ao ser administrada em regiões inflamadas (pH ácido)? A lidocaína é uma base fraca que neste caso está inserida em um meio ácido, logo, irá predominar a sua fração ionizada, que por sua vez não entra na célula. A lidocaína precisa atravessar a bicamada lipídica e entrar na célula para atuar nos canais de sódio dependente de voltagem, visando diminuir a sensibilidade do canal, provocando o efeito anestésico. 3. Tamanho das partículas: Quanto menor a partícula, mais fácil esta irá atravessar as bicamadas lipídicas; 4. Gradiente de concentração: Se houver uma grande diferença entre dois meios, maior será a transferência do fármaco; 5. Formulação farmacêutica: Os fármacos podem estar presentes como sólidos, líquidos, comprimidos, drágeas (são comprimidos, só que revestidos com camadas isolantes como xarope de açúcar e goma de laca). As drágeas têm aspecto liso, brilhante e são fáceis de engolir. São utilizadas quando a substância ativa do medicamento não resiste a condições do ambiente ou se deteriora se não for protegida). Os fármacos de forma sólida quando são administrados pela via oral precisam se desintegrar, em seguida se dissolver e então ser absorvido pelo trato gastrointestinal. Outro fator que influencia na absorção do fármaco em forma sólida é o volume de líquido. É importante a administração do fármaco com um volume mínimo de 250mL de água para facilitar a desintegração. O fármaco em forma líquida, por sua vez, será absorvido mais rápido, pois não passa pelo processo de desintegração, necessitando apenas se dissolver e ser absorvido. Variáveis fisiológicas: 1. Fluxo sanguíneo no sítio de absorção: Quanto maior o fluxo sanguíneo, maior será a absorção; 2. Área de superfície disponível para absorção: O intestino delgado possui maior absorção de fármacos que o estômago, por exemplo. Isso ocorre em função da presença das microvilosidades intestinais; 3. Tempo de esvaziamento gástrico: A região do duodeno (intestino delgado) é essencial na absorção de fármacos. Se o tempo de transferência do fármaco do estômago para o duodeno for grande (tempo de esvaziamento gástrico), a absorção será mais lenta. Se o tempo de esvaziamento gástrico for menor, a absorção será mais rápida. O tempo de esvaziamento gástrico é influenciado por alguns fatores, sendo eles: o volume, que aumenta a taxa de esvaziamento; gorduras e carboidratos reduzem a taxa de esvaziamento, tornando-o mais lento; estado físico, onde soluções possuem esvaziamento gástrico mais rápido que sólidos; fármacos antimuscarínicos e analgésicos narcóticos reduzem a taxa de esvaziamento, enquanto fármacos como a metoclopramida aumentam a taxa de esvaziamento. Algumas patologias também interferem no tempo de esvaziamento gástrico, diabetes e hipotireoidismo reduzem a taxa de esvaziamento; 4. Tempo de contato com a superfície de absorção: Uma vez que haja aumento do peristaltismo, o tempo de contato do fármaco com a superfície de absorção será reduzido, podendo diminuir a absorção do fármaco; 5. Interação do medicamento com os constituintes do trato gastrointestinal: Alguns fármacos podem se complexar a constituintes do trato gastrointestinal e isso pode interferir em sua absorção; 6. Metabolismo de primeira passagem: Ocorre quando há administração pela via oral. Ocorre no fígado principalmente. É denominado de primeira passagem pois o metabolismo ocorre antes do fármaco alcançar a corrente sanguínea. Esse processo interfere na biodisponibilidade, que é a quantidade ativa do fármaco que chega na circulação. A quantidade ativa de fármaco que alcança a circulação, é menor do que a que foi administrada. Os fármacos que sofrem intenso metabolismo hepático de primeira passagem terão uma biodisponibilidade menor. Nesse caso, a dose administrada desses fármacos deve ser maior para que a quantidade que chegue na circulação seja adequada. Se o metabolismo hepático de primeira passagem for muito elevado, será necessário utilizar outra via de administração. Portanto, o metabolismo de primeira passagem influencia diretamente a biodisponibilidade do fármaco administrado por via oral. Propranolol, morfina e lidocaína são exemplos de fármacos com alto metabolismo hepático de primeira passagem. Biodisponibilidade: É expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. Por exemplo, ao ser administrado pela via intravenosa, o fármaco tem 100% de biodisponibilidade, já pela via oral, é variável de 0 a 100% de acordo com os fatores que influenciam. Fármacos como a cefalexina e o paracetamol apresentam elevada biodisponibilidade. - Importância clínica da curva de biodisponibilidade: Suponha que o gráfico abaixo corresponde a administração de um fármaco por via oral, onde tem início o processo de absorção pelo trato gastrointestinal, até alcançar a corrente sanguínea, atingindo a concentração plasmática máxima. Posteriormente, a concentração plasmática passa a diminuir, pois tem início o processo de distribuição do fármaco, onde este sai da corrente sanguínea e alcança os tecidos e órgãos alvo e, em seguida, será eliminado. Se não houver a administração de uma nova dose, a concentração plasmática chegará a zero. Há um nível de concentração plasmática mínimo para ter eficácia farmacológica, abaixo desse valor o fármaco não apresenta efeito. Também há um nível de concentração plasmática máxima para que não ocorra uma intoxicação. No intervalo entre esses níveis encontra-se a janela terapêutica. É possível comparar as curvas de biodisponibilidade entre dois fármacos de fabricantes diferentes. Nesse caso, os fármacos e a via de administração são idênticas. Surgem os termos: Bioequivalência terapêutica e Bioequivalência farmacêutica. - Bioequivalência terapêutica: Para existir uma bioequivalência terapêutica, os fármacos precisam ter a mesma biodisponibilidade e a mesma taxa de extensão de absorção. - Bioequivalência farmacêutica: Para existir uma bioequivalência farmacêutica, os fármacos precisam ter o mesmo princípio ativo, devem ser administrados na mesma dose e na mesma posologia (quantidade de uso da medicação em um dia) e pela mesma via de administração. Obs: Existem fatores que modificam a taxa de desintegração, como o tamanho das partículas e o grau de compactação do comprimido. Um comprimido muito compactado demandará maior tempo de desintegração e, consequentemente de absorção, interferindo na biodisponibilidade. No exemplo acima, há 4 fármacos idênticos de diferentes fabricantes. O fármaco A apresenta concentração plasmática muito elevada, apresentando efeito tóxico; o fármaco B manteve-se dentro da janela terapêutica, apresentando eficácia farmacológica; os fármacos C e D ficaram abaixo da janela terapêutica, não apresentando efeito terapêutico.