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Conceitos importantes em Farmacologia FARMACOLOGIA É uma ciência que estuda como as substâncias químicas interagem com os sistemas biológicos. Efeito que o organismo Farmacocinética...

Conceitos importantes em Farmacologia FARMACOLOGIA É uma ciência que estuda como as substâncias químicas interagem com os sistemas biológicos. Efeito que o organismo Farmacocinética exerce no medicamento. Farmacologia Efeito que o Farmacodinâmica medicamento exerce no organismo. FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA Liberação Absorção Distribuição Metabolismo Excreção FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA - LIBERAÇÃO CAMINHO PARA Forma Farmacêutica Local de Absorção Formas Farmacêuticas Escolha da FORMA FARMACÊUTICA ►Vias de administraçao: modo pelo qual o medicamento entra em contato com o organismo, é a porta de entrada ►Velocidade (tempo) de ação ❑Imediata ❑Retardada ❑Controlada ►Tipo de paciente ❑Idoso ❑Criança ❑Com doenças crônicas FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA - LIBERAÇÃO CAMINHO PARA Forma Farmacêutica Local de Absorção  Dissociação iônica pKa ionizado ionizado 100% Base Ácido Percentual ionizado fraca fraco Ácido fraco: pH< pKa: não-ionizado pH > pKa: ionizado 50% Não-ionizado Não-ionizado 0% pH FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – ABSORÇÃO CAMINHO PARA Local de absorção Corrente Sanguínea Intravenosa Vias de Intramuscular Administração Subcutânea Oral FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – ABSORÇÃO CAMINHO Local de absorção PARA Corrente Sanguínea Via enteral Estômago Epitélio estomacal Administração Absorção no epitélio do fármaco gastrointestinal Microvilosidades Intestino intestinais FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – ABSORÇÃO CAMINHO Local de absorção PARA Corrente Sanguínea Via enteral Absorção pela mucosa do estômago e do intestino. Desvantagens: Vantagens: - Fármaco sujeito ao ambiente - Baixo custo gastrointestinal; - Autoadministração - Metabolismo de primeira passagem - Indolor - Necessidade de maior dose do - Maior facilidade de reverter fármaco; intoxicações - Processo mais lento. Efeito de primeira passagem  Fármaco Metabolização precoce Efeito subclínico? Efeito tóxico? FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – ABSORÇÃO CAMINHO Local de absorção PARA Corrente Sanguínea Via Membrana Mucosa 50% Metabolismo de primeira passagem Absorção na mucosa da Via retal parte final do intestino grosso. 50% Circulação sistêmica Drenagem venosa desvia o Absorção na mucosa fármaco para a veia cava Via sublingual oral. superior, evitando a circulação porta do fígado. FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – ABSORÇÃO CAMINHO Local de absorção PARA Corrente Sanguínea Via Parenteral Intravenosa Medicamento administrado diretamente na circulação venosa. Não existe absorção por essa via. Desvantagens: Vantagens: - Inadequado para substâncias oleosas - Máxima biodisponibilidade; e pouco solúveis; - Efeito pode ser imediato; - Soluções devem ser injetadas - Útil em situações de urgência lentamente; - Aumenta o risco de efeitos adversos e toxicidade; FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – DISTRIBUIÇÃO CAMINHO PARA Corrente Sanguínea Local de Ação Caminho do fármaco da absorção até seu local de ação. Sistema Circulatório Tecido alvo Distribuição Sistema Linfático FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – DISTRIBUIÇÃO CAMINHO PARA Corrente Sanguínea Local de Ação Depende da distribuição do fármaco pelos tecidos Presença do fármaco no local Acúmulo dos fármacos nos tecidos. de ação depende Ligação a proteínas plasmáticas. Albumina Principal proteína plasmática Se liga principalmente a fármacos de caráter ácido Situações de hiper e hipoalbuminemia influenciam na potência do efeito de fármacos que demonstram alto percentual de ligação a albumina ❖ Ex: varfarina, AINES, clorpromazina Albumina Hiperalbuminemia: desidratação Hipoalbuminemia: insuficiência hepática, insuficiência renal, desnutrição, doenças inflamatórias crônicas, sepse ❖ Atenção maior a qual tipo de paciente? FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – METABOLISMO PREPARANDO Biotransformação PARA Excreção A modificação dos fármacos por uma enorme variedade de enzimas. As transformações biológicas efetuadas por essas enzimas podem alterar os compostos, tornando-os. Ativos Inativos FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – METABOLISMO PREPARANDO Biotransformação PARA Excreção Os fármacos, normalmente tem uma característica Lipossolubilidade não é um fator que lipossolúvel, o que permite sua passagem pelas membranas contribui para a excreção. celulares O fármaco necessita ter uma característica hidrossolúvel para diluir na urina e ser eliminado. Metabolismo Lipossolúvel e ativo Hidrossolúvel e inativo  FARMACOTERAPIA AULA 2 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Prof. Mariana Alcântara E-mail: [email protected] FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – METABOLISMO PREPARANDO Biotransformação PARA Excreção Indução e Inibição Substâncias induzem a ação das enzimas, o que gera um maior potencial de Indução metabolização. Substâncias inibem a ação das enzimas, o que gera um menor potencial de Inibição metabolização. Citocromo P450 Complexo de enzimas hepáticas responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis A CYP3A4 é a enzima mais importante dessa família FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – METABOLISMO PREPARANDO Biotransformação PARA Excreção Indução Aumenta o Rifampicina Induz CYP3A4 metabolismo do Contraceptivo ETINILESTRADIOL Inibição Impede o metabolismo de fármacos Cimetidina Inibe a CYP3A4 co-administrados Paciente em uso de cetoconazol e rifampicina enfrentará qual problemática a respeito de seu tratamento anti-fúngico? Interação farmacocinética ou farmacodinâmica? Paciente em uso de midazolam e claritromicina enfrentará qual problemática?  FARMACOLOGIA – FARMACOCINÉTICA – EXCREÇÃO PREPARANDO Biotransformação PARA Excreção Renal Biliar Dérmica Respiratória Fármacos secretados Urina tem caráter Secreção pelo suor de Secreção de fármacos juntamente com a aquoso, logo os fármacos voláteis pelos bile no duodeno e fármacos devem ter hidrossolúveis. alvéolos pulmonares. eliminados pelas caráter hidrossolúvel fezes. Fármacos que retém uma característica lipossolúvel mesmo após a metabolização FARMACOLOGIA – FARMACODINÂMICA GERAM Integração de ações moleculares Efeito Sistêmico Fármaco Receptor Ligação fármaco-receptor Principalmente fármacos e ligantes Ação Farmacológica, endógenos, como neurotransmissores neurotransmissão, contração e hormônios. muscular, etc. Ligante Receptor Resposta Macromoléculas (Proteínas) ou complexo macromolecular com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular. FARMACOLOGIA – FARMACODINÂMICA Estados do receptor. Ativo Inativo O fármaco é capaz de alterar a tendência a estes estados, preferindo uma das posições. As propriedades farmacológicas dos fármacos baseiam-se, com frequência, em seus efeitos sobre o estado de seus receptores. FARMACOLOGIA – FARMACODINÂMICA Se ligam ao receptor ativando uma resposta celular. Exemplo: Analgésico Opioide MORFINA ATIVAÇÃO Agonista Receptores Opioides RESPOSTA CELULAR FARMACOLOGIA – FARMACODINÂMICA Se ligam ao receptor impedindo a ligação de um agonista endógeno ou exógeno. Exemplo: Antipsicótico CLOZAPINA NENHUMA ATIVAÇÃO Receptores de Antagonista Dopamina e Serotonina INIBIÇÃO DA RESPOSTA CELULAR  Receptores excitatórios e inibitórios Exemplo de receptor inibitório: alfa2-adrenérgico central Ação simpatolítica ou simpatomimética? Betabloqueador Agonista beta-2 Agonista alfa2 Interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas  Farmacogenética Farmacogenética: estudo dos genes que influenciam em parâmetros de farmacocinética e farmacodinâmica de drogas Genes que Genes que expressam expressam CYPs receptores Uma mesma sequência de DNA em indivíduos saudáveis pode resultar na produção de diferentes RNAs mensageiros, de acordo com os éxons (sequências codificantes) que foram mantidos após o splicing alternativo. Isso acarreta na produção de enzimas com diferentes potências.  Genótipo x Fenótipo 99,9% do genoma humano é igual em todas as pessoas Será que isso reflete a variabilidade fenotípica observada na população humana?  Porque estudar Farmacogenética? 1,5 milhão de pessoas são internadas todos os anos em decorrência de efeitos adversos medicamentosos Estima-se que ocorram 140.000 mortes por ano resultantes de efeitos adversos e/ou interações medicamentosas Em populações isoladas (ex: Japão, Islândia, grupos judaicos) são observadas respostas muito particulares a certos medicamentos Menor miscigenação e menor variabilidade genética Ex: isoniazida induz neuropatias em japoneses, em outras populações isso não é observado Avaliação farmacogenética Identificar polimorfismos genéticos que causam variação na resposta a drogas Prescrição personalizada Parâmetro mais importante para definir a resposta a drogas  Variações genéticas que modificam a farmacodinâmica Mutação secundária no gene BCR-ABL na Leucemia Mieloide Crônica diminui a eficácia do imatinibe. INTERAÇÕES MEDICAMENTO E ALIMENTOS Ação Bromelina anticoagulante Vetado o uso de Bromelina com outro Risco de hemorragia anticoagulante Toranja Inibidor da CYP3A4 INTERAÇÕES MEDICAMENTO E FITOTERÁPICOS Indutor da CYP3A4 Indutor da CYP3A4 Potencializa efeito anticoagulante de medicamentos Potencializa efeito sedativo de benzodiazepínicos  Interação farmacocinética ou farmacodinâmica?  Interação farmacocinética ou farmacodinâmica? INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS FARMACODINÂMICAS Sinergia de Dois fármacos realizam o mesmo Efeito exacerbado e efeitos. efeito por vias diferentes toxicidade Perda de Sildenafila Hipotensão. Super Efeito consciência e parada cardiorrespiratória Nitroglicerina  Cimetidina: inibe a CYP3A4 e várias outras CYPs e diminui a metabolização de fármacos co-administrados ❖ Foi substituída pela ranitidina  Associações medicamentosas na hipertensão Antagonismo de efeito adverso: medicamentos Um exemplo de interação medicamentosa são administrados em vantajosa na biotransformação: lopinavir conjunto com o objetivo de +ritonavir (inibidores de protease usados para reduzir o efeito adverso de tratar HIV). um deles. O lopinavir possui melhor atividade, mas é intensamente metabolizado, por isso é Ex: Furosemida é um combinado com ritonavir, que é um potente anti-hipertensivo que inibidor de CYP causa muita depleção de potássio, é então administrada com espironolactona (diurético Analise a seguinte situação: Paciente faz uso de omeprazol (protetor gástrico) por conta própria e recentemente seu médico lhe prescreveu clopidogrel (pró-fármaco inibidor de agregação plaquetária). Substrato da CYP2C19 Inibidor da CYP2C19 Clopidogrel Omeprazol Qual a consequência dessa interação para o efeito do clopidogrel? Clopidogrel é um fármaco que se caracteriza por ser um ácido fraco, de pKa=4,5. Sabendo que a forma ionizada de um fármaco facilita sua solubilização e excreção, enquanto que sua forma molecular favorece a absorção, comente sobre o impacto do omeprazol na biodisponibilidade do clopidogrel. Tipo de interação medicamentosa? Essa interação é tolerável?  As interações terapêuticas podem ser do tipo farmacocinética (ocorre à nível de absorção, metabolismo, distribuição e excreção) ou farmacodinâmica (ocorre à nível da interação entre fármaco e receptor) Diluir em solução glicosada a 5% DIAGNÓSTICO CLÍNICO - RECONHECIMENTO DA SÍNDROME TÓXICA Se dá pelo antagonismo da ação do SÍNDROME neurotransmissor acetilcolina ou o aumento ANTICOLINÉRGICA da neurotransmissão de noraepinefrina. Sintomas: Boca seca, hipertermia, taquicardia, midríase , agitação, alucinação... Agentes comuns: Atropina, anti-histamínicos, antiparkinsonianos, antidepressivos tricíclicos.... DIAGNÓSTICO CLÍNICO - RECONHECIMENTO DA SÍNDROME TÓXICA Se dá pelo estímulo da ação do SÍNDROME neurotransmissor acetilcolina. COLINESTERÁSICA Sintomas: Confusão, miose, bradicardia, salivação, debilidade muscular, depressão do SNC... Agentes comuns: Inseticidas organofosforados, inseticidas carbamatos, fisostigmina.... DIAGNÓSTICO CLÍNICO - RECONHECIMENTO DA SÍNDROME TÓXICA Causada pelo abuso do estímulo de vias de SÍNDROME sedação e analgesia (Ex.: Estímulo do GABA ou NARCÓTICA receptores opióides). Sintomas: Depressão respiratória, hipotensão, depressão neurológica, bradicardia, hipotermia, sedação intensa, coma... Agentes comuns: Opióides, benzodiazepínicos, etanol, sedativos, clonidina, oximetazolina.... DIAGNÓSTICO CLÍNICO - RECONHECIMENTO DA SÍNDROME TÓXICA SÍNDROME Uso excessivo de substâncias que geram efeito ALUCINÓGENA alucinógeno. Sintomas: Alucinação, confusão mental, distúrbios psíquicos, alteração do estado mental... Agentes comuns: Cocaína, anfetamina, ecstasy, LSD, anticonvulsivantes, atropina, escopolamina.... DIAGNÓSTICO CLÍNICO - RECONHECIMENTO DA SÍNDROME TÓXICA SÍNDROME Consumo de agentes tóxicos ao sistema HEPATORRENAL hepático e/ou renal. Sintomas: Icterícia, alterações de TGO, TGP, ureia e creatinina... Agentes comuns: Paracetamol, tetracloreto de carbono.... DIAGNÓSTICO ANALÍTICO – TRATAMENTO O tratamento depende diretamente do agente farmacológico e de como este agente foi ingerido. Normalmente se dá pela: Redução do tempo ou superfície de exposição Diminuir a quantidade de agente em contato interno com o organismo Administração de Antídotos DIAGNÓSTICO ANALÍTICO – TRATAMENTO Redução do tempo ou Estímulo da eliminação deste agente superfície de exposição tóxico, antes da absorção completa. Tratamento mais comum para agentes tóxicos consumidos por via oral. Laxantes Eméticos Risco de desidratação e aspiração (no caso dos herméticos). DIAGNÓSTICO ANALÍTICO – TRATAMENTO Redução do tempo ou O carvão ativo tem se mostrado uma superfície de exposição opção mais segura. É um produto inerte que interage com compostos orgânicos por adsorção e dificulta sua absorção. DIAGNÓSTICO ANALÍTICO – TRATAMENTO Diminuir a quantidade de agente em contato Aumento da excreção: interno com o organismo Diuréticos Hemodiálise Aumento do metabolismo: Indutores de enzimas hepáticas DIAGNÓSTICO ANALÍTICO – TRATAMENTO Administração de Antídotos DIAGNÓSTICO ANALÍTICO – TRATAMENTO Administração de Antídotos