Hémophilie et troubles congénitaux de l'hémostase PDF

Hémophilie et troubles congénitaux de l'hémostase Professeur Julien BROSÉUS CHRU de Nancy – Service d’hématologie biologique Université de Lorraine – Faculté de Médecine, Maïeutique et Métiers de la Santé Troubles de l’...

Hémophilie et troubles congénitaux de l'hémostase Professeur Julien BROSÉUS CHRU de Nancy – Service d’hématologie biologique Université de Lorraine – Faculté de Médecine, Maïeutique et Métiers de la Santé Troubles de l’hémostase  Plan Rappels de physiologie de l’hémostase Démarche diagnostique Pathologies de l’hémostase primaire → Thrombopénies et thrombopathies → Maladie de Willebrand → Anomalies vasculaires Pathologies de la coagulation → acquises : insuffisance hépato-cellulaire (IHC), coagulation intra-vasculaire disséminée, hypovitaminose K, hémophilie acquise → congénitales : hémophilies A et B Troubles de l’hémostase  Plan Rappels de physiologie de l’hémostase Démarche diagnostique Pathologies de l’hémostase primaire → Thrombopénies et thrombopathies → Maladie de Willebrand → Anomalies vasculaires Pathologies de la coagulation → acquises : insuffisance hépato-cellulaire (IHC), coagulation intra-vasculaire disséminée, hypovitaminose K, hémophilie acquise → congénitales : hémophilies A et B Troubles de l’hémostase  Le processus d’hémostase se décompose en 3 temps I.Hémostase primaire II. Coagulation III. Fibrinolyse 1. Vasoconstriction (immédiat) 1. Activation enzymatique en ▪ Activation des facteurs de cascade des facteurs de la la fibrinolyse (immédiat) 2. Adhérence/adhésion coagulation, initiée par le facteur ▪ Dégradation réseau de plaquettaire (secondes) tissulaire (secondes). fibrine (heures) 3. Activation et agrégation 2. Transformation du fibrinogène ▪ Rétablissement du flux plaquettaire (minutes) en fibrine (minutes) sanguin après cicatrisation Formation thrombus à Consolidation par formation d’un prédominance plaquettaire réseau de fibrine insoluble (trame du caillot hémostatique). Plaie vasculaire Troubles de l’hémostase  Hémostase primaire 1.Lésion vasculaire Vasoconstriction immédiate Les acteurs : Réduit le flux sanguin - favorise l’hémostase Facteur Willebrand 2. Adhérence plaquettaire Globules rouges Interaction plaquette/VWF/sous-endothélium Fixation VWF au récepteur GPIb plaquettaire Fixation du VWF au collagène du sous-endothélium Plaquette Fixation collagène sous-endothélial à GPVI plaquettaire Plaquette activée Cellule 3. Activation plaquettaire endothéliale Changement de conformation de la GpIIbIIIa plaquettaire Sécrétion des granules 4. Agrégation plaquettaire Objectif = formation du clou Liaison des plaquettes entre elles via plaquettaire (= 1er thrombus, à les récepteurs GpIIbIIIa et le prédominance plaquettaire) fibrinogène (et VWF) Arrêt initial et provisoire du saignement VWF : Facteur Von Willebrand Troubles de l’hémostase  Hémostase primaire Cellules endothéliales Secteur intravasculaire ▪ Monocouche tapissant la paroi vasculaire répulsion électrostatique ▪ Propriétés antiplaquettaires et anticoagulantes et Héparane sulfate donc anti-thrombotiques. Sous-endothélium Secteur intravasculaire Si brèche vasculaire ▪ exposition du collagène sous-endothélial ▪ perte de la répulsion électrostatique ▪ mise en jeu de l’hémostase primaire. Sous-endothélium Troubles de l’hémostase  Hémostase primaire Facteur Willebrand (VWF) ▪ Grosse protéine multimérique circulante ▪ Transport et protection du facteur VIII ▪ Taille régulée par métalloprotéase ADAMTS13 ▪ Présent dans le plasma, le sous-endothélium et les plaquettes ▪ VWF se fixe aux récepteurs plaquettaires GPIb Facteur Willebrand (puis) GPIIb/IIIa. Globules rouges Plaquette ▪ VWF se fixe au collagène du sous-endothélium Cellule endothéliale Troubles de l’hémostase  Hémostase primaire Rôle central du facteur Willebrand Clivage par ADAMTS13 Facteur Willebrand Facteur VIII GpIb Collagène GpIIbIIIa 5x105 Da Rôle indirect dans la Rôle dans l’adhérence Rôle dans l’agrégation coagulation plaquettaire plaquettaire Transport et protection Interaction collagène- Interaction plaquette-plaquette du facteur VIII plaquette (via GPIb) (via GPIIbIIIa = α2bβ3) Troubles de l’hémostase  Hémostase primaire Plaquettes (thrombocytes) VWF Fibrinogène ▪ Valeurs normales : 150 - 400 G/L ▪ Durée de vie : 7-10 j GPIb GpIIb-IIIa ▪ Circulent normalement à l’état non activé Granules Granules  ▪ Récepteurs de surface : Membrane plasmique denses VWF GpIb : interaction avec facteur Willebrand plaquettaire ADP Serotonine Fibrinogène Complexe GPIIb/IIIa : interaction avec fibrinogène Récepteurs pour collagène, thrombine, adrénaline et ADP ▪ Plaquettes sont capables de s’activer en changeant de forme et en libérant le contenu de leurs granules de stockage (du VWF, de l’ADP, du fibrinogène). Troubles de l’hémostase  Hémostase primaire Fibrinogène ▪ Fabriqué par le foie ▪ Abondant dans le plasma ([2-4 g/L]) ▪ Présent aussi dans les plaquettes ▪ Agrégation plaquettaire = établissement de ponts entre les GPIIb/IIIa de différentes plaquettes, mis en place grâce aux molécules de fibrinogène. ▪ Pontage des plaquettes entre elles via le complexe GpIIbIIIa-fibrinogène Troubles de l’hémostase  Facteurs de coagulation II (prothrombine) Foie (cellules endothéliales des XIII (stabilisant de sinusoïdes) + endothélium 80h la fibrine) 240h IX (anti- hémophilique B) V (cofacteur) XI 24h 24h 60h VIII (cofacteur) VII X I (fibrinogène) XII 12h 6h 36h Foie 120h 60h (hépatocytes) Tissus, endothélium Antithrombine Protéine C Protéine S 60h 6h 72h Facteur Tissulaire Initiation / récepteur facteur VII Activateurs de la coagulation Facteurs vitamine K dépendants Inhibiteurs de la coagulation https://www.univ-rennes1.fr/ Troubles de l’hémostase  Conception actuelle de la coagulation in vivo 1.Déclenchement par XI FT VIIa le couple FT/FVIIa 2.Activation du facteur Xa 3.Activation de la 1 XIa Ca2+ prothrombine en Phospholipides thrombine (traces) VIII X 2 IX VIIIa VIIIa IXa Xa II Ca2+ Va Ca2+ Ca2+ IIaIIa 3 V Phospholipides Phospholipides Va Fibrinogène Fibrine XIII Pq Pq Pq Pq XIIIa Pq Pq Pq Pq Pq Pq Pq Sous-endothélium vasculaire Voie directe d’initiation FT/FVIIa-dépendante Voie d’amplification et de propagation Troubles de l’hémostase  Fibrinolyse Axe principal = transformation du plasminogène en plasmine et découpage de la fibrine en PDF Activateur du plasminogène au Axe principal contact du caillot t-PA (cellules Plasminogène - PAI-1 endothéliales) + Inhibiteur indirect de la Urokinase formation de plasmine - + - 2-antiplasmine (soluble) Plasmine (inhibiteur direct de la plasmine)  Fibrine PDF - Thrombine + TAFI PAI-1 : inhibiteur de l’activateur du plasminogène PDF = produits de degradation de la fibrine TAFI = inhibiteur de la fibrinolyse activé par la thrombine t-PA = activateur tissulaire du plasminogène Troubles de l’hémostase  Formation des D-Dimères Fibrine Fibrinogène E E E E E D D D D D D D D D D E E E Plasmine D D D D D D Plasmine Produits de E D E D-dimères = 2 dégradation du E domaines D fibrinogène D D liés entre eux E E Produits de D D dégradation de D D D la fibrine (PDF) D-dimères : suppose la formation préalable de fibrine et sa dégradation par la fibrinolyse : témoin indirect de la fibrinoformation : CIVD, MTEV Troubles de l’hémostase  Plan Rappels de physiologie de l’hémostase Démarche diagnostique Pathologies de l’hémostase primaire → Thrombopénies et thrombopathies → Maladie de Willebrand → Anomalies vasculaires Pathologies de la coagulation → acquises : insuffisance hépato-cellulaire (IHC), coagulation intra-vasculaire disséminée, hypovitaminose K, hémophilie acquise → congénitales : hémophilies A et B Troubles de l’hémostase  Syndrome Hémorragique Définition Saignement anormal, induit ou majoré par une pathologie acquise ou constitutionnelle de l’hémostase ▪ Dans des contextes variés (médicaux, chirurgicaux, obstétricaux), et à tout âge. ▪ Peut être révélateur d’une pathologie sous-jacente ou expliqué par un désordre spécifiquement hématologique et affectant le + souvent l’hémostase ▪ Toujours chercher cause locale +++ en plus d’une anomalie de l’hémostase ▪ Perturbations bilan peut être secondaire au saignement : perte sanguine, coagulopathie de dilution de remplissage entraînant un affaiblissement de l’hémostase après hémorragie Troubles de l’hémostase  L’urgence est de reconnaître la gravité de l’hémorragie ▪ Abondance du saignement, appréciée notamment sur le retentissement hémodynamique et l’hématocrite. Instabilité hémodynamique si PAsystolique < 90 mm Hg ou diminuée de 40 mm Hg par rapport à la PAsystolique habituelle ou PAmoyenne < 65 mm Hg ou état de choc. ▪ Hémorragie non contrôlable par les moyens usuels ▪ Localisation menaçant le pronostic vital (système nerveux central, hémopéritoine), ou fonctionnel (œil ,syndrome des loges). ▪ Nécessité d’un geste hémostatique urgent ▪ Nécessité de transfusion de concentrés érythrocytaires Troubles de l’hémostase  Syndrome Hémorragique Rechercher signes hémorragiques Cutanés : purpura pétéchial, ecchymoses Profonds : hématome musculaire Si bulles hémorragiques, purpura nécrotique : URGENCE Muqueux : bouche, pharynx, bulles hémorragiques Articulaires : hémarthrose Troubles de l’hémostase  Syndrome Hémorragique Interrogatoire (essentiel) Antécédents hémorragiques personnels : ▪ Date de début des signes (naissance, âge de la marche, enfance, âge adulte), ▪ Type de saignement : cutanéomuqueux ou profond (viscéral, articulaire) ▪ Durée et gravité. ▪ Circonstances cliniques : spontané, post-traumatique, -chirurgical, post-partum Antécédents hémorragiques familiaux : arbre généalogique si pls sujets atteints Antécédents d'anémie et/ou de traitement martial Liste de tous les traitements récents notamment ceux interférant avec l'hémostase (antiagrégants, AINS, anticoagulants ++) Troubles de l’hémostase  Démarche diagnostique Interrogatoire et examen clinique orientent le diagnostic : vers une pathologie de l'hémostase primaire et/ou de la coagulation vers une étiologie constitutionnelle ou acquise. la prescription des examens biologiques et dans la plupart des cas le traitement. Troubles de l’hémostase  Quel type de saignement pour quelle anomalie de l’hémostase ? Anomalie hémostase primaire Anomalie coagulation (↑↑ TQ et/ou du TCA) Circonstances Spontanés ou provoqués, précoces Provoqués par trauma. minime de survenue après traumatisme Retardés Localisations Tissus superficiels, peau et muqueuses Tissus profonds : muscles, préférentielles articulations, rétropéritoine Signes Hémorragies cutanéo-muqueuses Hémarthroses hématomes cliniques Purpura pétéchial ou ecchymotique, hématuries gingivorragies, épistaxis, méno-métrorragies Pathologies Thrombopénie, thrombopathie, maladie Hémophilies les + typiques de Willebrand Association purpura pétéchial + ecchymoses est très évocatrice d’une thrombopénie sévère Troubles de l’hémostase  Syndrome Hémorragique Identifier les valeurs de plaquettes, TCA, TP, fibrinogène, associées à un risque d'hémorragie spontanée Norme Anormal si A risque hémorragique Plaquettes (G/L)* 150-400 < 150 < 50-70 Temps de Quick * 70-100% < 70% < 30% (ou TP en %) TCA (rapport M/T)* ≤ 1,2 > 1,2 > 1,2 dépend de la cause Fibrinogène (g/L)* 2-4