Cours sur la Leishmaniose (PDF)

LEISHMANIOSE (Leishmania infantum) INTRODUCTION Leishmanioses = complexe de maladies avec de grandes variabilités cliniques et épidémiologiques et une vaste distribution géographique à Leishmaniose cutanée (LC) ex : L. major : Afrique du Nord, Moyen Orient, Asie centrale à Leishmaniose cutanéo-muque...

LEISHMANIOSE (Leishmania infantum) INTRODUCTION Leishmanioses = complexe de maladies avec de grandes variabilités cliniques et épidémiologiques et une vaste distribution géographique à Leishmaniose cutanée (LC) ex : L. major : Afrique du Nord, Moyen Orient, Asie centrale à Leishmaniose cutanéo-muqueuse (LCM) ex : L. braziliensis : continent sud-américain à Leishmaniose viscérale (LV) L. donovani : Asie (Inde), Afrique de l’Est, Soudan L. infantum : pourtour méditerranéen INTRODUCTION à Taxonomie complexe des espèces de Leishmania à Les espèces pathogènes pour l’Homme sont notées en gras (Akhoundi et al., Mol. Aspects Med., 2017) INTRODUCTION Leishmaniose à Leishmania infantum = zoonose : maladie des canidés (chien surtout) et quelques fois l'Homme Cycle à 2 formes : amastigote (intracellulaire obligatoire) chez le mammifère et promastigote (flagellé, mobile) chez l'insecte Transmission : diptère Psychodidé Phlebotomus sp. HISTORIQUE Leishman (1900) a montré la présence de formes amastigotes dans la rate d'un patient (DCD) Nicolle et Comte (1908) découvrent les amastigotes chez le chien 1921 : les frères Sergent établissent le rôle vecteur du phlébotome Neals, Novy et Nicolle créent un milieu de culture pour les formes promastigotes de leishmanies (NNN, 27ºC) Rioux JA (1981), par l'étude des profils enzymatiques des souches isolées, a permis une classification cohérente des différentes espèces de Leishmania (L. infantum = MON-1) Plus récemment, les outils moléculaires ont affiné cette classification et simplifié le diagnostic biologique TAXONOMIE - Domaine : Eucaryotes - Sous-domaine : Bicontes - Règne: Excavobiontes - Phylum : Euglénobiontes - Ordre : Kinétoplastidés - Famille : Trypanosomatidés (Trypanosoma, Leishmania) EPIDÉMIOLOGIE En France : - 30 000 cas par an de leishmaniose canine à L. infantum, en augmentation régulière -20 à 30 cas humains par an dont environ la moitié sont dus à une immunodépression (SIDA; CNRL de Montpellier) -5 foyers principaux : Pyrénées Orientales, Cévennes, Provence, Côte d'Azur, Corse, en continuité avec les foyers italiens et espagnols -Foyers s'étendant sur le pourtour méditerranéen EPIDÉMIOLOGIE Etudes en CNTS des foyers de leishmaniose canine par BM : portage ou circulation asymptomatique important du parasite chez l'Homme (5 à 35% des cas; Mary C. et al., 2006) La maladie ne se développe que rarement chez l'Homme: - Principalement chez l'enfant (leishmaniose splénique infantile) - Chez les malades immunodéprimés (SIDA, CD4 1 an) è Atteint les phagocytes mononucléés (PMN) dans le foie, la rate, la moelle osseuse et parfois la peau Amaigrissement Lésions cutanées Alopécie Allongement des griffes è Traitement peu efficace : Glucantime® (Antimoniate de méglumine) + Zyloric® (Allopurinol) è Vaccins commercialisés (Canileish®, Letifend®) CLINIQUE Leishmaniose viscérale humaine Incubation : - Plusieurs mois (environ 6 mois) Cas typique : - Fièvre dite "folle" ou "anarchique", irrégulière (38-39ºC) - Pâleur (anémie) - Hépato-splénomégalie +++ - Adénopathies inconstantes - Amaigrissement malgré un bon appétit Evolution : - Fatale sans traitement BIOLOGIE Leishmaniose viscérale humaine - Numération : Pancytopénie (anémie sévère, leucopénie, thrombopénie) à parasites dans la moelle osseuse -Electrophorèse des protéines : ühypoalbuminémie (< 30 g/l; N=38-45 g/l) à parasites dans le foie üHypergammaglobulinémie polyclonale (>20 g/l; N=7-15 g/l) à infection active üì protides sériques (≈85 g/l; N=65-75 g/l) -CRP > 20 mg/l (N < 6 mg/l) L. infantum Témoin PHYSIOPATHOLOGIE Lipophosphoglycane (LPG) Complexe glycolipidique à la surface des parasites (répétition = galactose + mannose) Favorise l’adhérence aux cellules hôtes (macrophage) Chez les promastigotes métacycliques Nombre important de répétitions (glycocalyx 7® 17 nm) é résistance au complément Chez les amastigotes Rôle dans la modulation de la réponse du macrophage (inhibition de présentation de l'Ag) PHYSIOPATHOLOGIE / ORGANISME èEntrée du parasite dans le foie, la rate et la moelle osseuse èDans le foie : Perturbation de la synthèse de protéines hépatiques à ê de l'albumine sérique èDans la moelle osseuse : pancytopénie due à la présence du parasite à plus de lignée érythrocytaire, leucocytaire et thrombocytaire èìde CRP sérique en raison de la colonisation des macrophages par les parasites èSi évolution va à son terme : décès avec cachexie ou hémorragie ou infection Leishmaniose viscérale et SIDA Contamination nouvelle ou échappement du parasite à l'immunité du patient lié à un faible taux de CD4 ( 1 ADN parasite/ml - Entre les 2 : à interpréter en fonction de la clinique et éventuellement de la sérologie (ELISA, Western blot, IFI) à Diagnostic d'espèces (Foulet et al., 2007) - Détection du genre Leishmania par qPCR ciblant l'ADNr 18S - Détermination de l'espèce par séquençage de la cyt b (50 copies dans les maxicercles) dans les échantillons + - Résultat en 48h, adapté pour le malade DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Avec la biologie moléculaire PCR de mini-exon PCR en temps réel (qPCR) TRAITEMENT Amphotéricine B (AMBISOME®) – Formulation liposomale de l'Amphotéricine B – Moins néphrotoxique que la FUNGIZONE® injectable – Efficace chez immunocompétents et immunodéprimés – Chez immunocompétents : 6 perfusions dans du G5 de 3 mg/kg (J1 à J5 et J10) = 18 mg/kg dose totale – Chez VIH+ : doses et traitements plus longs pour contrôler la parasitose; toujours rechute si les CD4 ne remontent pas TRAITEMENT Amphotéricine B (AMBISOME®) : - T°C redescend en 48h - Amélioration clinique en 7-10 jours (régression de la rate, Hbì) - En 5 à 10 j : ADN parasite < 1/ml - Contrôle (clinique PCR) à 3, 6, 9 et 12 mois avant de déclarer le malade guéri à L'usage vétérinaire de l'AMBISOME® ou FUNGIZONE® injectable doit être évité pour prévenir le développement de résistances TRAITEMENT Traitement alternatif : antimoniés pentavalents - Antimoniate de méglumine : GLUCANTIMEÒ - Stibogluconate de sodium : PENTOSTAMÒ (pays anglophones) - Toxicité : foie (enzymes du foie x5), pancréas (lipase x10 et amylase x3) et coeur (ECG) Þ nécessité suivi hospitalier pendant le traitement (3 semaines) - Posologie : 20 mg/kg/j x20 j exprimé en Sb5+ - Voie IM (Glucantime®) ou IV (Pentostam®) - Peu onéreux MAIS injections IM répétées douloureuses - Efficacité thérapeutique identique à AMBISOME® mais ADN parasitaire disparaît plus lentement PROPHYLAXIE Collective - Élimination des vecteurs : utopique - Élimination des réservoirs de parasite (selon foyer) : Espèces domestiques : chiens (euthanasie, traitement, collier répulsif ou insecticide) Espèces sauvages : chiens, renards (illusoire) PROPHYLAXIE Individuelle –Éviter les piqûres de phlébotomes… Eviter de se promener à la tombée de la nuit en bordure de bois ou de fourrés Pulvérisations domiciliaire et péridomiciliaire Moustiquaire adaptée, imprégnée d’insecticide (DEET) –Vaccin commercialisé (Canileish®, Letifend®), pas de chimioprophylaxie Leishmanioses importées en France Métropolitaine - Quelques centaines de cas par an de leishmaniose cutanée à L. major importés d'Afrique du Nord ou sub-saharienne - Se transmet du rongeur à l'Homme via le phlébotome, mais pas d'Homme à Homme. Cas particulier: la Guyane française - Plusieurs espèces de Leishmania en Amérique du Sud (Nouveau Monde) avec différents tropismes tissulaires provoquant des pathologies diverses. - L. chagasi = L. infantum - Quelques centaines de cas par an en Guyane de leishmaniose cutanée à L. guyanensis mais aussi quelques cas avec des formes cutanéo-muqueuse à L. braziliensis. Leishmanioses importées en France Leishmaniose cutanée sud-américaine Leishmaniose cutanéo-muqueuse sud-américaine