Cours d'élèves - Endocrinologie : Cours Complet PDF

ENDOCRINOLOGIE GÉNÉRALE I) INTRODUCTION ET GÉNÉRALITÉS SUR LES HORMONES Les animaux sont en général des êtres pluricellulaires complexes. Ils ont donc besoin pour fonc onner de mécanismes de contrôle qui assurent le main en d’un équilibre...

ENDOCRINOLOGIE GÉNÉRALE I) INTRODUCTION ET GÉNÉRALITÉS SUR LES HORMONES Les animaux sont en général des êtres pluricellulaires complexes. Ils ont donc besoin pour fonc onner de mécanismes de contrôle qui assurent le main en d’un équilibre physiologique et biochimique. Ces mécanismes de contrôles s’exercent par le biais de réseaux de communica on. On en dis ngue 2 entre les cellules, entre les ssus, et entre les organes : Le système nerveux communique en u lisant un réseau physique de bres qui transme ent des signaux électrochimiques (in ux nerveux) d’une part entre le système nerveux central (cerveau-moelle épinière) et les autres organes (organes périphériques) ou bien ces signaux électrochimiques perme ent des communica ons d’organe à organe en passant par la moelle épinière mais pas par le cerveau (arc ré exe). Celle-ci est extrêmement rapide. Le système endocrinien communique lui via des messagers chimiques qui sont transportés par le sang : les hormones. Exemple : l’hypophyse (glande du cerveau) communique avec la surrénale par le biais d’hormone qui passe dans le sang. La communica on endocrinienne est plus lente. Ce e vision duale des communica ons est très simple mais elle est fausse : depuis 30 ans, on sait que en réalité, c’est plus complexe que cela. Ces deux systèmes ne sont pas aussi séparés que l’on a évoqué ci-dessus car les deux communica ons interagissent entre elles. Ces deux systèmes, ensemble, cons tuent le système neuroendocrinien. Les neurones de l’hypothalamus sécrètent des neurohormones. L’endocrinologie est donc l’étude des communica ons, dans un organe cible de l’animal, par les hormones qui sont des molécules synthé sées par des glandes endocrines, ces glandes étant dépourvue de canaux excréteurs. Les hormones sont donc sécrétées directement dans le sang ce qui suppose que les glandes endocrines sont très vascularisées. La sécré on se fait donc en dedans du milieu intérieur, et ici, comme la sécré on est hémocrine, dans le sang. tt ti ti ti tt fl ti ti ti ti ti fl ti ti ti ti fi ti ti tt ti  Il y a transport et sécré on, souvent, sur une longue distance, vers des ssus ou cellules cibles pour modi er leur fonc onnement (une hormone modi e le fonc onnement des cellules). Le terme hormone date de 1902, proposé par Bayliss et Starling, pour décrire l’ac on de la sécré ne (s mule la sécré on du suc pancréa que qui est un mélange d’enzyme diges ve). Une cellule est cible d’une hormone car elle possède un récepteur de ce e hormone. Ce récepteur est une structure moléculaire qui reçoit et xe l’hormone et il est donc le vecteur de transi on entre le signal venu d’ailleurs (la molécule) et la première réponse cellulaire. Là aussi, la no on ou dé ni on actuelle de l’endocrinologie, ne se limite pas à ce e histoire d’hormones, de cellules cibles et récepteurs. Aujourd’hui, ce n’est qu’une des face es de l’endocrinologie. L’hypothèse qui dit que les glandes sans canaux excréteurs seraient les seules sources d’hormones a été abandonnée. Il y a également des ssus non glandulaires dont les fonc ons principales sont majoritairement non endocrines. Il existe un système de communica on par des molécules solubles entrant dans le système endocrine mais n’u lisant pas le sang comme voie de communica on. Ce sont : La sécré on paracrine : (sécré on à coté de) passage des molécules d’une cellule à l’autre par le milieu inters el. C’est un système qui délivre de fortes concentra ons de messagers aux cellules cibles. Exemple : la sécré on de messagers chimiques (neurotransme eurs) par les neurones au niveau des synapses ou au niveau des jonc ons neuromusculaires. ti fi ti ti ti ti ti ti ti ti fi ti ti ti ti ti fi ti fi ti ti ti ti tt ti ti ti tt ti tt tt ti ti  La sécré on autocrine : Sécré on u lisée par la même cellule que celle qui lui a donnée naissance. Le système endocrine et le système immunitaire interagissent. Les cellules immunitaires sont sensibles à de nombreuses hormones : à la Growth Hormone (GH), à l’ACTH, à l’insuline, à l’adrénaline, à l’enképhaline et à l’endorphine. Les enképhalines et les endorphines sont des molécules sécrétées par les bres nerveuses de l’encéphale. Toutes ces molécules ont globalement des fonc ons analgésiques (diminu on de la douleur). Au nal, de très nombreuses molécules produites par des glandes au sens classique ou par des cellules non glandulaires régulent le fonc onnement de l’organisme des animaux. Quel que soit leur lieu de produc on, ces molécules peuvent-être rassemblé sous le nom de sémio molécules (études des signes véhiculés par les molécules). II) NOTION D’HORMONE ET DE GLANDE ENDOCRINE A) L’hormone fi ti ti ti fi ti ti ti ti  La no on d’hormone (1902) est créée pour parler de l’ac on de la sécré ne : Protéine (ou pep de car pe te protéine) sécrétée par la muqueuse duodénale dans le sang qui l’amène au pancréas et s mule la sécré on pancréa que. L’hormone est une molécule sécrétée par des cellules spécialisées, qui est déversée dans le torrent circulatoire et qui va agir à distance sur d’autres cellules à des concentra ons voisines de la nano molarité (très faible) où elle déclenche un certain nombre de réac ons biochimiques qui sont fonc on de la di érencia on de ce e cellule cible. Les cellules cibles sont a eintes par l’hormone au niveau du récepteur, même si maintenant, on dit que, certaines molécules appelée sémio molécules, non sécrétées par des glandes mais tout de même capables d’agir sur des cellules cibles. B) Les glandes endocrines 1. No on d’épithélium Les quatre ssus de bases sont : l’épithélium, les ssus conjonc fs, les ssus musculaires et les ssus nerveux. L’origine de l’épithélium, embryologiquement parlant, vient des trois feuillets mais avec une hiérarchie : d’abord, origine ectodermique, puis endodermique et en n mésodermique. Un épithélium est une ou des couches con nues de cellules join ves formant des feuillets couvrant ou limitant des surfaces (sépare le milieu intérieur du milieu extérieur = muqueuses). Un épithélium peut également recouvrir une invagina on. Quand un épithélium s’invagine, il devient sécréteur et devient donc une glande. ti ti ti ti ti ti ti ti ff ti ti tt ti ti ti ti ti ti ti fi ti ti ti tt ti  2. No on de glandes Une glande est histologiquement de nature épithéliale. Dans les glandes, on retrouve deux familles : Les glandes exocrines : sécrètent un produit qui n’est pas une hormone dans une lumière (volume creux dans l’organisme) de l’organisme par le biais d’un canal excréteur. Exemples : Le pancréas exocrine sécrète le suc pancréa que dans le duodénum. Le col mammaire. Le foie exocrine (bile). Les glandes endocrines : on a tendance à penser qu’une rupture dans la phylogénie a fait que les glandes endocrines sont des cellules exocrines qui se sont séparées de leur canal excréteur et donc de sécréter directement dans le sang ou dans le milieu inters el. Les glandes ont tendance à se dérégler et donc abou ssent à des tableaux cliniques avec des symptômes très caractéris ques. C’est le résultat d’une surproduc on d’hormone (tumeur glandulaire) ou alors d’un arrêt ou dé cit de la produc on d'hormone. On peut réaliser alors des apports hormonaux extérieurs en cas de dé cit : exemple : hormone thyroïdienne. On réalise des apports hormonaux également chez des individus qui n’ont pas de troubles endocriniens u lisées à des doses élevées (doses thérapeu ques) : exemple : les e ets an -in ammatoire de certaines hormones stéroïdes. III) NATURE CHIMIQUE DES HORMONES ti ti ti fi fi ti ti ti ti ti ff ti ti fl ti  A) Hormones dérivées des acides aminés Elles sont souvent de structures phénoliques L’adrénaline : L’acide aminé précurseur est la tyrosine et l’endroit où elle est produite est la médullo-surrénale. Les hormones thyroïdiennes : par la glande thyroïde 3,5, 3’,5’, tétraïodothyronine OU 3,5,3’ triiodothyronine B) Polypep des et protéines : La majorité des hormones se trouvent dans ce e catégorie. Assez souvent, ces hormones viennent des glycoprotéines. De plus, elles sont souvent sécrétées sous forme de pro-hormone (inac ve). La pro hormone est plus longue (dans sa chaîne d'acide aminés) que l’hormone. Le passage de pro hormone à hormone nécessite une coupure enzyma que. C) Les hormones stéroïdes : Cholestérol Ces hormones sont des dérivées du cholestérol qui a deux origines : le cholestérol hépa que (synthé sé par les cellules hépa ques avec comme pe t maillon l’acétate) et le cholestérol d’origine alimentaire. C’est une molécule lipidique car molécule amphiphile Cholestérol est une molécule précurseur hormonal qui peut provenir de l’alimenta on et du foie ti ti ti ti ti tt ti ti ti  Exemples : Hormones sexuelles : testostérone Hormones cor cosurrénaliennes IV) REGULATION DES PRODUCTIONS D’HORMONES PAS VU EN COURS SECRETION : Les sécré ons d’hormones se font par les glandes endocrines, elles varient en fonc on des besoins. Exemple : l’éléva on du taux de glucose dans le sang abou t à la sécré on d’insuline et fait baisser en retour le taux de glucose. Quand le taux de glucose faible, il n’y pas sécré on d’insuline. Beaucoup de glandes endocrines sont commandées au niveau central par le système hypothalamus- hypophyse. En retour les glandes périphériques crachent dans le sang un certain nombre d’hormones qui vont agir sur des ssus cibles et rétroagir sur la commande centrale : rétrocontrôle (downregula on). De plus ce système hypothalamus-hypophyse reçoit des infos du système nerveux central. L’hypothalamus reçoit des impulsions d’un centre nerveux du rythme et qui règle une alternance jour-nuit de la produc on des hormones : la régula on nycthémérale. INACTIVATION : Une fois que les hormones ont a eints les ssus cibles elles rejoignent par la voie sanguine le foie et une inac va on chimique est réalisée par, des métabolites. Les dérivés inac fs des hormones sont balancés dans le sang et vont dans le rein puis élimina on dans les urines. Ce système d’inac va on des hormones par la voie hépa que a un défaut : le foie détruit des hormones avant qu’elles aient a eints les ssus cibles : il y a donc un gaspillage dans la produc on hormonale. IV) RECEPTEURS DES HORMONES L’hormone entre au contact de la cellule cible par une structure spéci que qui s’appelle le récepteur à l’hormone. C’est ce récepteur qui déclenche la réponse cellulaire. La cellule cible possède un récepteur à l’hormone à la di érence de la cellule non-cible qui ne possède pas ce récepteur : mode de di érencia on cellulaire Les récepteurs sont tous, sans excep on, des protéines. ti ti ti ti ti ti ti ti ti tt tt ti ti ff ti ti ti ti ti ff ti ti fi ti ti ti ti ti  Les récepteurs ont un site receveur de l’hormone et un site exécu f qui interagit avec une par e de la cellule : c’est l’e ecteur. Il produit la première réponse qui entraine la modi ca on du fonc onnement cellulaire. La plupart du temps l’e ecteur est une enzyme. A) Spéci cité des récepteurs Les protéines ont des propriétés structurales excep onnelles qui leur perme ent de jouer ce rôle de récepteur. Elles possèdent deux propriétés : Structure dans l’espace : tridimensionnelle. Une protéine c’est un volume, non lisse, non plat et c’est ce qui lui permet de se lier à d’autres choses. Structure patatoïde souple Allostérie : une protéine n’est pas rigide et peut changer de conforma on. Ce changement de conforma on fait que la protéine peut agir, devient ac ve ou inac ve. Seules les protéines sont dotées de ce e propriété d’allostérie, aucune autre molécule. La spéci cité des récepteurs hormonaux correspond à 5 propriétés fondamentales : 1) Spéci cité hormonale : Il existe un strict ajustement stéréochimique du ligand au site récepteur de la molécule. Une hormone s’appelle un ligand car elle se lie à un récepteur. La forme du récepteur est parfaitement symétrique de l’hormone. Ils s’enquillent l’un dans l’autre. Un récepteur peut lier une hormone par culière mais pas les autres. Il y a une nuance : une hormone quasiment similaire à la bonne hormone peut se xer sur le récepteur et peut le s muler. Exemple : estradiol et progestérone se ressemblent structurellement. Agoniste d’une hormone : autre hormone qui se xe sur un récepteur qui n’est pas le sien et qui mime l’ac on de la vraie hormone. Phénomène des antagonistes : une hormone qui a la même forme que la vraie hormone (ou qui lui ressemble) mais qui, au contraire va bloquer le récepteur s’appelle hormone antagoniste. Il existe quelques entorses à l’absolue spéci cité : exemple : récepteurs des hormones androgènes (testostérone= hormone masculinisant) : sont capables de liés aussi certains œstrogènes (hormone féminisante). 2) A nité élevée Le nombre d’hormones di érentes dans le sang, dans le milieu inters el est très élevée. ffi ti fi fi fi ti ti ff ti ff tt fi ti fi ff ti ti ti ti ti ti ti tt fi ti fi ti  En revanche chaque hormone est en très pe te quan té. Il faut des structures (=récepteurs) de très haute a nité pour faire le tri. Les hormones sont absolument noyées dans un uide : le plasma sanguin et le liquide inters el qui tous les deux sont bien plus riches en composants non hormonaux qu’en hormones. Exemple du glucagon : Le glucagon est une toute pe te protéine : polypep de de 3500 Da (Protéine moyenne : 10 000-20 000 Da. Grosse protéine : 100 000 Da. Da = Dalton, masse d’un atome d’hydrogène) et est présent dans le plasma sanguin à 100pg/ml (picogramme). La protéine principale du plasma est non hormonale : l’albumine. Ces protéines non hormonales sont présentes dans le plasma à 65mg/ml (Concentra ons très di érentes des protéines hormonales). Si nous avions 1g de glucagon, il y aurait 650 Tonnes d’albumine. Le glucagon est donc noyé avec les protéines du plasma mais pourtant trouve son récepteur grâce à la grande a nité des récepteurs pour l’hormone qui permet de la capter sans être handicapé par l’énorme quan té de molécules non hormonales aux alentours. 3) Nombre de sites (ou récepteurs) limité : Les cellules eucaryotes diploïdes classiques des animaux possèdent à leur surface aux alentours de 10^4 à 10^5 (10 000 à 100 000) récepteurs par cellule. Ce nombre n’est absolument pas constant, il est donc régulé. La sensibilité d’une cellule à une hormone varie. Une cellule n’est pas de manière constante sensible à une hormone (inconstant et régulé). 4) Spéci cité ssulaire Les récepteurs sont présents dans les organes cibles qui répondent à l’hormone et n’y sont pas dans les organes non-cibles. (Juste changement d’échelle, les organes sont cons tués de cellules) 5) Réversibilité de l’interac on Quand un ligand se lie à son récepteur, l’interac on hormone-récepteur est non covalente. La principale caractéris que d’une liaison covalente est qu’elle est extrêmement solide. Or ici la liaison n’est pas solide et l’hormone peut se re rer de ce récepteur et qui immédiatement arrête l’e et de l’hormone. L’interac on entre l’hormone et le récepteur suit la loi d’ac on des masses. La liaison hormone- récepteur est réversible avec une constante d’associa on k1 et de dissocia on k2. A nité d’associa on KA = k1/k2 = [HR]/[H]*[R] A nité de dissocia on KD = k2/k1 = [H]*[R]/[HR] B) Les di érents types de récepteurs 1) Les récepteurs membranaires Les récepteurs membranaires sont situés à la surface externe de la membrane plasmique. Ces récepteurs membranaires sont en nombre de 10^3 à 10^5 récepteurs par cellule eucaryote. L’hormone ne pénètre donc pas dans la cellule mais ce récepteur déclenche des réac ons intra- cellulaires. 2) Les récepteurs intra-cellulaires ffi ffi ffi fi ti ff ffi ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ff ti ti fl ti ff  Ces récepteurs sont dans la cellule, dans le cytoplasme. L’hormone de ce récepteur intra-cellulaire rentre dans la cellule et se lie dans le cytoplasme au récepteur et le complexe hormone-récepteur se dirige dans le noyau vers l’ADN. Son site d’ac on : les gènes. Ces hormones régulent le fonc onnement des gènes. Les seules hormones qui peuvent interagir avec un récepteur intra-cellulaire sont les hormones qui ont la capacité à rentrer dans les cellules. Les protéines ne rentreront jamais dans la cellule car ce sont les plus grosses molécules qui existent. Les hormones stéroïdiennes sont donc de pe tes hormones. C) Régula on du nombre de récepteurs Le nombre de récepteurs d’une cellule à une hormone permet de réguler la récep vité de ce e cellule à l’hormone et de fait on observe des régula ons physiologiques de ce type très importantes. Exemple : le contrôle hormonal du nombre de récepteurs utérins à la progestérone. Ces récepteurs sont soumis à une double régula on : Hormones œstrogènes : œstradiol (1 représentant des œstrogènes). Les œstrogènes provoquent sur les cellules utérines l’augmenta on du nombre de récepteurs à la progestérone. Progestérone : exerce une ac on de diminu on du nombre de ses propres récepteurs. La progestérone exerce un e et d’autolimita on de sa propre ac on (downregula on). Il faut donc une imprégna on des cellules utérines par l’œstradiol pour que la progestérone puisse agir et réaliser l’e et d’autolimita on (autorégula on). V) MODE D’ACTION DES HORMONES A) Mode d’ac on des hormones avec les récepteurs membranaires Les récepteurs membranaires concernent quelles hormones ? ti ti ti ff ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti tt  -Hormones pep diques -Catécholamines (dérivés d’AA, présence d’adrénaline) : molécules toutes pe tes qui ne rentrent pas dans les cellules car sont hydrophobes (lipidiques) Sans entrée dans une cellule une hormone peut agir sur la cellule. Par la transforma on d’un message (hormone) di érent à chaque fois, on abou t à la forma on d’un AMP cyclique donc une uniformisa on du message des hormones et à une perte de la spéci cité : c’est le récepteur de l’hormone qui change. À par r de di érentes protéines (kinases inac ves) l’AMP cyclique ac ve ces protéines : cela abou t à la forma on de protéines kinases ac ves. Ces protéines sont des enzymes phosphorylantes. Ces protéines vont alors phosphoryler des protéines : des enzymes, des protéines transporteuses... Le résultat de ce e transforma on est l’ac va on de ces protéines. On retrouve alors la spéci cité de l’ac on hormonale puisque l’on ne retrouve pas les mêmes enzymes dans toutes les cellules. Un autre fonc onnement du système hormonal : Système IP3 + DAG IP3 : Inositol triphosphate DAG : diacylglycérol Ac va on de facteurs de transcrip on qui vont passer dans le noyau pour s muler la transcrip on de gènes. ti ti ti ti ti ff tt ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ff ti ti ti ti fi fi ti ti ti  Le calcium libéré à par r de son lieu de stockage qui est le ré culum endoplasmique ce qui va s muler les voies biochimiques. L’AMP cyclique est synthé sé et agit jusqu’à ce qu’il soit détruit. Il n’agit donc pas longtemps puisqu’il est désac vé rapidement par l’ouverture de la molécule par des enzymes qui sont toujours présentes dans le cytoplasme cellulaire : les phosphodiestérases. La signi ca on de ce mode d’ac on : Il y a un e et de démul plica on : Quand une hormone se xe sur le récepteur, l’adénylate cyclase va transformer des centaines de molécules d’ATP en AMP cycliques. Des cellules di érentes, et donc des ssus di érents, selon leur équipement en récepteurs membranaires et leur système enzyma ques sensibles à l’AMP cyclique, à par r du même grand principe de fonc onnement, peuvent être in uencées de manière très di érente par les hormones. Cependant, par son mécanisme, une perte de spéci cité existe parce que, si plusieurs hormones di érentes régulent une cellule donnée en agissant sur le même second messager (AMP cyclique ou IP3), alors cela mène à des ac ons synergiques ou antagonistes mais certainement pas di érentes. Exemple : La phosphodiestérase est inhibée par la caféine. Ce e dernière prolonge le fonc onnement de la cellule et empêche donc de dormir. Ces deux enzymes sont donc universelles et ubiquitaire. Ce qui change donc d’une cellule à l’autre est le récepteur sur lequel se xe l’hormone, spéci que au type cellulaire. Certaines hormones sont dégradées, non pas au niveau hépa que, mais juste à côté du récepteur car certaines cellules possèdent dans la membrane une enzyme capable de dégrader l’hormone immédiatement après le détachement avec le récepteur. C’est le cas du glucagon. Le rôle des prostaglandines : La première prostaglandine a été trouvée dans la prostate, mais il y en a qui sont synthé sées dans tous les ssus. Ces molécules ont toutes le même précurseur qui est l'acide arachidonique. Les prostaglandines viennent de la transforma on de ce précurseur (chaîne) en cycle. Ces hormones perme ent des modi ca ons physiques, des modi ca ons des enzymes physio et des mouvements ioniques. Ce sont des hormones locales agissant par di usion dans le milieu inters el plutôt que par ac on à longue distance (pas des hormones transportées par le sang, à l’inverse des autres hormones, sauf pour PG2alpha). Elles agissent également sur des récepteurs spéci ques membranaires. L’ac on sur la cellule des prostaglandines augmente également l’AMP cyclique dans les cellules. Acide arachidonique. Hydrophobe PG2alpha (détruit le corps jaune). Hydrophile B. Récepteurs nucléaires ti ti ti fi fi ti ff ti ti ff ff ff ti ti ti ff ti ti ti ti ti ti ff ti ti ti fl tt ti fi ti tt fi fi fi fi ti ti ti ti ff ti fi  Ces récepteurs concernent uniquement les hormones lipophiles dont la perméabilité membranaire est élevée (hormones capables de traverser la membrane plasmique en passant à travers des lipides). Les seules hormones qui ont ce e capacité sont les hormones stéroïdes. Il y a également la possibilité de l’entrée des hormones dans la cellule par endocytose : les hormones thyroïdiennes iodées. Ces hormones circulent dans le torrent circulatoire liées à des protéines porteuses. Ces protéines porteuses sont l’albumine, la cor costéroïde binding globulines (CBG) et la sexhormon binding globuline (SBG). Ces protéines forment, avec leur récepteur, un complexe hormone-récepteur qui d’une façon pas encore totalement élucidée, vont ac ver la synthèse protéique au niveau génique (dans le noyau). Ces récepteurs sont situés dans le cytoplasme pour une part d’entre eux, ou directement dans le noyau. Leur e et majeur est la régula on de la transcrip on des gènes. Les récepteurs du noyau, quand ils ne sont pas encore liés à l’hormone (inac f), sont liés à des protéines non-histones. Lorsque l’hormone arrive dans le noyau et se xe sur le récepteur, elle chasse la protéine non-histone. Cela provoque la sépara on du récepteur vis-à-vis de sa protéine non-histone et donc le complexe, hormone réceptrice est maintenant capable de se xer à un élément de la région régulatrice d’une unité de transcrip on ce qui ac ve la transcrip on et donc la synthèse d’ARN messager ou cela régule la vitesse de la transcrip on. LES PARENCHYMES : Un ensemble de cellules fonc onnellement spécialisées d’un ssu ou d’un organe en associa on avec un autre ssu conjonc f de sou ent : Le stroma. Le parenchyme d’un organe est cons tué par les cellules spécialisées associées à un ssu qui les sou ent. Exemples : Le parenchyme thyroïdien : le ssu fonc onnel de la glande cons tué par l’ensemble des follicules thyroïdiennes. Le parenchyme pulmonaire : l’ensemble des cellules pulmonaires ac ves dans le transfert de l’oxygène vers les globules rouges. fi ti ti ti ti ti ti tt ti ti ti ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti fi ti  LE PANCRÉAS ENDOCRINE : I) INTRODUCTION Il y a deux pancréas : un endocrine et un exocrine (même organe avec deux ssus). Le pancréas exocrine sécrète des lipases, des amylases, des protéases et des nucléases. Le pancréas endocrine n’a pas de canal excréteur. Il régule la nutri on des cellules de l’animal. II) ANATOMIE Le pancréas se trouve dans l’angle entre la grande courbure de l’estomac et le début du duodénum. Ce pancréas est cons tué d’un parenchyme fonc onnel avec peu de stroma conjonc f (charpente plutôt discrète). Comme tout un organe, il est innervé et vascularisé. Les cellules endocrines (parenchyme endocrine) sont extrêmement minoritaires par rapport au parenchyme exocrine : le pancréas endocrine représente 2 à 3% de la masse du pancréas. Ces cellules endocrines sont localisées dans des ilots que l’on appelle ilots de Langherans qui sont innervés par le système nerveux autonome qui par cipent à sa régula on. Le pancréas endocrine admet donc une double régula on (nerveuse et hormonale). Dans ces ilots de Langerhans, il y a 4 types de cellules fonc onnelles : Les cellules alpha : sécrètent le glucagon Les cellules bêta : sécrètent l’insuline Les cellules delta : sécrètent la somatosta ne Les cellules F : sécrètent le polypep de pancréa ne. III) LES HORMONES PANCRÉATIQUES : GÉNÉRALITÉS Les hormones pancréa ques sont sécrétées par des cellules qui sont en ilots. De ces cellules, les hormones sont sécrétées dans le milieu inters el puis rejoignent les capillaires sanguins veineux et au nal, en passant par la veine porte, les hormones arrivent au foie (un de leurs grands lieux d’ac on) mais aussi dans tous les ssus de l’organisme. Ces ilots de Langherans ont pour fonc on majeure la régula on de la concentra on sanguine en glucose : la glycémie, grâce à l’ac on des hormones pancréa ques. Les deux principales sont l’insuline et le glucagon qui, ensemble, main ennent une glycémie à peu près constante et aussi une concentra on à peu près constante d’autre nutriments sanguins. fi ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti  L’insuline, sécrétée par les cellules bêta, fait baisser la concentra on en glucose du sang. C’est une hormone hypoglycémiante car elle facilite les mouvements de glucose à travers les membranes cellulaires. Elle s mule l’entrée des molécules de glucose dans les cellules des ssus. Le glucagon, sécrété par les cellules alpha, provoque une augmenta on de la concentra on en glucose du sang. C’est une hormone hyperglycémiante car il augmente la glycogénolyse et la néoglucogenèse qui sont quali ées d’hépa ques. Ce e régula on endocrinienne du métabolisme du glucose est importante pour l’homéostasie (fait que les valeurs caractéris ques du milieu intérieur restent constantes) qui est indispensable à la vie. La régula on, très précise, est importante car chaque cellule pour sa survie demande une quan té adéquate d’énergie. Exemple : le diabète peut tuer La somatosta ne pancréa que inhibe le relargage de l’insuline et du glucagon donc abaisse la sécré on de ces deux hormones et a un mode d’ac on paracrine : elle ne passe pas par la circula on générale. Le polypep de pancréa que : synthé sé par les cellules F, il semble par ciper à la régula on en apparence à l’inges on alimentaire en agissant sur le centre hypothalamique de la sa été (donc à distance). Par ricochet, il par ciperait donc au contrôle de la glycémie. Il faut être conscient que ces hormones par cipent à la régula on de la glycémie mais ne sont pas les seules hormones à le faire. Par cipent aussi à la régula on de la glycémie en agissant sur la glycémie par augmenta on de la glycogénolyse et de la néoglucogénèse : GH : growth hormon (hormone de croissance) Catécholamine Médullo-surrénalienne (sécrétée par la médullo-surrénale) : adrénaline Hormones cor cosurrénaliennes ou glucocor coïdes : un représentant est le cor sol IV- L’INSULINE A- Structure tt ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti fi ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti  C’est une protéine de 6 000 Da (pe t polypep de), formée de deux chaines d’AA : chaine alpha et beta réunies par des ponts disulfures. Les insulines des di érentes espèces sont globalement les mêmes. Malgré tout il persiste des pe tes di érences d’une espèce à l’autre. Des di érences dans la chaine des AA. Malgré ces di érences, l’insuline d’une espèce fait baisser la glycémie d’une autre espèce (exemple : l’insuline du porc fait baisser la glycémie de l’Homme) Quand on introduit une molécule dans un animal qui n’est pas la sienne, les lymphocytes B vont synthé ser des an corps an ce e hormone. Les an corps se xent sur l’hormone intrue. A therme, ce e hormone est inac vée. B- Biosynthèse Dans les ilots de Langherans, la biosynthèse est s mulée par l’augmenta on de la glycémie. Encore faut-il que le sang arrive aux cellules bêta des ilots Langherans, ce qui est le cas donc les cellules se rendent compte quand la glycémie augmente. Première étape de la synthèse : Produc on de l’ARNm Synthèse protéine dans le ré culum endoplasmique granuleux Des saccules (vésicules d’exocytose) transportent cela jusqu’au cis golgi, empaqueté là- dedans, puis au trans golgi. Les vésicules a clathrines sortent du golgi, rejoignent la membrane et fusionnent avec : font sor r la molécule d’exporta on qui est ici l’insuline. ti ti ti tt ti ti ti ti ff ti fi ti ff ti ti ff ti tt ti ff ti  L’insuline est bien sécrétée dans le milieu intérieur par le pancréas, passe par le milieu inters el, puis par des capillaires, puis rejoint le système porte et rejoint ainsi la circula on générale. C- Régula on de la sécré on d’insuline Plusieurs facteurs in uencent la sécré on d’insuline. Le premier d’entre eux reste la concentra on sanguine en substrats énergé ques (dont le glucose). Illustra on : Repas d’un monogastrique : Après le repas beaucoup d’insuline est sécrété et ceci pendant plusieurs heures (dites heures post- prandium) car après le repas il y a abondance de substrats énergé ques dans le sang. Dans ce contexte et corréla vement, la sécré on de glucagon est inhibée. La conséquence de sécré on d’insuline est la diminu on de la concentra on sanguine de glucose car l’insuline s mule le pompage dans le sang ou le milieu inters el de substrats énergé ques dont le glucose. L’insuline s mule aussi le stockage dans di érents ssus. Période entre les repas : au fur et à mesure qu’on s’éloigne de la prise de repas on trouve une diminu on de la glycémie. Arrive donc un moment ou la concentra on de substrats énergé ques dans le sang devient faible. Alors en réponse à ça, se fait une sécré on de glucagon qui s mule le relargage des stocks de sucre et inhibe plusieurs ac ons de l’insuline. L’insuline ne disparait jamais complètement de l’organisme. Dans l’immense majorité du temps, on a de l’insuline et du glucagon dans le sang. L’e et résultant dépend du rapport R=insuline/glucagon. La varia on de ce rapport est évidemment contrôlée par la concentra on en glucose dans le sang mais aussi par la concentra on en AA du sang. Les AA sont des molécules énergé ques pour deux raisons : certains d’entre eux sont glucoformateurs via la néoglucogénèse, d’autres AA sont suscep bles de rentrer dans les mécanismes énergé ques et d’abou r à la synthèse d’ATP. ti ti ti ti ti ti fl ti ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti  U liser les AA pour faire de l’énergie c’est bête car les protéines sont rares à la surface de la terre. Il vaut mieux u liser les glucides. Après un repas riche en protéines et pauvre en sucre : des quan tés importantes d’AA sont absorbées. Certains d’entre eux que sont l’arginine, la lysine, et la leucine provoquent une augmenta on de la sécré on d’insuline chez l’Homme même en absence de glucose ! (Seule l’arginine entre les trois le fait par un mécanisme inconnu). Les AG : chez l’Homme les AG ont un faible e et sur la sécré on d’insuline, par contre chez le chat/ chien/ruminants, les AG courts et longs sont d’importants secrétagogues pour l’insuline. Le point commun dans le système diges f des chats/chiens/ruminants est qu’il n’y a pas beaucoup de glucose qui arrive dans l’intes n (vache, chat de rue qui mange que de la viande). Donc très peu de glucose arrive dans leur sang. Leur statut énergé que est semblable, pas étonnant qu’une régula on de la glycémie soit faite par les AG grâce à la néoglucogénèse hyperac ve. D- E ets majeurs de l’insuline 1- Le ssu hépa que Au niveau du foie, l’insuline provoque : Une diminu on des sor es de glucose par augmenta on de la glycogénogénèse Une baisse de la néoglucogénèse C2: précurseur des AG Une augmenta on de la glycolyse (disponibilité en acétate augmente) Une augmenta on de la lipogenèse Une diminu on des acides cétoniques Une augmenta on de la protéogénèse (la synthèse de protéines par le foie peut être augmentée car la baisse de la néoglucogénèse implique la libéra on des AA pour faire des protéines). Il faut beaucoup d’ATP dans la cellule car la fabrica on des protéines est très demandeuse de ce e molécule. L’insuline n’augmente pas le pompage du glucose par le foie! 2- Le ssu musculaire Augmente le pompage du glucose (disparait du sang) Augmenta on de la glycolyse (diminue le stock de glucose) Augmenta on de la glycogénogénèse Augmenta on du pompage d’AA Augmenta on de la protéosynthèse Augmenta on du pompage d’acides acé ques Diminu on du pompage d’AG Augmenta on du pompage de K+ 3- Le ssu adipeux Le ssu adipeux est un ssu gras qui a pour nature histologique un ssu conjonc f di érencié. Au niveau du ssu adipeux, l’insuline provoque : ti ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti tt ti ti ti ti ti ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ff  Augmenta on du pompage du glucose Augmenta on de la glycolyse Augmenta on de la synthèse d’AG + Augmenta on de la synthèse du glycérol phosphate (sous-produit possible de la glycolyse) = Augmenta on de la synthèse des lipides (TAG) Augmenta on de l’inhibi on lipase sensible aux hormones (enzyme qui détruit les triglycérides donc ici restent intact) Augmenta on de la K+ update 4- Le sang Le sang ce sont des cellules dans du plasma. On va parler du plasma : Diminu on de la concentra on en glucose Diminu on en AA Diminu on en AG Diminu on en corps cétoniques Diminu on en K+ update Que fait l’insuline sur les cellules (hors globules blancs) : Elle n’a ecte absolument pas le pompage du glucose sur les globules rouges et n’a pas d’ac on sur les cellules sanguines car elles n’ont pas de récepteurs à l’insuline. 5- Autres ssus L’insuline n’a ecte pas les autres ssus. Les cellules non a ectées au moins sur le pompage de glucose sont : Les neurones Les cellules épithéliales de l’intes n (un facteur de varia on est la concentra on en glucose dans la lumière intes nale car elles prélèvent un peu de glucose pour leur propre fonc onnement lors de l’absorp on) Les tubules rénaux (cellules qui pompent ce qu’il y a en trop dans le sang) le rein ne fait pas passer de glucose dans les urines sauf à deux excep ons : la concentra on du sang en glucose est très élevée et les tubules qui ne sont pas étanches et laissent passer le glucose. Cellules épithéliales en général : le foie est sensible à l’inuline mais pas d’e et sur le pompage des cellules hépa ques. Pas de glucose dans les urines! Leucocytes (les globules blancs) V) LE GLUCAGON Le glucagon a été isolé en 1955, 30 ans après l’insuline. A) Structure et biosynthèse ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ff ti ff ti ti  29 AA Le glucagon est un polypep de de pe te taille (PM : 3500 Da) et sa structure ou composi on, et sa fonc on est très conservé d’un mammifère à l’autre. Il est secrété par les cellules alpha2 des ilots de Langherans. Comme c’est un polypep de, il est codé par un gène situé dans toutes les cellules mais il est ac f que dans les cellules du pancréas. Il appar ent à une superfamille de gènes qui codent pour plusieurs hormones. Ces hormones sont les polypep des-glucagon-like 1 et 2 : Les GLP1 et GLP2. Appar ennent aussi à ce e famille la GIP, la sécré ne, la growth hormone (ou hormone de croissance sécrété par l’hypophyse), la VIP et la real hormone. Le glucagon est sécrété sous forme de proglucagon plus long que le glucagon (37 acides aminés). Pour passer au glucagon il y aura une hydrolyse enzyma que pour passer à un octopep de. B) Le transport Il n’est pas transporté par une protéine porteuse mais est libre dans le sang. Sa concentra on moyenne dans le sang est de 0,1ng /ml ou 0,05nmoles/l. Le glucagon est dégradé par le foie une fois u lisé. C) L’ac on C’est une hormone hyperglycémiante. Elle va donc augmenter la concentra on en glucose dans le sang. Tout d’abord, il augmente la produc on hépa que de glucose ou l’augmenta on de la néoglucogénèse et de la glycogénolyse. Les glucocor coïdes par cipent aussi à ce e ac on car ils sont aussi permissifs (ils autorisent une plus grande ac on du glucagon). Il inhibe également la glycolyse (inhibe la consomma on de glucose dans les cellules). Le glucagon inhibe dans la glycolyse : L’isoenzyme L de la pyruvate kinase La phosphofructokinase Le glucagon inhibe également la lipogenèse hépa que qui a une ac on sur la teneur en glucose du sang. L’inhibi on de la lipogenèse signi e que l’on n’u lise pas de molécules venant des sucres (qui donne de l’acétyle CoA). Acétone et acétoacetate Par contre il s mule la cétogenèse et le catabolisme des protéines (pour empêcher la forma on de sucres à par r d’acides aminés cétoformateurs). AA qui sont glucoformateurs Il exerce également un e et insuline-sécréteur accru par une hyperglycémie et qui est réduit par l’hypoglycémie et inhibé par les catécholamines médullosurrénaliennes. Permet d’avoir plus d’E Antilope face au lion Le glucagon an cipe donc l’hyperglycémie qu’il va provoquer en s mulant la sécré on de l’insuline. D) Le mode d’ac on C’est une hormone polypep dique. Son récepteur est donc un récepteur membranaire. Ce récepteur est essen ellement présent sur la membrane plasmique des cellules hépa ques. Comme tous les récepteurs, c’est une protéine (PM 62 000 Da). La sécré ne et le VIP ont de grandes analogies de structure avec le glucagon mais ils sont tout de même incapables de se xer sur le récepteur au glucagon. Le glucagon s mule l’adénylate cyclase ce qui provoque une s mula on de l’AMP cyclique dans le cytoplasme. Ceci est régulé par une protéine G = se lie à un guanidyl phosphate = très nombreuses : ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti fi ff tt ti ti ti ti ti fi ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti tt ti ti ti ti ti ti  une par récepteur : hétérodimères : 3 sous-unités : Alpha, Bêta et Gamma. Alpha di ère, elle lie de la GDP. E) Mécanisme de régula ons de la sécré on de glucagon 1) Le glucose Le principal facteur de régula on de la sécré on de glucagon est le glucose. C’est à dire que l’hypoglycémie s mule la sécré on du glucagon et l’hyperglycémie la déprime. Cependant, il y a aussi d’autres molécules porteuses d’énergie qui vont pouvoir agir sur ce e régula on : Ne stimule pas 2) Les acides gras et corps cétoniques L’augmenta on de la concentra on en acides gras et en corps cétoniques dans le plasma entraine une diminu on de la sécré on du glucagon. Le glucagon est lui-même cétogène. 3) Les acides aminés 18% en moyenne pour les animaux dans un repas Après un repas, l’absorp on des acides aminés est très importante au niveau de l’intes n grêle et ils vont donc se retrouver dans le sang : on a alors une aminoacidémie. Le résultat de ce e augmenta on de la concentra on d’acides aminés dans le sang est l’augmenta on de la sécré on du glucagon mais aussi l’augmenta on de la sécré on de l’insuline. C’est le seul cas où un même facteur (ici l’aminoacidémie) s mule dans le même sens la s mula on de glucagon et d’insuline. Ce e double s mula on donne un résultat qui doit se mesurer à l’aide d’un rapport : Glucagon/Insuline. C’est en fait ce rapport qui engendre un niveau normal de