COURS 6 La Glycolyse (autres monosaccharides)-Voie des Pentoses Phosphate 2022-23.pdf

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COURS 6 Nucleic acids Bases P Pentose s La Glycolyse (autres monosaccharides)- Voie des Pentoses Phosphate 1 La Glycolyse: Rappel Glucose: position centrale dans le métabolisme des êtres vivants (animaux, plantes, microorganismes) Oxydation du Glucose par la voie de la Glycolyse > formation de Pyruvate et de NADH Pyruvate et NADH 2 La Glycolyse: Rappel Les deux autres monosaccharides principaux absorbés sont le Fructose et le Galactose. 28 g fructose/canette 3 La Glycolyse: Rappel Les deux autres monosaccharides principaux absorbés sont le Fructose et le Galactose. Leur oxydation s’intègre à la voie de la Glycolyse. 4  1. Métabolisme du Fructose 1.1. Réactions cataboliques  Fructose: 2nd sucre le plus abondant  Principalement métabolisé dans le foie  Lieu de la voie: le cytosol  Il existe deux voies possibles pour entrer dans la voie de la Glycolyse 1. Voie majeure d’entrée dans la glycolyse dans les muscles, reins Fructose + ATP  Fructose 6-P + ADP Réaction catalysée par l’hexokinase (Mg2+) Rq: la phosphorylation de l’enzyme sur le fructose est beaucoup moins efficace que sur le glucose 5  1. Métabolisme du Fructose 1.1. Réactions cataboliques 2. Voie spécifiquement présente dans le foie qui se déroule en 3 étapes Réaction 1 Réaction catalysée par la fructokinase (Mg2+) Fructose + ATP  Fructose 1-P + ADP Fructokinase: Vm élevé  phosphorylation rapide dès l’entrée du fructose dans la cellule ≠ par rapport à l’hexokinase: la phosphorylation se fait sur le C1 (et non sur le C6) 6  1. Métabolisme du Fructose 1.1. Réactions cataboliques Réaction 2 (réaction limitante de la voie du fructose, mais pas de la glycolyse) Réaction catalysée par la Fructose 1-P Aldolase (Aldolase B) Il existe différentes Aldolases (A, B, C, foetale) clivant toutes le Fructose 1,6 bis-P…. Mais seule l’Aldolase B (foie) clive le Fructose 1-P 7  1. Métabolisme du Fructose 1.1. Réactions cataboliques Réaction 3 Réaction catalysée par la Triose Phosphate Isomerase (glycolyse) Le Dihydroxyacetone phosphate formé rentre dans la glycolyse 8  1. Métabolisme du Fructose 1.1. Réactions cataboliques Réaction 4 Réaction catalysée par la Triose kinase Triose kinase Le Glyceraldehyde 3-P formé poursuit son oxydation dans la glycolyse 9  1. Métabolisme du Fructose 1.2. Dysfonctionnements du métabolisme du Fructose Déficience en Fructokinase: Fructosurie essentielle Désordre autosomique récessif bénin asymptomatique (incidence: 1/130 000) Le fructose en excès sera métabolisé lentement par la glycolyse via l’hexokinase (tissus non- hépatiques) L’excédent de fructose est éliminé par les urines => fructosurie (pas de seuil au niveau rénal) => diagnostic 10  1. Métabolisme du Fructose 1.2. Dysfonctionnements du métabolisme du Fructose Déficience en Aldolase B: intolérance au fructose héréditaire Désordre autosomique récessif (prévalence-cas déclarés: 1/20 000 Europe-USA) Mutation ponctuelle => activité catalytique altérée Manifestations apparaissant si ingestion de fructose ⇒ Accumulation du fructose 1-P en excès dans le foie, intestin et reins  Dommages cellulaires  Insuffisance hépatique/rénale => mort Symptômes: nourrisson (pb digestifs, de croissance), Comme [F1-P] élevée, il y a inhibition de la néoglucogenèse et glycogénolyse => hypoglycémie 11 1. Métabolisme du Fructose 1.3. Synthèse du Fructose par la voie des Polyols La voie des Polyols:  présente dans de nombreux tissus  Rôle proposé dans les complications du diabète. (fonction reste méconnue) 12 DOI: 10.4103/0973-1296.133290 1. Métabolisme du Fructose 1.3. Synthèse du Fructose par la voie des Polyols Le fructose:  produit dans les vésicules séminales, il sert de source majeure énergétique pour les spermatozoïdes avant leur arrivée dans les voies reproductives femelles (switch vers l’utilisation du glucose comme source énergétique).  rôle aussi proposé dans la réaction acrosomique. 13 2. Métabolisme du Galactose 2.1. Réactions cataboliques  Galactose: provient de l’hydrolyse du lactose alimentaire phosphoglucomutase  Activité très importante chez les nourrissons (1 g/kg)  Principalement métabolisé dans le foie (mais aussi GR)  Se déroule en 3 étapes (voir diapo suivante) 14 2. Métabolisme du Galactose Réaction 3 Catalysée par l’UDP-glucose epimerase (C4) 2.1. Réactions cataboliques UDP-Galactose >> UDP-Glucose Réaction 1 Catalysée par la Galactokinase Phosphorylation du galactose sur le C1 Réaction 2 Catalysée par la Galactosyl-P uridyltransferase = UDP glucose galactose phosphate uridyltransferase Synthèse de glucose 1-P et UDP-Galactose 15 2. Métabolisme du Galactose 2.2. Dysfonctionnements du métabolisme du Galactose (1) Galactosémies Un défaut en l’une de ces 3 activités enzymatiques peut porter à une galactosémie de sévérité variable. Déficience en Galactokinase [Gal]sg et [Gal]U importantes Les nourrissons développent des cataractes (accumulation de galactitol dans le cristallin de l’œil –voie des polyols). Symptômes diminuent avec une diète. Déficience en Epimerase Galactosémie peu sévère. Symptômes diminuent avec une diète. 16 2. Métabolisme du Galactose 2.2. Dysfonctionnements du métabolisme du Galactose (2) Galactosémies Déficience en Uridylyl-transferase [Gal 1-P]sg et [Gal 1-P]U importantes Galactosémie sévère avec accumulation de Gal-1P. Pb de croissance, déficience mentale et dommages hépatiques si non-omission de la diète. Risques aussi de développer des cataractes 17 2. Métabolisme du Galactose 2.2. Dysfonctionnements du métabolisme du Galactose (3) Intolérance au lactose 18 2. Métabolisme du Galactose 2.2. Dysfonctionnements du métabolisme du Galactose (3) Intolérance au lactose Peut résulter d’une cause: - primaire due à une déficience en production de la lactase *congénitale (autosomale récessive) grave activité très réduite voire nulle *non-persistance à l’âge adulte (variable suivant les populations) - secondaire due à une lésion intestinale Le lactose non hydrolysé et absorbé sera métabolisé par les bactéries de la flore  CH4, H2, acide lactique  Effet osmotique portant à une diarrhée 19 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.1. Vue d’ensemble Lieu: cytosol Voie des Pentoses Phosphate = Voie des hexoses MonoPhosphate (HMP) = Shunt HMP (déviation) Liée à la voie de la Glycolyse via: le Glucose 6-P (et le Fructose 6-P) Consiste en 2 composantes: 1. Composante oxydative 2. Composante non-oxydative (réversible) Tissus où la voie est particulièrement active: Foie GR Tissu Adipeux Tissus endocrines, Glandes mammaires (lactation > synthèse du lait) 20 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Vue d’ensemble Le Coenzyme NADP+/NADPH: Rappel Rapport réduit/oxydé important ≠ coenzyme NAD+ L’oxydation du Glucose 6-P porte à la formation de: - NADPH - Ribulose 5-P - Libération de CO2 (par décarboxylation) 21 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Réactions de la voie oxydative Réaction 1: Conversion du Glucose 6-P en 6-Phosphoglucono-δ-lactone par la glucose 6-phosphate dehydrogenase Oxydation du C1 (alcool > cetone) Formation de 1 NADPH réduit α β γ δ 22 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Réactions de la voie oxydative Réaction 2: Conversion du 6-Phosphoglucono-δ-lactone en 6-Phosphogluconate par la lactonase Hydratation du C5 (δ) > alcool 23 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Réactions de la voie oxydative Réaction 3: Conversion du 6-Phosphogluconate en D-ribulose 5-Posphate par la 6-Phosphogluconate dehydrogenase Oxydation du C3 (alcool > cetone) Décarboxylation du C1 24 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Cours 10 Devenirs possibles du NADPH réduit Biosynthèse des acides gras Agent réducteur pour les voies de biosynthèse (acides gras) voie Pentoses-P  LA source majeure de synthèse de NADPH! Contrôle du stress oxydatif: réduit la GSSG > 2 GSH via la glutathione reductase 25 6. Contrôle du stress oxydatif dans les mitochondries Le transfert des e- via Q génère des radicaux intermédiaires °Q- qui peuvent être transférés à O2 => °O2-  superoxyde radical libre très réactif pouvant endommager enzymes, mb lipidiques, ac. nucléiques  Superoxide dismutase => Formation de H2O2  Glutathione peroxidase => Formation de H2O et oxydation du glutathion (en GSSG)  antioxydant  Glutathione reductase => Réduction du glutathion (en GSH) avec du NADPH  Nicotinamide nucleotide transhydrogenase => Oxydation de NADH en NAD+ 26 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Cours 10 Devenirs possibles du NADPH réduit Biosynthèse des acides gras Agent réducteur pour les voies de biosynthèse (acides gras) voie Pentoses-P  LA source majeure de synthèse de NADPH! Contrôle du stress oxydatif: réduit la GSSG > 2 GSH via la glutathione reductase Réactions de détoxification Cytochrome P450… 27  3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Devenirs possibles du D-ribulose 5-Posphate Réactions réversibles: Epimérisation en C3 du OH Isomérisation de C1 (OH > aldehyde) et C2 (cetone > OH) voie non-oxydative 28  3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.2. Composante oxydative Devenirs possibles du D-ribulose 5-Phosphate Réactions réversibles: Epimérisation en C3 du OH Isomérisation de C1 (OH > aldehyde) et C2 (cetone > OH) biosynthèse des nucléotides 29 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.3. Composante non-oxydative Vue d’ensemble Voie réversible Cette composante permet le « recyclage » des pentoses-P en Glucose 6-P. ? 5 Carbones 6 Carbones 30 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.3. Composante non-oxydative Enzymes impliquées Réactions de transfert de groupe faisant intervenir 2 enzymes: TRANSKETOLASE Xylulose 5-P + C5 ou C4 >> Glyceraldehyde 3-P + C7 ou C6 31 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.3. Composante non-oxydative Enzymes impliquées Réactions de transfert de groupe faisant intervenir 2 enzymes: TRANSKETOLASE Xylulose 5-P + C5 ou C4 >> Glyceraldehyde 3-P + C7 ou C6 TRANSALDOLASE Glyceraldehyde 3-P + C7 >> C4 (erythrose 4-P) + Fructose 6-P 32 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.3. Composante non-oxydative Réaction catalysée par la transketolase TPP sert de groupement prosthétique Rôle similaire à celui joué dans les dehydrogenases de type PDH. 33 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.3. Composante non-oxydative Réaction catalysée par la transketolase TPP sert de groupement prosthétique Rôle similaire à celui joué dans les dehydrogenases de type PDH. 34 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.3. Composante non-oxydative Réaction catalysée par la transaldolase 35 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.3. Composante non-oxydative Bilan des conversions 6 C5-P  5 C6-P 36 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.4. Régulation de la voie des Pentoses-P L’entrée du Glucose 6-P dans la voie des Pentoses-P est régulée Quand une cellule utilise beaucoup de NADPH, les niveaux de NADP+ augmentent, Cela stimule l’activité G6PDH  Flux du Glucose 6-P vers la voie des Pentoses P Quand la demande en NADPH ralentit, La voie des Pentoses P ralentit  Flux du Glucose 6-P vers la glycolyse 37  3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.4. Régulation de la voie des Pentoses-P Le Glucose 6-P dans la voie des Pentoses-P aura un devenir différent suivant les besoins cellulaires BESOINS VOIE(S) DES PENTOSES-P SUIVIE(S) NADPH VOIE OXYDATIVE: génère du NADPH et du Ribulose 5-P seulement VOIE NON-OXYDATIVE: le Ribulose 5-P sera converti en Glucose 6-P afin de produire encore plus de NADPH NADPH et VOIE OXYDATIVE: génère du NADPH et du Ribulose 5-P qui sera Ribose 5-P converti en Ribose 5-P Ribose 5-P VOIE NON-OXYDATIVE exclusivement: Seulement Les transketolase et transaldolase sont utilisées pour convertir le Fructose 6-P et le Glycéraldehyde 3-P en Ribose 5-P NADPH et VOIE OXYDATIVE: génère du NADPH et du Ribulose 5-P Pyruvate VOIE NON-OXYDATIVE: le Ribulose 5-P sera converti en Fructose 6P et Glycéraldehyde 3-P > via la glycolyse > formation de pyruvate 38  3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.5. Dysfonctionnements de la voie des Pentoses-P Déficience en Glucose 6-P Dehydrogenase Déficience rapportée Enzymopathie la plus fréquente: 7% population mondiale (env. 400 millions de personnes) Braque de Weimar En général, reste asymptomatique En cas d’exposition à un stress oxydatif supplémentaire, Fèves: purines glycosides Interférant avec syst. GSH => défaut de régénération du système GSH ⇒ Accumulation de ROS ⇒ Lyse des hématies ⇒ Anémie hémolytique Aggrégats de Hb- crosslinkée 39 3. La Voie des Pentoses Phosphate 3.5. Dysfonctionnements de la voie des Pentoses-P Déficience en Glucose 6-P Dehydrogenase La distribution des formes mutées de G6PDH et des zones endémiques du paludisme est similaire. Le parasite Plasmodium falciparum est sensible au stress oxydatif. Un fond génétique G6PDH muté, permet de conférer une meilleure résistance contre le parasite. Fréquence de formes de G6PDH mutées Distribution des zones à transmission de la malaria 40  EXERCICES COURS 6 Question 1 Le fructose est le second sucre le plus abondant dans la diète humaine adulte et son métabolisme suit celui de la glycolyse. Laquelle de ces molécules est commune au métabolisme du fructose t à celui de la glycolyse? A. Glucose 1-P B. Fructose 1-P C. Fructose 6-P D. Fructose 1,6 bisP E. Glyceraldehyde 3-P 42  EXERCICES COURS 6 Question 2 Un nourrisson de 4 semaines présente des vomissements fréquents après les repas et des douleurs abdominales. Après examen, le pédiatre constate une hépatomégalie et la présence de cataractes dans les deux yeux. Une bandelette urinaire révèle la présence d’un sucre réducteur. La glycémie est légèrement abaissée. Lequel des sucres est probablement présent dans les urines? A. Glucose B. Fructose C. Lactose D. Maltose E. Galactose 43  EXERCICES COURS 6 Question 3 Considérant le nourrisson de la question précédente, la simple mesure duquel de ces métabolites permettra de déterminer la déficience en cause? A. Glucose 6-P B. Fructose 6-P C. Galactose 1-P D. Fructose 1-P E. UDP-Glucose 44  EXERCICES COURS 6 Question 4 Laquelle de ces affirmations décrit le mieux une mère présentant une galactosémie causée par une déficience en galactose 1-P uridyltransferase? A. Elle peut convertir le galactose en UDP-Galactose pour la synthèse de lactose durant la lactation B. Elle peut former du Galactose 1-P à partir de galactose C. Elle peut utiliser du galactose comme précurseur pour la synthèse de glucose D. Elle peut utiliser du galactose pour produire du glycogène E. Elle aura des niveaux sériques en galactose plus bas après avoir bu du lait. 45  EXERCICES COURS 6 Question 5 Un jeune homme méditerranéen développe une anémie hémolytique après avoir absorbé une drogue au pouvoir oxydant élevé. Quelle est la cause de l’anémie? A. Une diminution de la concentration de glutathione oxydée B. Une diminution de la concentration de glutathione réduite C. Une augmentation de production de NADPH D. Une réduction des niveaux de peroxide d’hydrogène E. Une augmentation de la production en Glucose 6-P 46  EXERCICES COURS 6 Question 6 Quelles pourraient être les conséquences d’un défaut génétique dans la voie des Pentoses? A. Une phosphorylation oxydative inefficace causée par un dysfonctionnement des mitochondries B. Une incapacité à réaliser des détoxifications réductrices C. Une incapacité à produire du fructose 6-P and glyceraldehyde 3-P pour la synthèse de sucres à 5 carbones D. Une incapacité à générer du NADH pour les processus biosynthétiques E. Une incapacité à générer du NADH pour protéger les cellules des ROS 47