Cours 1 - L3 SP - Gestion dun projet de RC - Phases des essais et généralités cristolink.pdf

Généralités sur les essais cliniques et différentes phases de développement d’un médicament Laur...

Généralités sur les essais cliniques et différentes phases de développement d’un médicament Lauriane Segaux 08/02/2024 MCF Epidémiologie et Santé Publique  Article L5111-1 du code de la santé publique « Substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à Définition l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à médicament l'animal, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit 2 des propriétés de repas d'épreuve. »  Établir : Objectifs du La sécurité développement L’efficacité du médicament La qualité de la forme pharmaceutique 3  Révélation des expérimentations nazies 1945 Evolution de la recherche 1964 Communauté internationale prononce la déclaration d’Helsinski qui définit les principes éthiques des recherches clinique médicales sur les êtres humains La loi Huriet-Serusclat défini la recherche biomédicale comme étant « l’atteinte au corps des personnes qui s’y 1988 prêtent dans une finalité autre que thérapeutique » Loi de Santé Publique révise la loi et redéfini la recherche Biomédicale avec les recherches « visant à évaluer les soins 2004 courants » et les « recherches non-interventionnelles ». Loi Jardée votée. Elle classifie les recherches dites Une victime des expérimentations nazies montre ses cicatrices lors du interventionnelles et non interventionnelles impliquant la procès de Nuremberg, en 1946. © AFP - DPA 4 personne humaine (RIPH) en fonction de leurs niveaux de 2012 risque et du degré d’intervention pour les participants  A entrainé de nombreuses modifications des aspects réglementaires de la recherche interventionnelle mais également non interventionnelle. Longtemps restée sans texte réglementaire d’application. Loi Jardé → Survenue du décès d’un volontaire sain (janvier 2016) qui participait à un essai clinique mené à Rennes testant la molécule BIA 10-2474 entraînant la modification de la loi en juin 2016 et une mise en application en novembre 2016. Deux arrêtés ont permis de préciser les catégories de recherches et ont été mis en application en avril 2018. 5  Avec la loi Jardé, les recherches interventionnelles et non interventionnelles sont classées dans des catégories en fonction de leurs niveaux de risque et du degré d’intervention pour les participants. Les arrêtés Loi Jardé de 2018 ont permis de définir clairement et avec plus de précision les listes des recherches appartenant à chaque catégorie. Les différentes catégories de Avant la loi Jardé, les recherches non interventionnelles recherches impliquant la personne n’étaient pas concernées. humaine 6  La catégorie 3 concerne les recherches non interventionnelles prospectives. Dans le cadre de ces recherches, tous les actes pratiqués ainsi que les produits utilisés, le sont dans le cadre habituel pour le patient. L’intervention ne modifie pas la prise en charge des participants à l’étude. Loi Jardé La catégorie 2 est relative aux recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes, anciennement dénommées Les différentes catégories de « soins courants ». recherches impliquant la personne – Les arrêtés de 2018 donnent une liste précise des humaine interventions correspondant à cette catégorie. – Les recherches interventionnelles inclues dans cette catégorie sont non médicamenteuses et ne comportent que des risques et des contraintes minimes pour les participants → prise de sang effectuée spécifiquement pour la recherche, questionnaires avec modification de la prise en charge etc. – Depuis la loi Jardé, une assurance souscrite par le promoteur 7 pour les personnes participant à ces recherches est obligatoire.  La catégorie 1 contient les recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle, dite anciennement « recherche biomédicale ». Ce sont donc Loi Jardé toutes les recherches qui nécessitent l’administration d’un médicament expérimental, la réalisation d’actes expérimentaux etc. Les différentes catégories de – Une assurance souscrite par le promoteur est recherches impliquant la personne également obligatoire. humaine 8 9 10  Étude menées avant l'administration à l'homme du médicament testé Pharmacologie : valider le mécanisme d‘action et mesurer l’activité du médicament dans des Pré-clinique modèles expérimentaux de la maladie Pharmacocinétique décrire le comportement et le devenir du composé dans un organisme vivant → modéliser son absorption, sa distribution dans l’organisme, son métabolisme Toxicologie établir les organes cibles et les doses toxiques du médicament pour un organisme vivant 11  Toxicologie établir les organes cibles et les doses toxiques du médicament pour un organisme vivant o Dose unique à différentes concentrations Pré-clinique o Doses répétées à différentes concentrations o Étude chez les femelles gestantes (toxicité prénatale, périnatale) o Étude de mutagénicité / cancérogénicité 12  4 phases de développement du médicament Phases de Phase I : 1ère évaluation chez l’homme (quelques sujets) o Mesure des paramètres pharmacologiques développement o Détermination de la tolérance o Recherche dose recommandée, dose maximale du médicament tolérée (DMT) Phase II : appréciation de l’efficacité Phase III : essai comparatif o Recherche d’efficacité : essai versus placebo o Place dans la gamme thérapeutique : essai versus produit de référence AMM Phase IV : pharmacovigilance : recherche des effets secondaires rares et tardifs; efficacité dans « la vraie vie » 13  Cerner la toxicité de traitement Les essais sont menés principalement sur un nombre Phases de limité de sujets sains (10 à 40), sous strict contrôle développement médical Les volontaires peuvent être indemnisés. du médicament La molécule est testée sur une courte période. L'objectif est d'évaluer la sécurité d'emploi du produit, Phase I son devenir dans l'organisme, son seuil de tolérance ainsi que les effets indésirables Définir la dose et la fréquence d'administration qui seront recommandées pour les études suivantes 14  Recherche de la dose maximale tolérée o Idée approximative de la tolérance du produit Phases de o Idée des doses thérapeutiques à utiliser en phase 2 o Idée des paramètres à surveiller en phase 2 développement Etudes non comparatives du médicament Premières études pharmacocinétiques o Paramètres pharmacocinétiques, voies d’administration Phase I o Forme galénique o Biodisponibilité o Pharmacogénétique o Dose unique ou doses répétées 15  Démontrer l’efficacité du traitement Phases de Vérifier l’effet pharmacologique attendu du produit développement dans l’indication envisagée (preuve de concept) Les essais sont réalisés sur des malades (40 à 80) du médicament L’objectif de confirmer l’activité clinique préliminaire et/ou pharmacologique du médicament à la dose Phase II recommandée à l’issue de la phase I 16  Rechercher la dose thérapeutique Phases de Repérer les effets indésirables éventuels Repérer les interactions possibles développement Études pharmacocinétique dans les du médicament conditions pathologiques Phase II 17  Subdivisée en 2 phases : IIa et IIb Phases de IIa : exploratoire Permet d’estimer la tolérance de la molécule développement sur un nombre limité de patients (100 à 200 du médicament patients) Étude non comparative : ouverte Phase II Progression de la dose chez le même sujet IIb : confirmatoire permet de déterminer la dose thérapeutique de la molécule sur une plus grande échelle (100 à >300 patients) Études comparatives avec tirage au sort simple ou double aveugle 18 Courte durée de traitement Relation dose-effet  Menés sur de larges populations de malades Phases de (plusieurs centaines ou milliers) développement Très souvent multicentriques du médicament Les essais permettent de comparer l'efficacité thérapeutique de la nouvelle molécule au Phase III traitement de référence ou bien à un placebo (lorsqu’ aucune thérapie n'existe). En fonction des résultats des essais de phase III, le laboratoire promoteur pourra faire une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) qui permettra plus tard la commercialisation du nouveau produit. 19  Confirmer l’efficacité attendue du produit Phases de o dans l’indication envisagée o dans un large groupe de patients développement représentatifs de la population des du médicament patients atteints par la maladie Phase III Identifier les effets indésirables éventuels o estimer l'incidence de survenue o identifier certains des facteurs de risque de survenue Documenter les interactions éventuelles 20 Essai clinique randomisé : schéma d’un essai en 2 bras parallèles 21 Traitement A Valeur du critère de jugement Analyse en Analyse Randomisation Intention OU per Valeur du de traiter protocole critère de Inclusion jugement Traitement B Essai clinique randomisé : schéma d’un essai « cross over » Le sujet est son propre témoin 22 Traitement A Valeur du critère de jugement Randomisation Valeur du Inclusion critère de jugement Traitement B ‘Wash out’ = élimine l’effet du médicament Essai clinique randomisé : schéma d’un essai plan factoriel Traitement A + Traitement B Le sujet est son propre témoin 23 Valeur du critère de jugement Traitement A + Placebo B Randomisation Placebo A + Traitement B Inclusion Valeur du critère de jugement Placebo A + placebo B Essai clinique randomisé : schéma d’un essai « cross over » 24 Les patients de l’essai sont randomisés une première fois entre A et son placebo. Puis une seconde fois, sans tenir compte de la nature du premier traitement reçu, entre B et son placebo → deux randomisations simultanées ¼ recevront le traitement A et le traitement B ¼ recevront le traitement A et le placebo B ¼ recevront le placebo A et le traitement B ¼ recevront le placebo de A et le placebo de B  Phases de Les essais post AMM développement Après commercialisation, les médicaments continuent à faire l'objet d'un suivi strict à long du médicament terme, dit post-AMM, afin d'identifier tout effet secondaire grave et/ou inattendu dû à son Phase IV administration = « vraie vie » Les essais de phase IV peuvent aussi être destinés à évaluer le nouveau médicament approuvé dans des conditions d'administration différentes (par exemple la fréquence d'administration, le nombre de cures, la durée de la perfusion…) Peut être sous forme de cohorte ou études cas- témoins en plus des notifications spontanées 25  La pharmacovigilance a pour objet la surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effet indésirable résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. Pharmacovigilance Consiste à recueillir des informations utiles à la surveillance des médicaments, y compris des informations sur les effets indésirables présumés, en cas d’utilisation d’un médicament : o conformément aux termes de son autorisation de mise sur le marché o lors de toute autre utilisation : surdosage, mésusage, abus de médicaments, erreurs médicamenteuses 26  Elle repose sur : Le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé et les industriels Pharmacovigilance Le recueil, l’exploitation et l’évaluation de toute information concernant le risque d’effets indésirables La réalisation d’études ou de travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments La mise en place d’actions nécessaires à l’exercice de la pharmacovigilance La prise de mesures correctives ou préventives 27  La pharmacovigilance s’exerce sur les médicaments destinés à l’homme, y compris les médicaments homéopathiques, à base de plante, les préparations magistrales ou hospitalières, qu’ils Pharmacovigilance soient obtenus sur ordonnance ou non et utilisés de façon conforme ou non à leur autorisation de mise Produits concernés sur le marché La surveillance se poursuit tout au long de la vie du médicament. Certains médicaments peuvent faire l’objet d’une surveillance spécifique lorsqu’ils détiennent une nouvelle substance active ou quand les autorités souhaitent disposer de données complémentaires sur leur utilisation à long terme. 28  La pharmacovigilance est pilotée au niveau national par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), assistée par son réseau de 31 centres régionaux de Pharmacovigilance pharmacovigilance (CRPV). Ce système s’intègre dans l’organisation à l’échelle Acteurs la surveillance des européenne de la pharmacovigilance. médicaments Les professionnels de santé, les patients et les entreprises du médicament sont également des acteurs importants du système de pharmacovigilance. 29 30 Phase I Phase II Phase III Phase IV IIa : Petit nombre Très grand Petit nombre malades nombre Très grand Sujets sains Efficacité Malades nombre Tolérabilité IIb : Plus grand Efficacité Malades Pharmacocin nombre Sécurité Sécurité étique malades Dose-réponse 31  AMM délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales que sont o l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments Phase (EMA) administrative o l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM, ex-AFSSAPS) Les laboratoires pharmaceutiques déposent auprès de ces autorités un dossier de demande d'AMM qui sera évalué selon des critères scientifiques de – qualité, – de sécurité – et d'efficacité. 32  Prix et remboursement 33  38 Des questions ?