COMPUESTOS BETALAĆMICOS PDF

Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: Farmacología básica y clínica, 15e CAPÍTULO 43: Betalactámicos y otros antibióticos activos en la pared celular y en la membrana COMPUESTOS BETALACTÁMICOS PENICILINAS Las penicilinas comparten características d...

Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: Farmacología básica y clínica, 15e CAPÍTULO 43: Betalactámicos y otros antibióticos activos en la pared celular y en la membrana COMPUESTOS BETALACTÁMICOS PENICILINAS Las penicilinas comparten características de química, mecanismo de acción, farmacología y características inmunológicas con las cefalosporinas, monobactámicos, carbapenémicos e inhibidores de la betalactamasa. Todos son compuestos de betalactama, llamados así por su anillo de lactama de cuatro miembros. Química Todas las penicilinas tienen la estructura básica que se muestra en la figura 43–1. Un anillo de tiazolidina (A) está unido a un anillo de betalactama (B) que porta un grupo amino secundario (RNH­). Los sustituyentes (R, ejemplos que se muestran en la figura 43–2) pueden estar unidos al grupo amino. La integridad estructural del núcleo del ácido 6­aminopenicilánico (anillos A más B) es esencial para la actividad biológica de estos compuestos. La hidrólisis del anillo de betalactama por betalactamasas bacterianas produce ácido peniciloico, que carece de actividad antibacteriana. Figura 43–1 Núcleos estructurales principales de cuatro familias de antibióticos betalactámicos. El anillo marcado con B en cada estructura es el anillo de betalactama. Las penicilinas son susceptibles a la inactivación por amidasas y lactamasas en los puntos que se muestran. Note que los carbapenémicos tienen una configuración estereoquímica diferente en el anillo de lactama que imparte resistencia a las betalactamasas más comunes. Los sustituyentes para las familias de penicilina y cefalosporina se muestran en las figuras 43–2 y 43–6, respectivamente. Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 1 / 12 Núcleos estructurales principales de cuatro familias de antibióticos betalactámicos. El anillo marcado con B en cada estructura es el anillo de Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud betalactama. Las penicilinas son susceptibles a la inactivación por amidasas y lactamasas en los puntos que se muestran. Note que los Access Provided by: carbapenémicos tienen una configuración estereoquímica diferente en el anillo de lactama que imparte resistencia a las betalactamasas más comunes. Los sustituyentes para las familias de penicilina y cefalosporina se muestran en las figuras 43–2 y 43–6, respectivamente. Figura 43–2 Cadenas laterales de algunas penicilinas (grupos R). Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 2 / 12 Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility A. Clasificación Page 3 / 12 Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: A. Clasificación Los sustituyentes de la fracción del ácido 6­aminopenicilánico determinan las propiedades farmacológicas y antibacterianas esenciales de las moléculas resultantes. Las penicilinas se pueden asignar a uno de tres grupos (abajo). Dentro de cada uno de éstos hay compuestos que son relativamente estables al ácido gástrico y adecuados para la administración oral, por ejemplo, penicilina V, dicloxacilina y amoxicilina. Las cadenas laterales de algunos representantes de cada grupo se muestran en la figura 43–2. 1. Penicilinas (p. ej., penicilina G) Tienen una actividad máxima frente a organismos grampositivos, cocos gramnegativos y anaerobios que no producen betalactamasas. Sin embargo, tienen poca actividad contra los bacilos gramnegativos, y son susceptibles a la hidrólisis por las betalactamasas. 2. Penicilinas antiestafilocócicas (p. ej., nafcilina) Penicilinas resistentes a las betalactamasas estafilocócicas. Son activas contra los estafilococos y los estreptococos, pero no contra los enterococos, las bacterias anaeróbicas y los cocos y bacilos gramnegativos. 3. Penicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas y penicilinas antipseudomonas) Estos fármacos retienen el espectro antibacteriano de la penicilina y tienen actividad mejorada contra los bacilos gramnegativos. Al igual que la penicilina, sin embargo, son relativamente susceptibles a la hidrólisis por las betalactamasas. B. Unidades y formulaciones de penicilina La actividad de la penicilina G se definió originalmente en unidades. La penicilina G sódica cristalina contiene alrededor de 1600 unidades por mg (1 unidad = 0.6 mcg, 1 millón de unidades de penicilina = 0.6 g). Las penicilinas semisintéticas se recetan por peso en lugar de por unidades. La concentración inhibitoria mínima (MIC, minimum inhibitory concentration) de cualquier penicilina (u otro antimicrobiano) por lo general se expresa en mcg/mL. La mayoría de las penicilinas están formuladas como la sal de sodio o potasio del ácido libre. La penicilina G de potasio contiene aproximadamente 1.7 mEq de K+ por millón de unidades de penicilina (2.8 mEq/g). La nafcilina contiene Na+, 2.8 mEq/g. Las sales de procaína y las sales de benzatina de la penicilina G proporcionan formas de depósito para inyección intramuscular. En forma cristalina seca, las sales de penicilina son estables durante años a 4 °C. Las soluciones pierden su actividad con rapidez (p. ej., dentro de las 24 horas a 20 °C), y deben prepararse frescas para la administración. Mecanismo de acción Las penicilinas, como todos los antibióticos betalactámicos, inhiben el crecimiento bacteriano al interferir con la reacción de transpeptidación de la síntesis de la pared celular bacteriana. La pared celular es una capa externa rígida que rodea toda la membrana citoplásmica (figura 43–3), mantiene la integridad celular y previene la lisis celular de la presión osmótica alta. La pared celular está compuesta por un complejo polímero con enlace cruzado de polisacáridos y péptidos conocido como peptidoglucano. El polisacárido contiene aminoazúcares alternantes, N­acetilglucosamina y ácido N­acetilmurámico (figura 43–4). Un péptido de cinco aminoácidos está relacionado con el azúcar ácido N­acetilmurámico. Este péptido termina en D­ alanil­D­alanina. La proteína de unión a penicilina (PBP, penicillin­binding protein, una enzima) elimina la alanina terminal en el proceso de formar un enlace cruzado con un péptido cercano. Los enlaces cruzados le dan a la pared celular su rigidez. Los antibióticos betalactámicos, análogos estructurales del sustrato de D­Ala­D­Ala natural, se unen covalentemente al sitio activo de las PBP. Esta unión inhibe la reacción de transpeptidación (figura 43–5) y detiene la síntesis de peptidoglucano, y la célula muere. El mecanismo exacto de muerte celular no se entiende por completo, pero las autolisinas están implicadas junto a la alteración del enlace cruzado de la pared celular. Los antibióticos betalactámicos destruyen las células bacterianas sólo cuando están creciendo activamente y sintetizan la pared celular. Figura 43–3 Downloaded 2024­1­12 P Your celular IP is 132.174.252.28 Diagrama simplificado de2:37 la envoltura de una bacteria gramnegativa. La membrana externa, una bicapa lipídica, está presente en organismos Page 4 / 12 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston gramnegativos los grampositivos. Es penetrada porinas, proteínas forman canales que proporcionan acceso hidrofílico a la ©2024 McGrawpero Hill.no Allen Rights Reserved. Terms of Use • por Privacy Policy • Noticeque • Accessibility membrana citoplásmica. La capa de peptidoglucano es exclusiva de las bacterias y es mucho más gruesa en los organismos grampositivos que en los gramnegativos. Juntos, la membrana externa y la capa de peptidoglucano, constituyen la pared celular. Las proteínas de unión a penicilina (PBP, (figura 43–5) y detiene la síntesis de peptidoglucano, y la célula muere. El mecanismo exacto de muerte celular no se entiende por completo, pero las las Americasdestruyen Puebla Ciencias de la Salud autolisinas están implicadas junto a la alteración del enlace cruzado de la paredFundacion celular. LosUniversidad antibióticosde betalactámicos las células Access Provided by: bacterianas sólo cuando están creciendo activamente y sintetizan la pared celular. Figura 43–3 Diagrama simplificado de la envoltura celular de una bacteria gramnegativa. La membrana externa, una bicapa lipídica, está presente en organismos gramnegativos pero no en los grampositivos. Es penetrada por porinas, proteínas que forman canales que proporcionan acceso hidrofílico a la membrana citoplásmica. La capa de peptidoglucano es exclusiva de las bacterias y es mucho más gruesa en los organismos grampositivos que en los gramnegativos. Juntos, la membrana externa y la capa de peptidoglucano, constituyen la pared celular. Las proteínas de unión a penicilina (PBP, penicillin­binding proteins) son proteínas de membrana que se enlazan de forma cruzada con el peptidoglucano. Las betalactamasas, si están presentes, residen en el espacio periplásmico o en la superficie externa de la membrana citoplasmática, donde pueden destruir los antibióticos betalactámicos que penetran en la membrana externa. Figura 43–4 Reacción de transpeptidación en Staphylococcus aureus que es inhibida por antibióticos betalactámicos. La pared celular de las bacterias grampositivas está constituida por largas cadenas de polímeros de peptidoglucanos que consisten en las aminohexasas alternadas N­ acetilglucosamina (G, N­acetilglucosamine) y ácido N­acetilmurámico (M, N­acetilmuramic) con cadenas laterales pentapéptidas unidas (en S. aureus) por puentes de pentaglicina. La composición exacta de las cadenas laterales varía entre las especies. El diagrama ilustra pequeños segmentos de dos de tales cadenas poliméricas y sus cadenas laterales de aminoácidos; estos polímeros lineales deben ser entrecruzados por transpeptidación de las cadenas laterales en los puntos indicados por el asterisco para lograr la fuerza necesaria para la viabilidad celular. Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 5 / 12 Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: Figura 43–5 Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 Page 6 / 12 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Allcelular Rightsbacteriana Reserved.y síntesis Terms of Use • de Privacy Policy • Notice Accessibility Esquema de una Hill. pared normal peptidoglucano de la •pared celular mediante la transpeptidación; ácido M, N­ acetilmurámico; Glc (glucose), glucosa; NAcGlc o G, N­acetilglucosamina. Los betalactámicos funcionan al unirse a la transpeptidasa en el sitio de la proteína de unión a la penicilina, lo que da como resultado la inhibición de la transpeptidación y detiene la síntesis de peptidoglucano. Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: Figura 43–5 Esquema de una pared celular bacteriana y síntesis normal de peptidoglucano de la pared celular mediante la transpeptidación; ácido M, N­ acetilmurámico; Glc (glucose), glucosa; NAcGlc o G, N­acetilglucosamina. Los betalactámicos funcionan al unirse a la transpeptidasa en el sitio de la proteína de unión a la penicilina, lo que da como resultado la inhibición de la transpeptidación y detiene la síntesis de peptidoglucano. Resistencia La resistencia a las penicilinas y otros betalactámicos se debe a uno de los cuatro mecanismos generales: 1) inactivación de antibiótico por betalactamasa, 2) modificación de las PBP blanco, 3) penetración alterada del fármaco a las PBP blanco y 4) flujo de salida de antibióticos. La producción de betalactamasa es el mecanismo más común de resistencia. Cientos de diferentes betalactamasas han sido identificadas. Algunas, como las producidas por Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Escherichia coli, son relativamente limitadas en la especificidad del sustrato, prefiriendo las penicilinas a las cefalosporinas. Otras betalactamasas, por ejemplo, la betalactamasa AmpC producida por Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter sp. y betalactamasas de espectro extendido (ESBL, extended­spectrum β­lactamases) en Enterobacteriaceae, hidrolizan las cefalosporinas y las penicilinas. Los carbapenémicos son altamente resistentes a la hidrólisis por las penicilinasas y cefalosporinasas, pero son hidrolizados por metalobetalactamasas y carbapenemasas. Las PBP blanco alteradas son la base de la resistencia a la meticilina en los estafilococos y de la resistencia a la penicilina en los neumococos y los enterococos más resistentes. Estos organismos resistentes producen PBP que tienen baja afinidad para unirse a los antibióticos betalactámicos, y no se inhiben excepto a concentraciones de fármaco altas, a menudo clínicamente inalcanzables. La resistencia debido a la penetración alterada del antibiótico ocurre sólo en las especies gramnegativas debido a la membrana externa impermeable de su pared celular, que está ausente en bacterias grampositivas. Los antibióticos betalactámicos cruzan la membrana externa y entran en los organismos gramnegativos a través de los canales de proteínas de la membrana externa llamados porinas. La ausencia del canal adecuado o la disminución de su producción pueden dificultar en gran medida la entrada de fármacos en la célula. La penetración deficiente por sí sola no suele ser suficiente para conferir resistencia porque, con el tiempo, llega suficiente antibiótico a la célula para inhibir el crecimiento. Sin embargo, esta barrera puede volverse importante en presencia de una betalactamasa, incluso una relativamente ineficiente, siempre que pueda hidrolizar el fármaco más rápido de lo que ingresa en la célula. Los organismos gramnegativos también pueden producir una bomba de eflujo, que consiste en componentes proteicos periplásmicos y citoplasmáticos que transportan eficazmente algunos antibióticos betalactámicos de vuelta desde el periplasma a través de la membrana externa de la pared celular. Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 Farmacocinética Page 7 / 12 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La absorción del fármaco administrado por vía oral difiere en gran medida para las penicilinas individuales, dependiendo en parte de su estabilidad ácida y unión a proteínas. La absorción gastrointestinal de la nafcilina es errática, por lo que no es adecuada para la administración oral. La suficiente para conferir resistencia porque, con el tiempo, llega suficiente antibiótico a la célula para inhibir el crecimiento. Sin embargo, esta barrera puede volverse importante en presencia de una betalactamasa, incluso una relativamente que puedaPuebla hidrolizar el fármaco Fundacion ineficiente, Universidadsiempre de las Americas Ciencias de lamás Salud rápido de lo que ingresa en la célula. Los organismos gramnegativos también pueden producir Access Provided by: una bomba de eflujo, que consiste en componentes proteicos periplásmicos y citoplasmáticos que transportan eficazmente algunos antibióticos betalactámicos de vuelta desde el periplasma a través de la membrana externa de la pared celular. Farmacocinética La absorción del fármaco administrado por vía oral difiere en gran medida para las penicilinas individuales, dependiendo en parte de su estabilidad ácida y unión a proteínas. La absorción gastrointestinal de la nafcilina es errática, por lo que no es adecuada para la administración oral. La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en ácido y relativamente bien absorbidas, produciendo concentraciones séricas en el rango de 4–8 mcg/mL después de una dosis oral de 500 mg. La absorción de la mayoría de las penicilinas orales (la amoxicilina es una excepción) se altera por los alimentos, y los fármacos deben administrarse al menos 1–2 horas antes o después de una comida. La administración intravenosa de penicilina G es preferible a la vía intramuscular debido a la irritación y el dolor local por la inyección intramuscular de grandes dosis. Las concentraciones séricas 30 minutos después de una inyección intravenosa de 1 g de penicilina G (equivalente a aproximadamente 1.6 millones de unidades) son 20–50 mcg/mL. Sólo una fracción del fármaco total en suero está presente como fármaco libre, cuya concentración está determinada por la unión a proteínas. Las penicilinas altamente unidas a proteínas (p. ej., nafcilina) alcanzan concentraciones más bajas de fármaco libre en el suero que las penicilinas menos unidas a proteínas (p. ej., penicilina G o ampicilina). Las penicilinas se distribuyen ampliamente en los fluidos corporales y en los tejidos, con algunas excepciones. Son moléculas polares, por lo que las concentraciones intracelulares son muy inferiores a las que se encuentran en los fluidos extracelulares. Las penicilinas benzatínicas y procaínicas están formuladas para retrasar la absorción, lo que da como resultado concentraciones prolongadas en la sangre y los tejidos. Una sola inyección intramuscular de 1.2 millones de unidades de penicilina benzatínica mantiene las concentraciones séricas por encima de 0.02 mcg/mL durante 10 días, suficiente para tratar las infecciones por estreptococos β hemolíticos. Después de tres semanas, los valores aún superan los 0.003 mcg/mL, lo cual es suficiente para prevenir la mayoría de las infecciones estreptocócicas betahemolíticas. Una dosis de 600 000 unidades de penicilina procaína produce concentraciones máximas de 1–2 mcg/mL y concentraciones clínicamente útiles durante 12–24 horas después de una única inyección intramuscular. Las concentraciones de penicilina en la mayoría de los tejidos son iguales a las del suero. La penicilina también se excreta en el esputo y la leche materna a concentraciones de 3–15% de las del suero. La penetración en el ojo, la próstata y el sistema nervioso central es deficiente. Sin embargo, con la inflamación activa de las meninges, como en la meningitis bacteriana, se logran concentraciones de penicilina de 1–5 mcg/mL con una dosis parenteral diaria de 18–24 millones de unidades. Estas concentraciones son suficientes para matar las cepas susceptibles de neumococos y meningococos. La penicilina se excreta con rapidez por los riñones; pequeñas cantidades son excretadas por otras vías. La secreción tubular representa alrededor de 90% de la excreción renal, y la filtración glomerular representa el resto. La vida media normal de la penicilina G es de aproximadamente 30 minutos, pero, en la insuficiencia renal, puede ser de hasta 10 horas. La ampicilina y las penicilinas de amplio espectro se secretan más lentamente que la penicilina G, y tienen vida media de 1 hora. Para las penicilinas que se eliminan por el riñón, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal, administrándose alrededor de un cuarto y un tercio de la dosis normal si la eliminación de creatinina es de 10 mL/min o menos (cuadro 43–1). Cuadro 43–1 Pautas para la dosificación de algunas penicilinas de uso común Dosis ajustada como un porcentaje de la dosis normal Antibiótico (vía de Dosis para Dosis administración) adultos pediátrica1 para la insuficiencia renal basada en la eliminación de Dosis neonatal2 creatinina (Clc r) C lc r aprox. 50 mL/min C lc r aprox. 10 mL/min 50–75% 25% Ninguna Ninguna Penicilinas Penicilina G (IV) Penicilina V (PO) 1–4 × 106 25 000–400 000 75 000–150 000 unidades unidades/kg/d en unidades/kg/d en cada 4–6h 4–6 dosis 2 o 3 dosis 0.25–0.5 g 25–75 mg/kg/d en Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 qid 4 dosis COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Penicilinas antiestafilocócicas Page 8 / 12 penicilina G, y tienen vida media de 1 hora. Para las penicilinas que se eliminan por el riñón, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal, Fundacion Universidad lasmL/min Americas Puebla Ciencias de la Salud administrándose alrededor de un cuarto y un tercio de la dosis normal si la eliminación de creatinina es de 10 o menos (cuadro 43–1). Access Provided by: Cuadro 43–1 Pautas para la dosificación de algunas penicilinas de uso común Dosis ajustada como un porcentaje de la dosis normal Antibiótico (vía de Dosis para Dosis administración) adultos pediátrica1 para la insuficiencia renal basada en la eliminación de Dosis neonatal2 creatinina (Clc r) C lc r aprox. 50 mL/min C lc r aprox. 10 mL/min 50–75% 25% Ninguna Ninguna 100% 100% 100% 100% 100% 100% 66% 33% 66% 33% 50–75% 25–33% Penicilinas Penicilina G (IV) Penicilina V (PO) 1–4 × 106 25 000–400 000 75 000–150 000 unidades unidades/kg/d en unidades/kg/d en cada 4–6h 4–6 dosis 2 o 3 dosis 0.25–0.5 g 25–75 mg/kg/d en qid 4 dosis Penicilinas antiestafilocócicas Cloxacilina, dicloxacilina (PO) Nafcilina (IV) Oxacilina (IV) 0.25–0.5 g 15–25 mg/kg/d en qid 4 dosis 1–2 g cada 100–200 mg/kg/d 50–75 mg/kg/d en 4–6h en 4–6 dosis 2 o 3 dosis 1–2 g cada 50–100 mg/kg/d 50–75 mg/kg/d en 4–6 h en 4–6 dosis 2 o 3 dosis Penicilinas de amplio espectro Amoxicilina (PO) 0.25–0.5 g 20–40 mg/kg/d en tid 3 dosis 500/125 mg 20–40 mg/kg/d en Amoxicilina/clavulanato tid­875/125 3 dosis de potasio (PO) mg bid Piperacilina/tazobactam 3.375–4.5 g 300 mg/kg/d en 150 mg/kg/d en 2 cada 4–6 h 4–6 dosis3 dosis3 (IV) 1 La dosis total no debe exceder la dosis para adultos. 2 La dosis que se muestra es durante la primera semana de vida. La dosis diaria se debe aumentar en aproximadamente 33–50% después de la primera semana de vida. El rango de dosificación más bajo debe usarse para neonatos que pesen menos de 2 kg. Después del primer mes de vida, se pueden usar dosis pediátricas. 3 La dosis se basa en el componente de piperacilina. bid, dos veces al día; IV, vía intravenosa; PO, vía oral; qid, cuatro veces al día; tid, tres veces al día. La nafcilina se elimina principalmente por excreción biliar. La oxacilina, la dicloxacilina y la cloxacilina se eliminan tanto por la excreción renal como biliar, y no se requiere un ajuste de dosis para estos medicamentos en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la eliminación de las penicilinas Downloaded 2024­1­12 2:37 Pnacido, Your IP 132.174.252.28 es menos eficiente en el recién lasisdosis ajustadas sólo por peso dan como resultado concentraciones sistémicas más altas durante periodos Page 9 / 12 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston más largos que en el adulto. ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Usos clínicos 3 La dosis se basa en el componente de piperacilina. Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Access Provided by: bid, dos veces al día; IV, vía intravenosa; PO, vía oral; qid, cuatro veces al día; tid, tres veces al día. La nafcilina se elimina principalmente por excreción biliar. La oxacilina, la dicloxacilina y la cloxacilina se eliminan tanto por la excreción renal como biliar, y no se requiere un ajuste de dosis para estos medicamentos en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la eliminación de las penicilinas es menos eficiente en el recién nacido, las dosis ajustadas sólo por peso dan como resultado concentraciones sistémicas más altas durante periodos más largos que en el adulto. Usos clínicos A excepción de la amoxicilina, las penicilinas orales deben administrarse 1–2 horas antes o después de una comida; no deben administrarse con alimentos para minimizar la unión a las proteínas de los alimentos y la inactivación ácida. La amoxicilina se administra independientemente de las comidas. Las concentraciones sanguíneas de todas las penicilinas aumentan mediante la administración simultánea de probenecid, 0.5 g (10 mg/kg en niños) cada 6 horas por vía oral, lo que afecta la secreción tubular renal de ácidos débiles como los compuestos betalactámicos. Las penicilinas, como todos los antibióticos antibacterianos, nunca deben usarse para infecciones virales, y se prescriben sólo cuando existe una sospecha razonable de, o una infección documentada con, organismos susceptibles. A. Penicilina La penicilina G es un fármaco de elección para las infecciones causadas por estreptococos, meningococos, algunos enterococos, neumococos susceptibles a la penicilina, estafilococos que no producen betalactamasas, Treponema pallidum y algunas otras espiroquetas, algunas especies de Clostridium, Actinomyces y algunos otros bacilos grampositivos y organismos gramnegativos anaerobios no productores de betalactamasa. Dependiendo del organismo, el sitio y la gravedad de la infección, las dosis efectivas oscilan entre 4 y 24 millones de unidades por día administradas por vía intravenosa en 4–6 dosis divididas. Las dosis altas de penicilina G también se administran como infusión intravenosa continua. La penicilina V, la forma oral de la penicilina, está indicada sólo en infecciones menores debido a su biodisponibilidad relativamente baja, la necesidad de dosificación cuatro veces al día y su estrecho espectro antibacteriano. En su lugar se usa la amoxicilina (véase más adelante). La penicilina benzatínica y la penicilina G procaínica para la inyección intramuscular producen valores bajos pero prolongados del fármaco. Una sola inyección intramuscular de penicilina benzatínica, 1.2 millones de unidades, es un tratamiento eficaz para la faringitis estreptocócica β hemolítica. Dada por vía intramuscular una vez cada 3–4 semanas, previene la reinfección. La penicilina G benzatínica, 2.4 millones de unidades por vía intramuscular una vez por semana durante 1–3 semanas, es efectiva en el tratamiento de la sífilis. La penicilina procaína G fue una vez un tratamiento de uso común para la neumonía neumocócica y la gonorrea; sin embargo, rara vez se usa ahora porque muchas cepas gonocócicas son resistentes a la penicilina, y muchos neumococos requieren dosis más altas de penicilina G o betalactámicos más potentes. B. Penicilinas resistentes a la betalactamasa estafilocócica (meticilina, nafcilina e isoxazolil penicilinas) Esas penicilinas semisintéticas están indicadas para las infecciones causadas por estafilococos productores de betalactamasa, aunque las cepas de estreptococos y neumococos susceptibles a la penicilina también son susceptibles a estos agentes. La Listeria monocytogenes, enterococos y cepas de estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes. En los últimos años, el uso empírico de estos fármacos ha disminuido sustancialmente debido a las crecientes tasas de resistencia a la meticilina en los estafilococos. Sin embargo, para las infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles a la meticilina y resistentes a la penicilina, se consideran fármacos de elección. Una isoxazolil penicilina como la dicloxacilina, 0.25–0.5 g por vía oral cada 4–6 horas (15–25 mg/kg/d para niños), es adecuada para el tratamiento de infecciones estafilocócicas localizadas de leves a moderadas. Estos fármacos son relativamente estables en ácido y tienen una biodisponibilidad razonable; sin embargo, los alimentos interfieren con la absorción, y los fármacos deben administrarse una hora antes o después de las comidas. La meticilina, la primera penicilina antiestafilocócica que se desarrolló, ya no se usa clínicamente debido a las altas tasas de efectos adversos. La oxacilina y la nafcilina, 8–12 g/d, administrados por infusión intravenosa intermitente de 1–2 g cada 4–6 horas (50–200 mg/kg/d para niños), se consideran fármacos de elección para infecciones estafilocócicas graves como la endocarditis. C. Penicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas, carboxipenicilinas y ureidopenicilinas) Estos fármacos tienen una actividad mayor que la penicilina frente a las bacterias gramnegativas debido a su capacidad mejorada para penetrar en la membrana externa gramnegativa. Al igual que la penicilina G, muchas betalactamasas los inactivan. Las aminopenicilinas, la ampicilina y la amoxicilina, tienen espectros de actividad muy similares, pero la amoxicilina se absorbe mejor por vía oral. La amoxicilina, 250–500 mg tres al día, es132.174.252.28 equivalente a la misma cantidad de ampicilina administrada cuatro veces al día; la amoxicilina se Downloaded 2024­1­12 2:37veces P Your IP is Page son 10 / los 12 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisay G. administra por vía oral para tratar la sinusitis bacteriana, la otitis las Winston infecciones del tracto respiratorio inferior. La ampicilina y la amoxicilina ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility antibióticos betalactámicos orales más activos contra los neumococos con MIC elevada a la penicilina, y son los antibióticos betalactámicos preferidos para tratar las infecciones que se sospecha son causadas por estas cepas. La ampicilina (pero no la amoxicilina) es efectiva contra cepas susceptibles a C. Penicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas, carboxipenicilinas y ureidopenicilinas) Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias de la Salud Estos fármacos tienen una actividad mayor que la penicilina frente a las bacterias gramnegativas debido a su capacidad mejorada para penetrar en la Access Provided by: membrana externa gramnegativa. Al igual que la penicilina G, muchas betalactamasas los inactivan. Las aminopenicilinas, la ampicilina y la amoxicilina, tienen espectros de actividad muy similares, pero la amoxicilina se absorbe mejor por vía oral. La amoxicilina, 250–500 mg tres veces al día, es equivalente a la misma cantidad de ampicilina administrada cuatro veces al día; la amoxicilina se administra por vía oral para tratar la sinusitis bacteriana, la otitis y las infecciones del tracto respiratorio inferior. La ampicilina y la amoxicilina son los antibióticos betalactámicos orales más activos contra los neumococos con MIC elevada a la penicilina, y son los antibióticos betalactámicos preferidos para tratar las infecciones que se sospecha son causadas por estas cepas. La ampicilina (pero no la amoxicilina) es efectiva contra cepas susceptibles a Shigella. La ampicilina, en dosis de 4–12 g/d por vía intravenosa, es útil para tratar infecciones graves causadas por organismos susceptibles, incluidos anaerobios, enterococos, L. monocytogenes y cepas betalactamasas negativas de cocos gramnegativos y bacilos como E. coli y Salmonella sp. Las cepas de H. influenzae que no producen betalactamasa por lo general son susceptibles, pero están surgiendo cepas que son resistentes debido a las PBP alteradas. Debido a la producción de betalactamasas por bacilos gramnegativos, la ampicilina ya no puede utilizarse para el tratamiento empírico de las infecciones del tracto urinario y la fiebre tifoidea. La ampicilina no es activa contra Klebsiella sp., Enterobacter sp., P. aeruginosa, Citrobacter sp., Serratia marcescens, especies de Proteus indol positivas y otros aerobios gramnegativos comunes en las infecciones adquiridas en el hospital. Estos organismos producen intrínsecamente betalactamasas que inactivan la ampicilina. Las carboxilpenicilinas, carbenicilina y ticarcilina, se desarrollaron para ampliar el espectro de las penicilinas contra patógenos gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa; sin embargo, ninguno de los agentes está disponible en Estados Unidos. La ureidopenicilina piperacilina también es activa contra muchos bacilos gramnegativos, como Klebsiella pneumoniae y P. aeruginosa. La piperacilina está disponible sólo como una coformulación con el inhibidor de la betalactamasa tazobactam. Debido a la propensión de P. aeruginosa a desarrollar resistencia durante la terapia, un betalactámico antipseudomonal a veces se usa combinado con un aminoglucósido o fluoroquinolona, particularmente en infecciones fuera del tracto urinario; sin embargo, la mayor parte de datos clínicos no apoya la terapia combinada sobre la terapia con un solo fármaco una vez que los cultivos y las susceptibilidades están disponibles. La ampicilina, amoxicilina, y la piperacilina están disponibles en combinación con uno de varios inhibidores de la betalactamasa: sulbactam, ácido clavulánico o tazobactam. La adición de un inhibidor de betalactamasa extiende la actividad de estas penicilinas para incluir cepas productoras de betalactamasa de S. aureus, así como también algunas bacterias gramnegativas productoras de betalactamasa (véase Inhibidores de betalactamasa, más adelante). Reacciones adversas Las penicilinas por lo general son bien toleradas y, por desgracia, esto puede alentar su uso inadecuado, una de las principales causas del desarrollo de la resistencia. La mayoría de los efectos adversos graves se deben a la hipersensibilidad. Los determinantes antigénicos son productos de degradación de las penicilinas, particularmente el ácido peniciloico y productos de hidrólisis alcalina unidos a proteínas del hospedador. Un historial de una reacción de penicilina no es confiable; alrededor de 5–8% de las personas afirman tener ese antecedente, pero sólo un pequeño número de ellos tendrá una reacción grave cuando se les administre penicilina. Menos de 1% de las personas que en el pasado recibieron penicilina sin incidentes tendrán una reacción alérgica cuando se les administre de nuevo, sin embargo, debido al potencial de anafilaxia, la penicilina debe administrarse con precaución o se debe prescribir un fármaco sustitutivo si la persona tiene antecedentes de alergia grave a la penicilina. La prueba de la piel con penicilina también se emplea para evaluar la hipersensibilidad de tipo I. Si la prueba cutánea es negativa, la mayoría de los pacientes puede recibir penicilina de forma segura. Las reacciones alérgicas incluyen choque anafiláctico (muy raro: 0.05% de los receptores); reacciones del tipo de la enfermedad del suero (en el presente poco común: urticaria, fiebre, hinchazón de las articulaciones, angioedema, prurito y compromiso respiratorio que ocurre 7–12 días después de la exposición), y una variedad de erupciones en la piel. También pueden ocurrir lesiones orales, fiebre, nefritis intersticial (una reacción autoinmune a un complejo de penicilina y proteína), eosinofilia, anemia hemolítica y otras alteraciones hematológicas, y vasculitis. La mayoría de los pacientes alérgicos a las penicilinas se tratan con medicamentos alternativos; sin embargo, si es necesario (p. ej., tratamiento de endocarditis enterocócica o neurosífilis en un paciente con alergia grave a la penicilina), la desensibilización se logra con el aumento gradual de las dosis de penicilina. En pacientes con insuficiencia renal, la penicilina en dosis altas llega a causar convulsiones. La nafcilina se asocia con neutropenia y nefritis intersticial; la oxacilina puede causar hepatitis, y la meticilina, comúnmente causa nefritis intersticial (y ya no se usa por este motivo). Las dosis grandes de penicilinas administradas por vía oral pueden provocar malestar gastrointestinal, especialmente náuseas, vómito y diarrea. Las penicilinas, junto con muchos otros antibióticos, se relacionan con el desarrollo de colitis debido a la infección por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile; pueden producirse infecciones secundarias por cándida en la orofaringe (aftas) y la vagina. La ampicilina y la amoxicilina se asocian con erupciones cutáneas cuando se prescriben en el contexto de enfermedades virales, en particular durante la infección aguda por el virus de Epstein­Barr, pero la incidencia de erupción cutánea puede ser inferior a la informada originalmente. La piperacilina y el tazobactam, cuando se Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 11 / 12 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille Beauduy; Lisa G. Winston combinan con vancomicina, se han asociado conE. una mayor incidencia de lesión renal aguda en comparación con agentes betalactámicosPage alternativos ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility combinados con vancomicina. intersticial; la oxacilina puede causar hepatitis, y la meticilina, comúnmente causa nefritis intersticial (y ya no se usa por este motivo). Las dosis Fundacion Universidad de las Americas Puebla Ciencias grandes de penicilinas administradas por vía oral pueden provocar malestar gastrointestinal, especialmente náuseas, vómito y diarrea. Lasde la Salud Access Provided by: penicilinas, junto con muchos otros antibióticos, se relacionan con el desarrollo de colitis debido a la infección por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile; pueden producirse infecciones secundarias por cándida en la orofaringe (aftas) y la vagina. La ampicilina y la amoxicilina se asocian con erupciones cutáneas cuando se prescriben en el contexto de enfermedades virales, en particular durante la infección aguda por el virus de Epstein­Barr, pero la incidencia de erupción cutánea puede ser inferior a la informada originalmente. La piperacilina y el tazobactam, cuando se combinan con vancomicina, se han asociado con una mayor incidencia de lesión renal aguda en comparación con agentes betalactámicos alternativos combinados con vancomicina. Downloaded 2024­1­12 2:37 P Your IP is 132.174.252.28 COMPUESTOS BETALACTÁMICOS, Camille E. Beauduy; Lisa G. Winston ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 12 / 12