Farmacología 3º BQ - Tema 13.2 - PDF

FARMACOLOGÍA 3º BQ TEMA 13.2: β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasas 1. Introducción Estos fármacos tienen en común estructura y mecanismo de acción. Encontramos: penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos. Los inhibidores de betalactamasas se incluyen ya que, j...

FARMACOLOGÍA 3º BQ TEMA 13.2: β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasas 1. Introducción Estos fármacos tienen en común estructura y mecanismo de acción. Encontramos: penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos. Los inhibidores de betalactamasas se incluyen ya que, junto a las penicilinas, amplían el espectro de acción. 2. Antibióticos betalactámicos En 1928, Flemming descubrió la penicilina, pero no se administró hasta 1941. Las cefalosporinas se descubrieron en 1948. Los betalactámicos se caracterizan por ser potentes bactericidas muy potentes de muy amplio espectro (sobre todo aquellos antibióticos desarrollados después de la penicilina), presentan muy buena farmacocinética y pocos efectos adversos (hipersensibilidad), por lo que son fármacos muy seguros. En cuanto a su estructura, está formado por un anillo de tiazolidina y un anillo betalactámico. La actividad antimicrobiana del fármaco dependerá de la integridad del anillo betalactámico (enlace reactivo). Además, encontramos un grupo R que determinará el espectro y farmacología de los diferentes betalactámicos, dando lugar a las diferentes penicilinas. 2.1 Mecanismo de acción general de los betalactámicos Los betalactámicos inhiben la síntesis de la pared celular (peptidoglucano). La PC está compuesta por una cadena de heteropolisacáridos con unidades de NAM y NAG, entrelazadas por puentes de pentaglicina y tetrapéptidos. - En Gram +, la PC es muy gruesa 50-100 moléculas de espesor. - En Gram -, la PC es más gruesa 1-2 moléculas. Las betalactamasas ejercerán su función en el enlace peptídico que une la última glicina del pentapéptido y el 4º residuo (D-alanina) del tetrapéptido, proceso catalizado por la glucopéptido transpeptidasas, inhibiendo esta enzima. Al inhibir la enzima, inhibimos la síntesis del enlace que mantiene la estructura de la pared, por lo que no se sintetiza la pared y la célula se muere.  FARMACOLOGÍA 3º BQ 2.2 Reacción de transpeptidación La reacción catalizada por la glucopéptido transpeptidasa es: La similitud estructural es la característica principal que permite la unión de la penicilina al sitio activo de la enzima, uniéndose al -OH de la serina para formar un intermediario inactivo que detiene la reacción mediante una unión irreversible; esto lo que se conoce como un inhibidor suicida. Las moléculas parecidas al sustrato se unen al sitio activo, por lo que es una acción muy específica y no se dan estos efectos en otros sitios o tejidos. La inhibición de la enzima se traduce en la inhibición de la síntesis de peptidoglicanos, inhibición de la síntesis de la PC y muerte celular (efecto bactericida). En bacterias Gram - este proceso es más complejo ya que, estructuralmente, presentan membrana plasmática, pared de peptidoglicanos menos gruesa y membrana externa impermeable con poros (no permite alcanzar el blanco) que deja pasar únicamente determinadas moléculas. Estas Gram - expresan betalactamasas constitutivas, que inhiben su sensibilidad a los betalactámicos. 2.3 Resistencia a betalactámicos Hay varios mecanismos que hace que los microorganismos sean resistentes a los betalactámicos, como por ejemplo:  FARMACOLOGÍA 3º BQ - Existencia de bacterias intrínsecamente resistentes a betalactámicos, debido a diferencias estructurales de las transpeptidasas. - Incapacidad de alcanzar el sitio de acción en Gram - debido a que el patógeno se encuentre en el interior de la célula. - El más importante, la producción de betalactamasas (enzimas con capacidad de hidrólisis del anillo betalactámico) que inhiben el fármaco. Hay numerosas betalactamasas descritas (con diferentes especificidades) y su origen puede ser cromosómico (específicas de género y especie, en Gram +/-) o plasmídico (transferibles y de resistencia más extendida, sobre todo en Gram -). Las betalactamasas se han clasificado en 4 grupos, de A-D. - Clase A: serina betalactamasas, poco específicas. - Clase B: metalo betalactamasas. - Clase C: cefalosporinasas. - Clase D: betalactamasas de amplio espectro. Además, destacar que las betalactamasas se encuentran en el grupo de enzimas con mayor eficiencia catalítica (la actividad viene determinada por la velocidad a la que cataliza la reacción). 3. Penicilinas 3.1 Clasificación de las penicilinas Nombre Indicaciones Resistencia a Espectro betalactamasas Penicilinas naturales Uso en infecciones - G (inyectable) por Gram + Gram +, menos - V (oral) NO estafilococos Aminopenicilinas (oral) Gram + penicilinas - Amoxicilina Infecciones por Gram naturales, y Gram - (E. - Ampicilina + y Gram - (atraviesan NO coli, Haemophilus la mbr externa) influenzae y Salmonella) Amplio espectro Uso en infecciones (antipseudomonas) graves, mayor Pseudomonas y - Carbenicilina actividad frente a NO enterobacterias - Ticarcilina Gram - - Piperacilina Antiestafilocócicas Menor actividad frente Cepas no resistentes - Cloxacilina a Gram -, ya que no a meticilina de - Oxacilina pasan bien la SÍ Staphylococcus (parenteral) membrana aureus y epidermidis  FARMACOLOGÍA 3º BQ 3.2 Características de las penicilinas En cuanto a la farmacocinética, destacamos: - Fármacos tiempo dependientes: la frecuencia de administración depende del agente patógeno y la gravedad, en algunos casos se puede administrar en una infusión continua prolongada. - Efecto post-antibiótico: solo en Gram + (Gram -), solo los concentración descendientes tienen efecto EPA. - Absorción y distribución: son ácidos débiles e hidrosolubles que a pH fisiológico son ionizadas que se distribuyen por el fluido extracelular y no atraviesan la BHE salvo en casos de inflamación. - Eliminación: principalmente vía renal y una proporción variable (60-90%, dependiendo del individuo) eliminada de forma inalterada. En cuanto a las reacciones adversas, destacamos que el margen terapéutico es muy amplio, por lo que son fármacos muy seguros. Las más importantes son las reacciones de hipersensibilidad. Estas tienen una incidencia de 0,7-10%, puede tener efectos cutáneos, respiratorio y provocar anafilaxia. Puede haber sensibilidad cruzada con otros betalactámicos (si se da un caso de alergia a la penicilina es muy probable que tenga las mismas reacciones de hipersensibilidad con otros fármacos del grupo de los betalactámicos). 4. Cefalosporinas La estructura común a todas las cefalosporinas es el núcleo Cefem. 4.1 Clasificación de las cefalosporinas Nombre Indicaciones Resistencia a Espectro betalactamasas 1ª generación Activas con Gram + - Cefalexina Infecciones por Gram NO (estreptococos y - Cefradina + estafilococos, poco - Cefazolina activas con Gram -. 2ª generación Infecciones Mayor actividad con - Cefoxitina resistentes a VARIABLE Gram -, incluye - Cefuroxima cefalosporinas de 1ª Enterobacter y - Cefprozilo generación Klebsiella. 3ª generación (alta Infecciones por E. coli, SÍ Igual espectro que 1ª potencia) H. influenzae y S. generación, - Cefixima pneumoniaee incluyendo Gram - - Cefotaxima productores de - Ceftazidima betalactamasas y Pseudomonas 4ª generación SÍ Igual que 3ª - Cefepima Infecciones graves de generación: Gram +/- uso solo y son las más intrahospitalario resistentes a betalactamasas  FARMACOLOGÍA 3º BQ Destacar que carecen de actividad frente a enterococos. 4. Inhibidores de betalactamasas Los inhibidores de betalactamasas carecen de actividad antibacteriana por sí mismas. Al inhibir de manera irreversible las betalactamasas, se administran junto a penicilinas (sobre todo aminopenicilinas) para aumentar el espectro de acción, pudiendo así disminuir la dosis del betalactámico combinado. Fármacos que encontramos en este grupo son: a) Fármacos de clase A, como el ácido clavulánico. - Ácido clavulánico + Amoxicilina (VO) - Ácido clavulánico + Ticarcilina (VP) b) Fármacos de clase B, como el sulbactam. - Sulbactam + Ampicilina (VO, VP: IM, IV). 5. Monobactámicos Destaca el aztreonam. Presenta un único anillo betalactámico que lo hace resistente a muchas betalactamasas, por lo que el mecanismo de acción es similar al del grupo de betalactámicos. En cuanto al espectro, no actúan frente a Gram+ ni anaerobios, por lo que su uso es limitado, pero sí frente a Gram + (enterobacterias y pseudomonas). Se indican en pacientes alérgicos a penicilinas vía IM/IV (no hay hipersensibilidad cruzada entre betalactámicos y monobactámicos). 6. Carbapenémicos Son fármacos recientes de espectro más amplio que otros betalactámicos porque presentan una alta estabilidad frente a betalactamasas (debido a las diferencias estructurales entre las penicilinas y carbapenémicos, que afectarán también a su farmacocinética) y presenta una estructura que atraviesa los poros de Gram - fácilmente. Por ejemplo, encontramos imipenem y meropenem, de administración IV y uso exclusivamente hospitalario debido a que presentan una gran potencia (evitamos así resistencias). Además la combinación con cilastatina reduce su metabolismo renal.