Psychopharmacology Chapter 4

CM4 - Chapitre 4 : Psychopharmacologie mercredi 1 février 2023 18:11 IV. Psychopharmacologie 1. Modes d’action des psychotropes 2. Tolérance et dépendance 3. Le circuit de la récompense 4. Neurobiologie de l’addiction 5. Les opiacés 6. Les hallucinogènes Chapitre 4 : Psychopharmacologie Introdu...

CM4 - Chapitre 4 : Psychopharmacologie mercredi 1 février 2023 18:11 IV. Psychopharmacologie 1. Modes d’action des psychotropes 2. Tolérance et dépendance 3. Le circuit de la récompense 4. Neurobiologie de l’addiction 5. Les opiacés 6. Les hallucinogènes Chapitre 4 : Psychopharmacologie Introduction Une molécule psychotrope a un effet sur le fonctionnement des cellules nerveuses et qui va perturber la transmission des infos nerveux dans le SN. La consommation de ces molécules va induire 3 phénomènes différents : la tolérance, la sensibilisation et la dépendance. - La tolérance (ou accoutumance) = phénomène selon lequel le consommateur va devoir augmenter les doses qu’il consomme au fur et à mesure du temps pour obtenir un effet équivalent. - La sensibilisation = avec l’historique de la consommation, les effets produits sont de plus en plus forts (c’est l’inverse de la tolérance, ici on a une augmentation des sensations associée à la consommation). - La dépendance (ou addiction) = c’est un état que l’on constate par l’apparition d’un syndrome de sevrage (lorsque la consommation s’arrête), c’est en général un état de malaise très fort pour le consommateur. I. Modes d’action des psychotropes Tout type de molécule peut avoir un effet soit sur l’élément pré ou post synaptique, ou sur les deux. A. Au niveau pré-synaptique Une molécule psychotrope peut modifier la synthèse des neurotransmetteurs (1), peut modifier l’aspect électrique de l’info (2), peut modifier l’approvisionnement en neurotransmetteurs (3). PsychoBiologie (L2S4) Page 1 l’aspect électrique de l’info (2), peut modifier l’approvisionnement en neurotransmetteurs (3). Elle peut aussi modifier la libération des neurotransmetteurs, au départ déclenchés par les canaux calcium, et si une molécule agit sur les canaux calcium, on voit une modification de la libération de ces neurotransmetteurs (4). Elle peut aussi modifier la recapture (7). ➢ Une molécule agit a une ou plusieurs étapes simultanément. B. Au niveau post-synaptique La modification sur les récepteurs peut se faire soit en nombre (2), soit en activité (4) soit sur les seconds messagers (5). La molécule peut aussi agir sur la dégradation des neurotransmetteurs (1). II. Les 3 phénomènes A. La tolérance L’effet diminue avec la répétition des consommations, ce qui va amener le consommateur a augmenter les doses consommées. Pour obtenir un effet équivalent, la dose consommée doit être plus élevée. PsychoBiologie (L2S4) Page 2 Ce phénomène s’explique par le fait que le SN met en place une stratégie de défense qui consiste à modifier la sensibilité des récepteurs du SN à la baisse de façon a ce qu’elle puisse faire face à cette stimulation excessive et chronique qu’exerce la molécule psychotrope sur ces récepteurs. Il existe 3 types de tolérance (stratégie d’adaptation) : 1. Métabolique : les organes chargés de métaboliser les molécules concernées (souvent le foie) vont augmenter leur efficacité a éliminer les molécules psychotropes. 2. Fonctionnelle : modification de la sensibilité des neurones en jouant sur l’activité des récepteurs ○ Soit il y a une régulation a la hausse du nombre de récepteurs si la molécule psychotrope agit comme un antagoniste (= contre carré a l’activité normale des récepteurs) ○ Soit il y a une régulation à la baisse si la molécule agit comme un agoniste (= contribue à diminuer l’activité de ces récepteurs). ➢ L’adaptation se fait à l’inverse de l’effet produit par la molécule. 3. Tolérance croisée : l’effet de tolérance par rapport à une molécule va se généraliser à d’autres molécules dont la constitution chimique est similaire, par exemple l’effet de tolérance à la morphine entraine l’effet de tolérance généralisé aux autres opiacés. Au fur et à mesure que le temps passe, l’augmentation de la dose efficace va progressivement se rapprocher de la dose létale (mortelle) associée à une augmentation de la dangerosité de la consommation. B. La sensibilisation ➢ Théorie de la sensibilisation à la valeur attractive d’une molécule psychotrope La répétition de la consommation de la molécule entraine l’augmentation de la désidérabilité à consommer. Ce qui augmente, c’est la motivation, le plaisir de consommer et non plus le plaisir procuré par la consommation elle-même. La sensibilisation c’est la disproportion qui s’installe entre la valeur attractive de la molécule consommée et le plaisir réel que procure cette consommation. C. La dépendance Cet effet s’installe avec la répétition des consommations et se définit par le fait que la consommation d’une molécule devient une exigence supérieure à celle d’autres comportements (fondamentaux qui assurent la survie d’un individu : alimentaire, sexuel, social) qui auparavant avaient une importance maximale. Ce ne sont pas seulement des molécules psychotropes qui provoquent la dépendance mais cela PsychoBiologie (L2S4) Page 3 Ce ne sont pas seulement des molécules psychotropes qui provoquent la dépendance mais cela peut-être des comportements, des activités… D. Le sevrage • Règle Générale : La symptomatologie va être à l'opposé des symptômes lorsque consommation -> Entraîne un état de dysphorie. • Les différentes phases de sevrages : ○ Le volet physique : Se termine en moins d'une semaine, mais va être risque d'état douloureux, d'agitations, sueurs. ○ Le volet psychologique (Craving) : Envie irrépressible de consommer -> Entraine des troubles de l'humeur important • ADDICCTION = MALADIE CHRONIQUE -> Un ancien consommateur sera toujours tenté de consommer à nouveau. ○ La sévérité du sevrage dépend de l'historique de la consommation : plus la consommation a était longue, plus il y a de risque d'échecs, de symptômes, plus le rétablissement de la physiologie et de la neurobiologie sera long et difficile. 1. Les facteurs de la mise en place de la dépendance Il y a des molécules qui sont plus addictives (par exemple : la nicotine) que d’autres (par exemple : l’héroïne, la cocaïne, l’alcool…). Parmi les personnes qui consomment du tabac, 32% vont devenir dépendants de la nicotine. La vitesse à laquelle la dépendance s’installe varie aussi, la dépendance au tabac se développe rapidement (à l’échelle de quelques semaines) tandis que la dépendance à l’alcool est beaucoup plus lente (après plusieurs mois de consommation chronique). La concentration du principe actif : au fur et a mesure des années, le taux de principe actif dans les produits consommés n’a cessé d’augmenter. Cela représente plusieurs dangers, comme la mortalité mais également plus la teneur est élevée, plus l’installation de la dépendance est rapide et forte. 2. Quelques chiffres 8% de la population adulte est dépendante à l’alcool. Les substances légales sont les plus consommées. 27% de la population adulte est dépendante au tabac Le cannabis : chez les ados 7% dépendants et au-delà de 18 ans le taux de dépendance diminue. PsychoBiologie (L2S4) Page 4 3. Syndrome du manque Une dépendance ne peut être établie que si l’arrêt de la consommation produit un syndrome de manque. Le syndrome de manque donne des effets opposés à ceux que produisaient la consommation. - Par exemple : les opiacés sont consommés pour leurs effets apaisants, le sevrage entraine des personnes anxieuses. La dépendance à 2 composantes : - Physique : le syndrome de manque - Psychique : l’envie irrépressible et compulsive de consommer qui va entrainer des troubles de l’humeur Ces 2 composantes ont des durées différentes : quelques jours suffisent à venir a bout de la composante physique contre des années, des décennies, toute la vie pour la composante psychique. La sévérité du syndrome de manque dépend de : - La durée de la consommation - Des doses consommées - De la vitesse d’élimination des drogues de l’organisme III. Le circuit de la récompense Circuit de la récompense = associer une sensation de plaisir à une consommation. A. Les voies Il a pour origine deux noyaux de mésencéphales, à partir de ces deux structures, deux voies partent : 1. Voie mésocorticolimbique = part de l'aire tegmentale ventrale et va vers le cortex frontal et vers des structures lymbiques et vers le noyau accumbens 2. Voie nigrostriée = part de la substance noire vers le striatum B. Les rôles L'aire tegmentale ventrale centralise l'information et indique le niveau de satisfaction des besoins fondamentaux. Elle transmet l'information au noyau accumbens qui convertit cette information en motivation pour la réalisation de comportements. Chez les consommateurs dépendants, le noyau génère de la motivation pour consommer le produit. IV. Neurobiologie de l'addiction PsychoBiologie (L2S4) Page 5 A. Libération de dopamine Un consommateur dépendant va recevoir un certain nombre d'information sensorielles (lieu, personne, odeur…) qui est associée au produit. Cette seule perception sensorielle suffit pour entrainer la libération de dopamine. Lorsque cette libération se produit, deux possibilités se présentent : - Le consommateur consomme le produit (arrivée de la récompense) -> le taux de dopamine revient à son niveau de base - Le produit ne peut pas être consommer -> pas de récompense, donc chute du niveau de dopamine et le malaise (irritabilité, humeur dégradée) s'installe chez les consommateur : ce sont les premiers signes du sevrage. Pour augmenter les chances de succès du sevrage, il faut changer de contexte pour se sevrer. B. Effets à long terme de la dépendance Avec l'historique, les années de la consommation, donc par conséquent avec les quantités des produits consommées, c'est le fonctionnement général du circuit de la récompense qui est détérioré. Ce fameux pic de dopamine libéré à chaque consommation va progressivement diminuer et être de moins en moins fort, le circuit de la récompense devient de moins en moins réactif et efficace. Cette violence exercée sur le fonctionnement cérébral a en particulier affecter les zones lymbiques, l'amygdale et l'hypoccampe, qui a forgé le souvenir de ces expériences de plaisir. Plutôt que de produire des empotions positives, ils vont générer un état de dysphorie = inverse du plaisir, émotions négatives. À terme, le consommateur se trouve dans une situation où il consomme pour ne plus etre dans cette situation de dysphorie. Le temps passant, la dernière étape est l'affaiblissement des structures corticales préfrontales qui détériorent les processus de motivation et de décision : le consommateur ne trouve plus les ressources cognitives, décisionnelles pour arrêter de consommer. V. Les opiacés • Les opiacés font partie des dépresseurs -> Affaiblissent l'activité globale physique et psychique. ○ C'est un dérivés de l'opium : la morphine et l'héroïne La morphine a un effet analgésique, permettant de lutter contre la douleur. • On possède déjà de la morphine sous forme endogène = Endorphine ○ Donc on possède déjà les récepteurs pour la morphine Voie de la douleur = Corne dorsale de la ME PsychoBiologie (L2S4) Page 6 ○ Voie de la douleur = Corne dorsale de la ME Utilisation thérapeutique, à dose très faible pour éviter l'addiction. • Utilisation toxicomaniaque, fort risque d'addiction… Conséquences : ○ Sevrage très difficile ○ Sevrage apparait très tôt (au bout de quelques heures d'abstinence) ○ Fin du sevrage au bout de quelques jours ○ Taux de réussite de sevrage très faible Très forte neurotoxicité Mode d'action neurobiologique des opiacés, il y a 3 sortes de récepteurs : Récepteur µ / récepteur delta • Phase euphorique : récepteur kappa • Phase anxieuse : les opiacés ont un effet inhibiteur sur les voies gabaergiques en augmentant la quantité de dopamine dans le noyau accumbens. VI. Les hallucinogènes A) Quelques généralités Qu'est-ce qu'un hallucinogène ? • Ces molécules psychotropes altèrent le fonctionnement nerveux, en particulier les perceptions sensorielles en créant des hallucinations. ○ Rappel : une hallucination est une perception sensorielle qui se produit chez un sujet conscient et éveillé à partir d'une perception sans objet. • Il peut se produire des phénomènes de synesthésie : les perceptions sensorielles se mélangent (un son évoque un gout, par exemple). Rappelons que la synesthésie n'est pas un état pathologique en soi. • On parle de substances psychédéliques : elles créent des mirages cognitifs et perceptuels. Ces effets sont proportionnels à la dose consommée. B) Mode d'action Le LSD, l'ecstasy et la psilocybine ont un mode d'action commun : ce sont des agonistes sérotoninergiques. Ils exercent donc un effet d'amplification sur les libérations sérotoninergiques. Le locus cœuruleus relaie les informations sensorielles vers les cortex (voie diffuse). Or, les molécules hallucinogènes exercent un effet d'amplification de ces informations sensorielles, ellesmêmes répertoriées à l'ensemble du cortex. À cet effet s'ajoute celui produit sur le thalamus qui a pour rôle habituel de trier les informations sensorielles et les renvoyer vers les cortex concernés. PsychoBiologie (L2S4) Page 7 Ce tri est perturbé par les hallucinogènes : les informations sensorielles sont donc envoyées un peu partout, ce qui provoque des réactions aberrantes dans les cortex et donc des perceptions perturbées. C) Utilisations thérapeutiques Générer une hallucination expérimentale chez un sujet sain le place dans un état proche de l'état psychotique. On cherche donc ici à modéliser les états psychotiques chez les sujets d'expérimentation et mieux comprendre leurs déterminants neurochimiques et neurobiologiques. Utilisation expérimentale et thérapeutique du LSD Augmentation d'activation cérébrale généralisée (à l'ensemble du cerveau). Le niveau de connectivité des différentes zones cérébrales augmente : le fonctionnement cérébral se trouve donc beaucoup plus unifié, en particulier entre les cortex sensoriels. Utilisation expérimentale et thérapeutique de la kétamine et de la psilocybine On observe une augmentation de la diversité des signaux neuronaux (électriques), en particulier dans les cortex pariétaux et occipitaux (zones sensorielles). D'un point de vue thérapeutique, ces molécules modifient des relations fonctionnelles entre les différentes zones cérébrales : cela signifie que ces molécules peuvent avoir une efficacité particulière contre les troubles de l'humeur ou troubles de l'anxiété. D) Pour résumer Il existe des données scientifiques nous permettant de connaitre le potentiel thérapeutique de certaines molécules psychotropes : - THC (cannabis) : vertus anti-convulsivantes, analgésiques, orexigènes (qui stimule l'appétit). - LSD + Psilocybine : effets anxiolytiques, sevrage alcoolique et nicotinique, traitement des TOC, antidépresseurs. - Kétamine : antidépresseur (traitement des dépressions qui résistent aux antidépresseurs). L'antidépresseurs classique échoue car il agit sur la libération / capture de certains neurotransmetteurs mais pas sur la neurogenèse, modifiée par les états dépressifs. Mais qu'en est-il du risque d'addiction ? PsychoBiologie (L2S4) Page 8 • Le risque d'addiction est pratiquement nul pour plusieurs raisons : ○ Les doses administrées sont extrêmement faibles. ○ Or, il n'y a pas les doses mais la dose : les effets produits par la prise de ces substances peuvent être observés au bout d'une seule dose. Les risques d'addiction sont donc très réduits. VII. Les psychostimulants • Cocaïne - Crack - Amphétamine, permette de ressentir une augmentation des capacités cognitives, musculaires, et une diminution des besoins physiologiques. ○ C'est en réalité la force de motivation qui est améliorée, hallucinations tactiles (démangeaisons, fourmis…) • Mode d'action neurobiologique ○ Pour la cocaïne : fixation sur des voies de recapture des catécholamines, en empêchant la recapture (augmentation de neuroT actifs dans le fente synaptique / stimulation excessive) ○ Pour les amphétamines : pénètrent dans les vésicules synaptiques, puis provoquent la « vidange » de ces vésicules -> Exocytose excessive de neuroT, sans signal de PA Blocage de la recapture de ces neuroT -> Présence excessive de neuroT conservée Pas de dégradation des quelques neuroT recapturés… VIII. Les médicaments psychotropes Neuroleptiques - Anxiolytiques - Antidépresseurs Neuroleptiques -> Pour les états psychotiques ➢ Ce sont tous des monoamines • Neuroleptiques typiques sont les + courant, ils ont pour but de créer un état d'indifférence psychomotrice. ○ Effet antagoniste sur les voies dopaminergiques. • État psychotique = hyper et hypo dopaminergie dans certaines zones du cerveau. PsychoBiologie (L2S4) Page 9 • État psychotique = hyper et hypo dopaminergie dans certaines zones du cerveau. ○ Neuroleptiques atypiques sont pareils mais visent la sérotonine et non la dopamine. • Les anxiolytiques et leur mode d'action Surtout des benzodiazépines -> agissent sur les voies gabaergiques, ces benzos ont un effet agoniste sur les récepteurs GABA (comme pour l'alcool) ○ Les anxiolytiques sont des agonistes sérotoninergiques Effets indésirables : tolérance, dépendance • Les antidépresseurs et leur mode d'action Prescrit pour les troubles de l'humeur, parfois au-delà (TOC, Troubles alimentaires…) ○ Liés aux monoamines Finalité = Augmenter le taux de monoamines ➢ IMAO Inhibiteur de la MAO pour éviter dégradation catécholamines ➢ ISRS Inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine ➢ Composés tricycliques Empêcher recapture sérotonine, noradrénaline ➢ Composés à action duale Mode d’action antagoniste de la sérotonine qui vont bloquer l’activité du récepteur ➢ Antidépresseurs atypiques Agissent sur les seconds messagers intracellulaires PsychoBiologie (L2S4) Page 10