Farmacología de la trombosis y la hemostasia PDF 2024

Farmacología de la trombosis y la hemostasia ' M. J. Santos Martínez, M. Radomski y C. M...

Farmacología de la trombosis y la hemostasia ' M. J. Santos Martínez, M. Radomski y C. Medina Martín Introducción: hemostasia vascular y trombosis Fárn1acos anticoagulantes - Función hen1ostática de las plaquetas - Fármacos dicumarínicos - Cascada de la coagu lación - Heparinas - Fibrinólisis - lnhibid ores di rectos de la trombina Fármacos ant iagregantes p laquetarios - lnhibidores del factor Xa - tnhi bidores de la ciclooxigenasa 1 Fárn, acos fibri nol íticos - Antagonistas del receptor GPllb/llla - Agentes trombo líticos de primera generación - Antagonistas del receptor P2Y 12 - Agentes trombo líticos de segunda generación - Moduladores de l adenos inmonofosfato cíclico - Agentes trombo líticos de tercera generación intrace lu lar Fárn1acos antifibrinolít icos, hemostáticos y procoagulantes , a INTRODUCCION: HEMOSTASIAVASCULAR complejos mecanismos íntitnamente imbricados puede deri- Y TROMBOSIS var en procesos patológicos que resulten en fenómenos he- morrágicos o en fenótnenos trombóticos. Hemostasia se define como el conjunto de mecanismos fisio- En este capítu lo y con fines didácticos , la farmacología de lógicos que se ponen en marcha con el fin de impedir o evitar la hemostasia se divide en tres grandes grupos terapéuticos la pérdida de sangre ante un traumatismo vascular. Cua ndo sobre la base de los procesos dependientes de la acción de las la integridad de un vaso sanguí n eo se ve con1prometida, se plaquetas (fár n,aco s antiplaquetarios o ant iagregantes pla- produce de forma inmediata un fenómeno de vasoconstric- querarios), los procesos de la cascada de la coagu lación (fár- ción. Al mismo tiempo , las plaquetas interaccionan con el macos anticoagulantes) y los procesos del sistema fibrinolíti- subendocelio dando lugar a la formación del tapón hetnostá- co (fármacos fibrinolícicos). tico (hemostasiaprimaria) y a la puesta en marcha de la casca- da de la coagulación (hemostasiasecundaria)que cu lminan en Función hemostática de las plaquetas la forn,ación de fibrina y la organización del coágulo con el fin de detener la hemorragia. Si 1nultán t.-am ent e, acompañan- Las plaquetas son ele m entos celulares que derivan de la frag- do a este proceso que f.1vorece la regeneración y cicatrización mentación citoplasmática de los megacariocicos y que des- del vaso sanguíneo, tatnbién se pone en marcha el fenó1ne110 etnpeñan un papel fundatnental en el mantenimiento de la de fibrinólisis , que regula e itnpide la progresión ilimitada del hemostasia y/o en el desarrollo de fenómenos tro1nbóticos. coágu lo. La identificación de las plaquetas se atribuye al médico Trombosis se define como la fonnación o presencia de francés Alfred Donne, quien, en 1842, las describió como coágulos e11el interior de un vaso sanguíneo, que condiciona un artefacto durante la preparación de 1nuestras sanguíneas. una alteración en el Aujo y, por lo tanto, en el a port e (trom - Aunque fue Max Schultze e l que describió en 1865 la ten - bosis arterial) o en el retorno (trombosis venosa) de sangre dencia de las plaquetas a agruparse, fue Giulio Bizzozero de los tejidos dependientes de aquél. quien, uno s años más tarde (1882), defmió por pritnera vez n De hecho, la hemostasia y la trombosis son dos procesos que están finalmente modulados a través de co1nplejos n1e- la importancia funcional de las plaquetas en los fenómenos de hemostasia y trombosis. canismos en los que están involucrados el propio vaso san- En cond icion es fisiológicas, las plaquetas tienen Ltna se- guíneo y diferentes componentes de la sangre , particular - mivida de 7- 1O días y se encuentran en sangre periférica en 1nente las plaquetas, la cascada de la coagulación y el siste1na concentraciones que oscilan entre 150.000 -400.000 plaque - Q fibrinolítico. Por lo tanto, la pérdida de equilibrio entre estos tas/µ!. Desde el ptmto de vista morfológico, las plaquetas 695 booksmedicos.org 696 SECCIÓN IX Sangre fundamental en su función hemostática. Así, la activación y consec uente desgranulación plaquetaria promueven la pues - ta en marcha del imbricado proceso de reacciones en cadena que culmina en la formación del coágulo. Hay que tener en cuenta que el endotel io vascular tam - bién desempeña un papel fundamental en la modulación de n codo este proceso. El principal deto11a11repara la formación del tapón hemostático secundario a dai10 vascular es la expo- sición de los diferentes integrantes de la matriz subendote- lial. Por otro lado , la propia integridad del endotelio vascu- lar, la adenosinfosfatasa CD39 y la producción y liberación de óxido nítrico y prostaciclina (prostaglandii1a 12 [PGI 2] ) por parte d.e las células endoteliales acrúan como factores inl1ibidores de la activación y la agregación plaq uerarias Figura 44-1. Imagen de microscop ia electrónica de barrido [scan- (flg. 44- 2 A). ning electron microscopy) que muestra la típica imagen de plaqueta Las plaquetas responden a la exposic ión de componentes «en huevo frito», for mación de seudópodos y extensión y propagac ión de las plaquetas en un pequeño agregado plaquetar io. de la n1atriz subendocelial en eres fases consecutivas y estre- chamente ligadas: adhesión, activación y agregación plaque- tarias (fig. 44-3). Los receptores plaquetar ios son responsa - circulantes tienen forma discoidea y un tamaño aproximado bles, en primera instancia , de favorecer la interacción de las de 2-4 µ1n. Sin embargo , L1t1avez que son activadas y debido plaquetas con los cotnponenres subendore liales corno el co- principalrnence a la reorganización de su ciroesqueleto, au- lágeno y el factor de Von Willebrand que, en condiciones mentan considerablemente de tamaño y extienden seudópo- norma les y cuando el vaso está intacto, no se encuentran dos en múltiples direcciones, acumu lando sus gránulos en el expuestos al torrente sa11guíneo. El proceso inicial de adhe- cenero del citoplasma (fig. 44-1). De hecho, aunque carecen sión plaquetaria al subendotelio está mediado por el com - de núcleo y, por lo canto, de la capacidad de sintetizar pro- plejo GPib/IX/V y los receptores de coláge110GPVI y GPla/ teÍ11asde novo, las plaquetas contienen numerosos gránulos Ila, de la superficie plaquetaria y por el factor de Von Wille- densos (6) y gránulos alfa (a) en los que se almacenan com- brand y las fibras de colágeno procedentes del lugar de la ponentes y receptores plaquetarios que cump len un papel lesión vascula r, respectivamente. Estas interacciones depen - Célulaendotelial Co ageno , Trornbina 1 FvW GPlb/lXN MMP-2 A Selectina P B ADP Trombina 1 MMP-2 GPllb/lll a GPlb/lXN Fibrinógeno m) l ~~v GPllb/llla ,,;.- ~ Sgjectina~ - ;/"-.! ~'-r' GPlb/lX/V Figura 44-2. Función hemostát ica del endote li o vascular y las plaquetas. Al La integridad del endotelio vascular, la adenosinfos fatasa (CD39) y la producc ión y liberac ión de óxido nít rico [NO) y prostac icli na [PGl 21por parte de las célu las endote liales mantienen las plaquetas circulantes inactivas. Bl Por el contrario, la exposición de componentes de la mat riz subendotelial inician la respuesta plaquetar ia en tres fases consecu- tivas e íntimamente ligadas: adhesión, act ivación y agregación plaqueta rias. Los receptores plaquetar ios son responsab les, en pr imera instan - cia, de favorece r la interacc ión de las plaquetas con los componentes subendotel iales, como el colágeno [receptores GPVIy GPla/llal y el facto r de Von Willeb rand [FvW) [receptor GPlb/lXNl. Sin embargo , el FvWy el colágeno, j unto con sus respec tivos receptores , no sólo desempeñan un papel importante en el proceso de adhesión, sino también en el fenómeno de activación plaqueta ria a través de la activac ión del receptor GPllb/ 11la y de la puesta en marcha de la cascada de transducción de señales, que culmina en la secrec ión de los gránulos plaquetarios y la liberac ión de los diferentes agonistas plaquetarios (adenosindi fosfato [ADP), tromboxano A 2 [TXA2] y metatoproteinasa de matriz 2 [MMP-2]), los cuales, junto a la tromb ina, perpetúan y facili tan la agregación plaquetar ia y la formación del coágulo estab le. Las plaquetas están representadas en color gris, las inact ivas en forma discoidea y las act ivadas- agregadas en forma estre ll ada. El color azul indica activac ión y el rojo inh ibición. booksmedicos.org  CAPÍTU LO 44 Farmacología de la trombosis y la hemostasia 697 l. Exposición de la matriz subendotel ial 2. Adhesión y activación 6. Agregación plaquetaria plaquetar ias (tapón hemostático) 5. Reclutam iento de plaquetas 4. Cambio de forma de la plaqueta 3. Liberación de gránulos plaqueta rios / Plaqueta en reposo TXAz --. Factor tisular Prolrombma MMP-2 ADP GPllb/ll la GPlb Factorde Von Colágeno (subendotelio) factor de VonWillebrand Endotelío activado Colágeno Wiltebrand Adhesión-agregación plaquetarias Activaciónplaquetaria Figura 44-3. Fases de la hemostas ia primaria. La exposición de ta matriz subendotelial conlleva ta adhesión y consecuente activación de tas plaquetas adyacentes. la liberación y producción de procoagulantes plaquetar ios y el reclutam iento de más plaquetas circulantes al lugar de la lesión. den en gran 1nedida de la reología vascular en el lugar de la intracelular y de los cambios 1norfológicos que finalizan en la lesión. Así, mientras que en situaciones de bajo flujo la adhe- secreción de los gránulos citoplasmáticos y en la agregación sión plaquetaria se produce fundamentalmente a través del plaquetaria. Precisainente, son los receptores de colágeno, colágeno, la laminina y la fibronectina, en situaciones de alto junto con el complejo GPlb/IX/V, los que desencadenan una flujo está mediada principalm ente por el comp lejo GPlb/ serie de reacciones intracel.ulares que der ivan en la liberación IX/V y el factor de Von Willebrand. De hecho., el receptor y activación del receptor GPIIb/Illa, el receptor más abun- GPib/V/IX se considera un receptor de colágeno indirecto , dar1te y específico de la superficie plaqueta.ria y responsable ya que su interacción con el factor de Von Willebrand es del establecüniento de los puentes interplaquetarios de fibri- fundamental para favorecer la unión de los receptores pla - nógeno. Paralelamente a la acun1ulación inicial de las plaque - quetarios al colágeno y contribuir, de esta manera, a la firme tas circulantes en el lugar de la lesión y a la activación del re- adhesión de las plaquetas al lugar de la lesión. ceptor GP[Ib/ Ilfa, también se produc en la activación y la El factor de Von Willebrand y el colágeno, junto con sus an1plificación del reclutamiento de plaquetas adyacentes, respectivos receptores, no sólo cumplen un papel importante fw1da1nentalinente a partir de la puesta en marcha de w1a en el proceso de adhesión, sino tarnbién en el fenómeno de compleja cascada de fenómenos mediados por los factores activación plaquetaria a través de la puesta en marcha de la proagregar1tes (agonistas) fisiológicos, co1no la trombina, el cascada de transducción de señales que lleva a la movilización tromboxano A 2 (TXA 2), el adenosindifosfaro (ADP) y la me- de calcio intracelular que, a su vez, desempeña LLnpapel esen- caloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), que conducen a un cial en los procesos de secreción plaquetaria. De hecho , es de aun1ento de la concentración de calcio y una disminución de destacar que, aunque con fines didácticos todos estos fenó - la concentración de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) in- meno s se tienden a describir con10 procesos aislados, aconte- tracelular (fig. 44-2 B). cen de forma simultánea y están estrechan1ence relacionados Como resultado del aumento del calcio intracelular y la entre sí. Así, aunque el pritner paso en la activación plaqueta- secundaria activación de la fosfol ipasa A 2 (PLAi.), el ácido ria depende de la interacción de sus receptores específicos de araquidónico es liberado de los fosfolípidos de membrana y me1nbrana , la consiguiente puesta en marcha de los comple- metabolizado a TXA 2 a través de la acción de la ciclooxige- jos mecanismos intracelulares que cultninan en la fosforila- nasa l (COX-1) y la TXA 2 -sintetasa. El TXA 2 , además de ser ción de ciertas prote ínas y la formación de segundos mensa- un potente agonista plaquetario, a través de su receptor de jeros son los últimos responsables del aLunento del calcio rnembrar1a plaquerario, también tiene efecto vasoconsrric- booksmedicos.org 698 SECCIÓN IX Sangre tor. Sin embargo, su acción local está linutada por su corta tasia. Así, por ejemp lo, la MMP-2, que se asocia al receptor semiv ida, que en el plasma no supera los 30 segundos. Las GPIIb/IIIa en la superficie plaquetaria, es proagregante , y la células end oteliales, por su parre, también sintetizan, a partir MMP-9 tiene un efecto antiantiagregante. del ácido araquid ónico, PGI 2, que ejerce acciones opuestas La crombina, po r su parte, además de orq uestar la forma- al TXA 2 y, por lo tant o, actúa como un potente vasod ilata- ció n de fibrina a parcir del fibrinógeno (he1no stasia secun da - dor e inhibid or de la agregació n plaquetaria a partir de su ria) y, por lo tanto , participar en la estab ilización del coágulo acción dependiente de la adenililciclasa y el aumento del definitivo, can1bién actúa sobre la plaqueta a través de los AMPc. Por otro lad o, el óxido nítrico, sintetizado a partir de receptores activados por la proceasa 1 y 2 (PAR-1 y PAR-2) la L-arginina en presencia de la óxido nítrico sintasa (N OS) incrementando la concentración de calcio intr acelular. constitutiva , es liberado por la célula endore lial y las plaque - tas y actúa a través de la guani lilciclasa induciendo un au- Cascada de la coagulación mento en el gua nosin1nonofosfato cíclico (GMPc) in.trace- lular (fig. 44-4). gCuando se produce daño vascular, las plaquetas son recluta- El ADP aunque se almacena en alcas concentraciones en das al lugar de la lesión, donde desempeñan un papel funda- los gránu los densos y es liberado durante el proceso de des- rnencal en la formación del capón hemostático. Al 1nismo granula ción plaqueraria, tan1bién puede proceder de los gló- tiempo, se pone en marcha la he1nostasia secund aria o casca- bulos rojos en las zonas de daño vascular. El ADP actúa a da de la coagulación , que está const ituid a por una serie de través de dos receptores de n1en1brana conocidos con10 P2Y 1 reacciones enzimáticas enc adenadas que cu lminan en la ge- y P2Y 12 Los receptores P2Y 1 inician la agregación plaqueta- neración de trombina, responsab le final de la conversión de ria fundamentalmente a parcir de la movilización de calcio , fibrinógeno a fibrina, y en la formación del coágulo definiti- mier1tras que los receptores P2Y 12 está11asociados a la irihi- vo. Los factores de la coag ulación se representan gráficamen- bición de la adenililciclasa que, a su vez, regula la conce n tra- te con números romano s (en el orden en que fueron descu - ción de l AMPc intr acelular. En cualquier caso, la activac ión biertos) acompañados de w1a letra minúscula «a» para de an1bos receptores es esencial para la obtención de una indicar las for1nas activadas. respuesta agregacoria completa y para la estabilización del ~ En la cascada de la coagulación se diferencian , desde el agregado plaquetario. Además , la activación de los recepto- punto de vista clásico, dos vías de iniciación, la vía de activa- res de ADP ta1nbién aumenta la síntesis de TXA 2 ción de contacto o vía intrínseca y la vía del factor tisular o Por otro lado , aunq ue las MMP constituyen una familia vía extrínseca, y una vía común donde conflu yen las otras de enzimas que se encuentran principalmente involucradas dos y que culm ina en la formación de la red de fibrin a en la remodelación del tejido conect ivo, algunas de escas (fig. 44-5). proceinasas también han sido identificadas en las plaquetas y La principal vía para la iniciación de la coagulac ión san- cumple11 un papel importante en la regulación de la he1nos- guínea es la vía extrínseca. Aunque la vía intrínseca constitu- ye una importante herramie11ca para el estudio de la coagu- Célula endotelial lación in vitro, no es indispensable para la coag ulación in vivo. De hecho , pacientes con deficiencias del factor XII, cininógeno o precalicreína, que participan en la vía de acti- NOS AA vación intrínseca o de contacto, no presentan clínicamente NO Sintetasas problen1as hemorrág icos. COX El daño vascular lleva aparejada la exposición de colágeno TXA 21 PG1 2 a la luz vascular, que condiciona la activación y el recluta- miento de las plaquetas circundantes. Por otra parte, el fac- Sintetasas cox AA 2...CaCa2+ l 0 HEMOSTASIAVASCULARY TROMBOSIS Í2D Ca2+Ca2+ t '-"" Ca2+Ca2+ Hemostasia y trombosis están estrechamente imbricadas y Ca2 moduladas a través de complejos mecanismos en los que par- Fosfolípidos...__________ _.. ticipan el vaso sanguíneo, las plaquetas, la cascada de la coa- de membrana gulación y e! sistema fibrinolítico. Plaqueta La adenosinfosfatasa CD39. el óxido nítrico y la prostaciclina Figura 44- 4. Función hemostática del endotelio vascula r y las pla- procedentes de las células endoteliales son los responsa bles quetas : metabol ismo del ácido araqu idónico (AA) y generación de de mantener las plaquetas fnactivas en el torrente sanguíneo. óxido nítrico (NO). En la plaqueta, como resultado de la activación de la fosfolipasa A2 el AAes liberado de los fosfolípidos de memb rana y La exposición de los componentes de la matriz subendotelial metabolizado a tromboxano A2 (TXA 2) a través de la acc ión de la ci- desencadena la activación y la agregación plaquetar ias secun- clooxigenasa 1 {COX-1)y la TXA2-s intetasa. Las células endoteliales , dar ias a daño vascular. por su parte, también s intetizan, a partir del AA,prostaciclina (PGl2). La formación del tapón hemostát ico o hemostasia primaria se que inhibe la agregación plaqueta ria a partir de su acción dependien - produce en tres fases consecu tivas estrechamente ligadas : ad- te de la ade nililciclasa (AC) y el aumento del ade nosinmonofosfato cíclico (AMPc). Por otro lado, el NO, sintetizado a partir de L-arg inina hesión, activación y agregac ión plaquetarias. en presencia de la óxido nítr ico-s intasa (NOS) constitutiva. es libera- La puesta en marcha de la cascada de la coagulación (hemos- do por la célula endote lial (también por las plaquetas ) y actúa a tra - tasia secundaria) culmina en la formación de fibrina y la orga- vés de la guan ililciclasa (GC) induciendo un aumento del guanos in- nización del coágulo. La fibrinólisis regula e impide su progre- monofosfato cíclico [GMPc) intracelular. Ambas ciclasas actúan sión ilimitada. bloqueando la movilización de calcio intrac itoplasmát ico. booksmedicos.org  CAPÍTULO 44 Farmacología de la trombosis y la hemostasia 699 Fibrina Formación de fibrina 1nhibidor i Tapónhomeostáticodefinitivo del factor tisular Vía intrínseca Vía extrínseca Daño tisula r 4. Polime rización XII de la fibrina l Calicreína VI1 3. Activación Xlla \ Precal icreína de la tromb ina IX Trombi na (1la) HMWK 2. Expresión del com plejo - de fosfolípido XI Trombina (lla) Vlla Xa de la coagulación X ~x Factor tisular ProteínaC ,./ Vía común Xa Antitrombina 111 V Va Xa ___. X111 Protrombin a (11} Trombina (ll a) ca2+ ca2+ ---- XII la Fibrinógeno (1) Fibrina (la) Polímero Entrecruzamiento de fibrina de polímero de fibr ina ~ Figura 44-5. Cascada de la coagulac ión y su modulación. Los factores de la coagulación se represen tan gráficamente con números romanos acompañados de una letra minúscu la «a» para indicar las formas activadas. Las flechas en negro y texto azul indican act ivación, y las flechas en rojo inhib ición. HMWK: cininógeno de alto peso molecular. tor tisular es el principal responsable de la generación de que conduce a la formación de más trombina. Finalmente, trombina (factor Ila ) que, a su ve:L, también activa las pla- la trombina es la responsable de convertir el fibrinógeno so- quetas a través de sus receptores específicos de inen,brana. luble en plasma (factor l) en fibrina (factor la) y activar el En aquellas situaciones en las que hay un daño tisular direc- factor XIII, constituyendo una malla de proteínas insolubl es to, el factor tisular presente en la pared vascu lar o en la su- donde quedan atrapados los otros elementos sanguíneos perficie celular puede estar en su for1na activa. Aunque el para forn1ar el coágulo definitivo (fig. 44-5). factor tisular es un elemento celular constitutivo, ra1nbién se encuentra presente en sangre circulante. Tanto las células en- Fibrinóli sis dotelia les como las plaquetas, una vez activadas, pu eden li- berar la enzima responsable de la conversión del factor tisu- El organisn10 también dispone de 1necanis1nos reguladores lar inactivo en su forma activa. para 1nodular la formación de fibrina. Así, la antitron1bina En condiciones fisiológicas, el factor tisular se une al fac- III actúa neutralizando la tron1bina y otros factores de la tor VIIa circulante forn,ando un con1plejo que tiene tres coagulación (Xla, IXa y Xa); las proteínas C y S inactivai1 los sustratos pot encial es: el factor VII, el factor IX y el factor X. factores Va y VIIIa, y el inhibidor de la vía del factor tisular El factor IXa, cuando se une al factor VIi la, forn1a un com- actúa inactivando la vía extrínseca (fig. 44-5). plejo que tan1bién puede activar el factor X. Una vez activa- Además de estos anticoagulanres naturales que n1odulan do el factor X (factor Xa), se une al factor V de la 1nembrana la cascada de la coagulación y la formación de fibrina, el or- celular, y la protrombina (factor II) es convertida en trombi- ganis1no también dispone del denominado sistema fibrinolí- na (factor IIa) que a su vez activa a los factores V y VIII, lo tico con el fin de degradar la fibrina, que constituye la n1ayor booksmedicos.org  700 SECCIÓN IX Sangre Resolución Plasminógeno l. Liberac ión de t-PA Productos (fibrinólisisl de degradación 2. Trombomodulina (bloquea la cascada de coagulación) l Proteína C - Plasmina.' del fibrinógeno la 3. Liberacíón de prostacic lin a (inhi be la agregación plaquetaria y la vasoconstr icción ) --- ---. ,.....~-- a.2-Macroglobulina ---. o.i-Antiplasmina Fibrina Fi bri nógeno 4. Moléculas de superficie similares 1 Trombomodulina t a la heparina (bloquean la cascada de coagulación) l la Ita Trombina Figura 44-6. Sistema fibrinolítico. El principal componente del sistema fibrinolítico es la plasmina, que deriva del plasminógeno por la acción del activador tisular del plasminógeno [t-PA)y del activador del plasm inógeno tipo urocinasa [u-PALEstos activadores endógenos están a su vez modulados por antiactivadores, como los inhibidores del activador del plasminógeno 1 y 2 IPAl- 1 y PAl-2). Las flechas en azul indican acti- vación, y las flechas en rojo, inhibición. parte del coágulo, y restaurar la permeabilidad vascular. El una inhibición en la generación de TXA 2 por parte de la principal compone11te del sistema fibrinolítico es la plasmi- plaqueta, que conduce a una reducció11 de su capacidad de na, que deriva del plasminógeno por la acción del activador agregación (fig. 44 -7). Debido a que las plaquetas son ele- tisular del plasminógeno (t-PA) y del activador del plasminó- mentos anucleados y, por lo tanto, carecen de la capacidad geno tipo urocinasa (u-PA). Estos activadores endógenos es- de sintetizar enzimas de novo, este efecto se mantiene duran- tán, a su vez, modulados por antiactivadores, como los inhi- te toda su vida circulante (alrededo r de 7-1 O días). Obvia- bidores del activadordel plasminógeno l y 2 (PAl-1 y PAl-2). mente, la acción de la aspirina tan1bién afecta a la produc- Este sistema puede ser ta1nbién amplificado por el com- ción de prostaciclina por parte de la célula endotelial (aunque plejo formado por la trombina y la trornbomodulina, que en este caso la principal enzima involucrada en su produc- activa la proteína C que, a su vez, inactiva los inhibidores del ción es la COX-2). Sin embargo, el hecl10 de que las células activador del plasminógeno llevando a una mayor forma- endote liales contengan núcleo y, por lo tanto, mantengan la ción de plasmina. Finalmente, también existen inhibidores capacidad de sintetizar nuevas proteínas, junto con el uso de directos de la plasmina como la 0.2-antiplas ,nina y la a 2-a11- las bajas dosis de aspirina, que inhib en la fonnación de timacroglobulina (fig. 44-6). TXA 2 en la plaqueta pero no la de PGI 2 en el endot elio vas- cular, es lo que ha mantenido a este fármaco durante años I FARMACOSANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS como el antiagregante de elección en la profilaxis primaria y secundaria de los síndromes coronarios e isquémicos cere- ~ La compleja modulación de la agregación plaquetaria lleva consigo la posibilidad de un abordaje terapéutico a varios Tabla 44-1. Fármacosantiagregantes plaquetarios niveles, pero básicamente a través de la vía del ácido araqui- lnhibidores del ácido araquidónico dónico (ácido acetilsalicílico y triflusal), a través del ADP lnhibidores de COX-1.:ácido acetilsa licílico (aspirina) (antagonistas del receptor P2Y 12), a través del receptor y triflusal GPllb/llla o a través de la modulación del monofosfato cí- Antagoni stas del receptor GPllb/llla clico intracelular (tabla 44- 1). Antagonistas del receptor GPllb/llla intravenosos: abciximab. epifibatida, tirofibán Antagonistas del receptor GPIIb/11la ora les : xemelofibán, lnhibidores de la cic looxig enasa 1 orbofibán, sibrafibán, lotraf ibán El ácido acetilsalicílico, más comúnmente conocido como Antagonistas del receptor P2Y12 aspirina , es un fármaco analgésico y antiinflamacorio no es- Antagonistas irrevers ibles del recep tor P2Y12 o tienopiridinas: ticlopidina, clopidogrel. prasugrel teroideo (AINE). El descubrimiento de su mecanismo de Antagonistas revers ibles del receptor P2Y12: acción inhibitoria en la producción de prostaglandinas y ciclopentiltriazolpirimidinas: ticagre lor, cangre lor, elinogrel tromboxanos se debe a Sir John Vane, farn1acólogo británi- Moduladores del monofosfato cíclico intracelular co, que en 1982 recibió el Premio Nobel de Medicina por Moduladores de las ciclasas : óxido nítrico, prostaciclina, sus trabajos en este campo. iloprost, epoprostenol Q La aspirina actúa bloqueando de forma irreversible las en- lnhibidores de las fosfodiesterasas: milrinona, anagrelida, cilostazol. dipiridamol zirnas COX, principalmente la COX-1, lo que determina booksmedicos.org  CAPÍTULO 44 Farmacología de la trombosis y la hemostas ia 701 Ác ido araquidón ico o Generaciónde TXA2 Ciclooxigenasa 1-I --- Aspirina/inhibidores TXA2 o Activación PLC mediada por proteína G PLC o PLChidrolizaPIP2 para generar I P3 y DAG PKC {ilctiv_pl o e Activación del receptor de TXA2 Activación de PKC ca2+ ~ ca2+ Activación de PLA2 1ncrementode [Ca2+J Antagonistas rGPllb/1lla citosólico (abciximab) e Activación de GPIlb/ 11la Activación plaquetaria o Unión de GPllb/ ll la al fibrinógeno Adhesión-agregación por TXA2 ~- plaquetarias -- Factor l.is. ular «f) Fibrinógeno Agregación plaquetaria Endotelioacti'iado Col~ano csut>Cndotclio) Fa.ctorde VonW11teorand CoJageno Figura 44-7. Activación plaquetaria inducida por el tromboxano A 2 (TXA2l. Mecanismo de acción de los fármacos antiagregantes plaquetar ios: inhib idores del ácido araquidónico y antagonistas del receptor GPllb/l lla 1) Generación de TXA2 a part ir de ácido araquidón ico por plaquetas activadas. 2) Activación del rece ptor de TXA2 (TXA2-R). receptor asociado.a proteína G. 3) Activación de la fosfolipasa C (PLC) med iada por pro- teína G. 4) La PLC hidroliza el fosfatidil inositol -4,5-difosfato (PIP2] y genera inosito l- 1,4,5-trifosfa to (IP3 ] y diacilglicerol (DAGI. 5) Incremento de la concentrac ión citosólica de calcio. El IP3 eleva la concentración citosólica de Ca2 promoviendo la libe ración vesicular de Ca2 en el citoso l. 6] Activación de la prote incinasa C [PKC) por DAG. 71Activación de la fosfolipasa A2 [PLA2) por PKC. 8) A través de un mecan ismo no del todo conocido, la activac ión de PLA2 perm ite la activación de GPllb/ ll la. 9] Unión de GPllb/ llla al fibrinógeno. 10) Agregación plaquetaria. El fibrinó- geno facilita la agregac ión de otras pla quetas perm itiendo la formación del tapón hemostático primario. brales. De hecho, la aspirina constituye el fármaco rnás utili- caso antipiréticas es necesaria una adtninistración de aspirina zado para la profilaxis de episodios tromboetnbólicos. Su oral en dosis alcas (típica1nence 500 mg) y varias veces al día uso e11pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascu- (cada 6-8 horas) , cotno antiagregance plaquetario es más lar ha demostrado reducir el riesgo de muerte por causas efectivo en dosis bajas y sólo es necesaria la ad1ninistración vasculares y el riesgo de infarto agudo de miocardio e iccus. una vez al día (dosis recomendadas, 75-325 mg cada 24 ho- Cabe destacar que algunos pacientes no responden al tra- ras). Sus efectos secundarios, principalmente en el aparato tamiento profiláctico con aspiri11a, por lo que existe la posi- gastrointestinal, dependen de la dosis y de la edad del pacien- bilidad de que pu edan padecer el deno rn inado ,,síndro1ne de te (mayor incidencia en mayores de 70 años), n1orivo añadi- resistencia a la aspirina», cuya etiología y mecanismo de ac- do por el que las dosis profilácticas usualmente recomenda- ción son objeto de continuo debate y estudio. das en pacientes de alto riesgo cardiovascula1· (p. ej., tras un A pesar de que la semivida de la aspirina es de sólo unos infarto de miocardio) suelen ser bajas, por lo general de 30 minutos, dado que actúa de forma irreversible sobre la 75 mg/día. COX-1 de las plaquetas y únicamente un pequeño porcenta - Q La aspirina debe ser utilizada con precaución en pacientes je de las plaquetas son renovadas diariamente, una única do- con antecentes de úlcera péptica, pacientes asmáticos (por el sis diaria es suficiente para inhibir casi toda la producción de riesgo de broncoespasmo en personas asmáticas sensibles a la TXA 2. Por este motivo, aunque para obtener dosis analgési- aspirina) , pacientes con disfunción hepática y renal y duran - booksmedicos.org  702 SECCIÓN IX Sangre ~ te el en1barazo. Su uso está contraindicado en pacientes con su disociación del receptor es muy lenta, por lo que su efecto trastornos hemorrágicos y de la coagulación, pacientes con se mant iene hasta pasados 4-5 días de su admin istración. u úlcera péptica activa y en menores de 16 años durante pro- Está autorizado con10 tratainiento coadvuvante , de la he- cesos víricos (gripe o varicela) por el riesgo de desarrollo del parina y de la aspirina en la prevención de las complicacio- síndrome de Reye. nes isquérnicas en los pacientes de alto riesgo sometidos a El triflusal es un análogo de la aspirina desarrollado y co- intervenciones coronarias percutáneas (aterectomías, angio - 1nercializado en España desde 1981. Acrúa ü1hibiendo de for- plastias con balón o itnpla11tación de stents). El trarainienco ma selectiva la COX-1 plaquetaria y parece no afectar al n1e- debe iniciarse como 1níniino 1O n1i11ucosantes del inicio del tabolismo del ácido araquidónico en las células endoteliales. procedimiento (generalmente 1 l1ora y en el caso de angina Se administra por vía ora l (600 mg/día), se absorbe en el inestable 24 horas antes) con una inyección intravenosa de intestino delgado y alcanza una biodisponibilidad que supe- 250 µ g/kg, seguida de una perfusión mantenida de 125 ng/ ra el 80 %, uniéndose a las proteínas de l plasma casi en un kg/minuto (,náx.imo 10 µ g/m inuto) durante 12 horas. Cabe l 00 %. Se rnetabo liza rápidamente en el hígado, pero su destacar que su uso está asociado al desarrollo de tromboci - principal metabolito tiene actividad anriagregante y una se- topenia. Por este n1otivo, y por el hecho de que al inhibir la mivida de n1ás de 24 horas, por lo que el efecto manten ido agregación plaquecaria se incren1enca el riesgo de sangrado, del fármaco se alcanza a partir de 8-1 O días de iniciado el se recon1ienda un estrecho control, desde el punto de vista tratamiento. Diferentes estudios clínicos llevados a cabo, en analítico, de la hemostasia del paciente. Las recomendacio- los que se con1paró el efecto de la aspirina con el del triflusal, nes generales incluyen un he1nograma, tiempo de protrorn- parecen haber dernostrado que, aunque ambos fármacos tie- bma, tiempo de coagulación activada y tiempo de trombo - nen un perfil terapéutico similar, el triflusal tiene menos plastina parcial activada previos al tratamiento y a las 12 y a efectos secundarios asociados. De hecho, la inc idencia de las 24 horas, además de un recuento de plaquetas a las 2- episodios hemorrágicos ünportantes parece ser menor en los 4 horas. pacientes tratados con triflusal, y desde el punto de vista gas- ~ La eptifibatida y el tirofibán son moléculas sintéticas de trointestinal, aunque la incidenc ia de d ispepsia es n1ayor en bajo peso mo lecular que actúan de forn1a específica y com- los pacientes tratados con criflusal, la de úlcera pépcica pare- petitiva sobre los receptores GPilb/llia. Debido a que su ce ser superior en aquellos tratados co11aspirina. Es por este disociación del receptor es muy rápida, sus efectos son rever- motivo que se debe considerar su uso frente a la aspirma en sibles pero dependientes de la concentración plas1nática. Por determinadas circunstancias, como, por ejemplo, en pacien- lo tanto, se req uiere una perfusión continua intravenosa tes con síndrome de resistencia a la aspirina o en pacientes para mantener un efecto inhibitorio sobre la función pla-.,. ger1atncos. queta ria, pero este efecto se revierte rápidamente tras i nte- rrump ir la adm inistración de fármaco. Antagonistas del receptor GPllb/llla Siguiendo las directrices del NICE de 2002, el uso de un inhibidor del GPIIb/IIIa (abcixitnab, epcifibacida y tirofi- a La liberación y activació11 del receptor GPIIb/ IIIa en la su- perficie plaquetaria constituye el último paso en la activa- bán) está recomendado en el cratamie11to de la angina ines- table o el infarto de miocardio sin elevación del segmento ción de la plaq ueta y ocurre de forma independiente del in- ST. Los inhibidores del GPIIb/I IIa se recomiendan en pa- ductor -agonista que la in icie. El receptor GPIIb/IJia es el cie ntes con alto riesgo de infarto de miocard io o de mue rte responsable final del establecim iento de los puentes de fibri- en situac iones en las que resulta aconsejable una interven- nógeno interplaquetarios. Por lo tanto, estos fármacos inhi- ción coronaria percutánea rápida pero no puede efectuarse ben la agregación plaquecaria bloqueando la unión del fibri- de in1nediato, además del trata1niento farmacológico perti- nógeno a sus receptores plaquecarios y por ello son ta1nbién nente (tabla 44 -2). conocidos como antagonistas del receptor de l fibrinógeno (fig. 44-7). Antagonistas del receptor P2Y12 Los inh ibidores del GPTJb/Illa fueron introduc idos en la práctica clínica a finales de la década de 1990. Actua lmente Antagonistas irreversibles del receptor P2Y,2 existen eres fár1nacos disponibles, para uso incrave11oso y, por lo tanto, exclusivame11te hospitalario, en el mercado : ab- ~ Las tienopiridinas, ticlopiclina , clopidogrel y prasugrel , ciximab , eptifl.batida y tiroflbán. Otras moléculas inh ibi- son profármacos que requieren ser activados en el hígado doras del GPIIb/IIIa para administración por vía oral, como por la enzitna citocromo P-450 para dar origen a sus meta- xemelofibán, orbofibán, sibrafibán y lotrafibán, se encuen- bolitos act ivos (fig. 44- 8). tran actualn1ente en fase de ensayo clínico y/o desarrollo. ~ El abciximab es un anticuerpo 1nonoclonal de uso paren- Tabla 44 -2. Indicaciones terapéuticas de los inhibidores teral y adn1inistración intravenosa que se une al GPIIb/IIIa del receptor plaquetario GPllb/llla plaquetario, pero que también interacciona con las integri- Los inhib idores del GPllb/llla se recomiendan como nas de los receptores de células endotelia les y leucocitos. comp lemento de la intervención coronaria percu tánea: Como consecuencia, el fármaco interfiere en la adhesión de Cuando está indicada una intervención coronaria percutánea las plaquetas al endotelio y en su interacción con los glóbu- ráp ida pero se demora Cuando el paciente es diabét ico los b lancos, por lo que también parece desempeñar un papel Cuando el procedim iento es complejo importante en los procesos inflamatorios asociados a los sín - National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE). 2002. dromes coronarios. Aunque tiene una se1nivida muy corca, booksmedicos.org  CAPÍTULO 44 Farrnacología de la trombosis y la hemostasia 703 Antagonistas Activación plaquetaria del receptorde ADP por ADP y trombina (clopidogrel) Trombina Plaqueta en reposo factor tisular ~ ADP o Receptor de trombina PLC AdeniIilciclasa , / TXA Protrom--=-- o \ ADP '\.." I MMP-2 AOP 2 Tromb,na o Receptor - P2Y12 --t- - c.-