CLASE 1_ FISIOLOGÍA DEL SISTEMA EXITOCONDUCTOR-2.pdf

Fisiología del Nodo Sino-Auricular y el automatismo del latido cardíaco Electrocardiograma normal Registro de un ECG típico. “72 latidos por minuto 4.320 latidos por hora 103.680 latidos por día 37.843.200 latidos por año 2.838.240.000 latidos en 7...

Fisiología del Nodo Sino-Auricular y el automatismo del latido cardíaco Electrocardiograma normal Registro de un ECG típico. “72 latidos por minuto 4.320 latidos por hora 103.680 latidos por día 37.843.200 latidos por año 2.838.240.000 latidos en 75 años” Esto es falso, porque el latido cardíaco es periódico pero no es constante. Los latidos son variados, porque dependen de muchos factores: estado de ánimo, temperatura, etc. También depende del SN simpático y parasimpático. Está regulado. El latido cardíaco es variable. Nos enfocaremos en el control intrínseco de la fx cardíaca, el cual es la base del automatismo cardíaco. Está marcada la onda P (determina el origen de la factibilidad eléctrica del corazón) porque es la primera onda, la que nos permite reconocer las fases del sistema experto: ➔ Dependiendo del género, se puede diferenciar la fisiología de estos. ➔ Para descartar lo que no corresponde. La fx cardíaca depende de la edad: ➔ Niños: + fx. ➔ Ancianos: - fx. Gradientes iónicos entre el intra y extracelular Modelo de una célula, existe un gradiente electroquímico, movimiento de iones a través de una membrana semipermeable. Esto está determinado a través de una gradiente de concentración y la especificidad de los canales que la contienen. Las células contienen abundantes canales de potasio que son constitutivamente abiertos. Y otros canales que dependiendo del músculo o la neurona que esté presente, se van a distribuir de manera variada. Por lo tanto, estas células normalmente están cargadas negativamente en el interior y positivamente en el exterior. Lo cual también es mentira, porque es en referencia. ➔ El interior es negativo porque salen más cargas positivas al exterior. ➔ Como hay más canales que están constitutivamente abiertos, está saliendo más K+ (cargas positivas). ➔ Los proteinatos a pH 7 están cargados negativamente. Por lo tanto, favorece una tendencia eléctrica de que haya una tendencia de carga eléctrica negativa dentro de la célula respecto de afuera. Lo cual favorece que la célula se despolarice cuando se abren de los canales de Na+. El calcio no aporta mucho, la gradiente de calcio es grande, cada calcio que entra activa calcioquinasas. Potencial de acción generado por canales iónicos activados por voltaje Potencial electroquímico conocido. Curva de la espiga del potencial de despolarización de una neurona. ➔ Su potencial de reposo es electronegativo (-60). ➔ Despolarización. ➔ Cuando hay estímulos el potencial de acción se vuelve más positivo y revierte la electronegatividad llegando un  momento en el que el potencial de acción se estabiliza → donde comienza la repolarización. ➔ Luego viene la hiperpolarización (La célula se hace más electronegativa que el potencial de reposo). ➔ Vuelve al potencial de reposo. Determinado por la permeabilidad selectiva de los canales presentes. Resumen: todas las células son excitables, tienen un potencial de acción negativo que ante estímulos se despolarizan, luego se repolariza, se hiperpolariza hasta llegar a una fase de repolarización. El potasio tiene la mayor permeabilidad, porque hay muchos canales de potasio. Canales de calcio baja permeabilidad, es voltaje dependiente. El calcio no puede estar suelto en la célula. ➔ La despolarización está determinada por la apertura de los canales de sodio. ➔ La repolarización está determinada por la activación tardía de los canales de potasio. ➔ La hiperpolarización está determinada por el cierre tardío de los canales de potasio. ➔ La vuelta al equilibrio está determinada por la actividad de la bomba de sodio y potasio atpasa. La cual mantiene el potencial de reposo. Diferencia entre el potencial de reposo y de equilibrio (se refiere al ion que está en difusión). Nunca se llega al potencial de equilibrio, porque se limita la concentración. ➔ Ecuación de Nerst equilibra la concentración y la carga eléctrica. Establece el balance electroquímico de ion cargado, determinado por las concentraciones en el intra y extracelular, y la carga del ion (constante de difusión del ion). ➔ Por lo tanto, si la concentración del intra y el extracelular se acerca a 1, la gradiente de difusión se va haciendo 0 por concentración. ➔ Cuando sale la carga positiva genera un delta positivo, que es una gradiente de potencial → determina el movimiento de la partícula. ➔ Estas se equilibran en función de la gradiente de concentración y la carga iónica. Entonces cuando uno habla del potencial de la célula, que es de -60, tengo que tener presente que el potasio, sodio y cloro, y los otros iones en difusión, determinan el potencial de reposo de la célula. Conductancias mediadas por canales iónicos Este gráfico muestra la conductancia de los iones. La conductancia quiere decir, que para el potencial de la célula (marcado con rojo) se despolarice, tienen que entrar cargas positivas, que está dada por la activación de los canales de sodio. ➔ Gna: conductancia de iones de sodio. ➔ Gk: conductancia de los iones potasio. Los canales de sodio se abren y cierran muy rápido, los canales de potasio son de apertura y cierre lento, lo cual determina la hiperpolarización. La bomba sodio y potasio se encarga de sacar el sodio y meter el potasio. Estos canales son voltaje dependientes. Entonces… ¿Cómo espera que sea el potencial de membrana de las células miocárdicas? No son iguales, es peor :c, cada una tiene un fundamento molecular. ¿Cuál es la explicación de este tipo de potencial de acción? ¿Una diferencia en la gradiente de concentración de iones entre el intra y extracelular? Quizás por diferencia de concentración. No son distintos. Si revisamos los textos en general, la concentración de sodio es lo que sale, la de potasio es lo que sale, el calcio lo mismo (es bien estable). No es por una gradiente de concentración distinta. ¿Es igual en todo el miocardio? Distintos tipos de despolarizaciones miocárdicas La aurícula y el ventrículo son iguales, la única diferencia es la meseta. El nodo SA es escalado porque no tiene potencial de equilibrio, no es plano. Porque no tiene potencial de equilibrio (no hay hiperpolarización) como en los ventrículos. No es igual en todo el miocardio, la mayoría de las células se comportan con todos los potenciales, pero no es así. Los pacientes no son promedio, cada uno es particular con su trasfondo genético. ¿Cuál sería la explicación a estas diferencias observadas en los potenciales de acción en el corazón? Nodo sinoauricular Potencial de una motoneurona, el del ventrículo, y el del nodo SA. Fases: 1. Ventrículo. 2. Fase de meseta. 3. Repolarización. 4. Reposo. El SA tiene un rango entre -70 y -55. No tiene fase 1 y 2. ¿por qué?. Todo está en el número 4, porque no existe potencial de reposo (se encuentra como el ?=4, prepotencial). Generalmente se pasa de un potencial en reposo a una espiga de despolarización. Pero aquí no hay espiga de despolarización, hay una transiente o creciente que activa la despolarización. Potencial de membrana de Nodo SA ¿Por qué tenemos un prepotencial? ¿Por qué tenemos una siguiente pendiente que determina la despolarización posterior del nodo SA?. Para explicar esto, lo que está en azul = potencial de equilibrio de potasio. Por qué el potasio, recordar potencial de nernst (sabemos porque se determinó el potencial de potasio en la membrana celular del nodo SA, y que determina el potencial de equilibrio para cada ion). Conforme voy modificando las concentraciones de potasio en el intra y extracelular (gradiente de concentración externo), entonces el potasio afuera de la célula es bajo. Por lo que, si yo me acerco a la concentración de potasio que deberíamos tener afuera. Estoy cerca de los -90, empieza a disminuir la salida de potasio, se empieza a despolarizar, porque por gradiente de concentración de potasio se empieza a dificultar que este salga. Por eso la célula se empieza a hacer más positiva. Pero cuando empiezo a disminuir más la concentración de potasio extracelular, el potencial de equilibrio de la célula en este sistema, se hace para potasio, se hace más electronegativo. Sin embargo, el potencial de la membrana se hace resistivo a la caída de potasio. ¿Cómo es posible entonces? Si los canales de potasio son constitutivamente abiertos, ¿cómo es posible que la célula se resista a hacerse más electronegativa?. Por otros canales, ¿qué canales deberían ser? Tenemos sodio y tenemos calcio, si meto cloro meto carga negativa en un ambiente que es electronegativo, por lo tanto, aumentaría la carga negativa dentro de la célula. Entonces tenemos 2 grandes culpables, el calcio y el sodio. Esos podrían ser los 2 responsables de que entre una carga positiva dentro de la célula. ¿Cuál sería el estímulo para que entre una carga positiva dentro de la célula? Que haya mucha electronegatividad, haya mucha hiperpolarización. Habíamos dicho que cómo era posible que en esta célula haya mucha hiperpolarización, si no tiene potencial de equilibrio. Si tiene hiperpolarización, y eso es lo que determina esta conducta → una hiperpolarización en canales no selectivos. Registro típico del nodo SA, podemos ver cuando se despolariza y cuando se hiperpolariza. Esto es un registro de pach clamp, quiere decir, que yo ajusto el voltaje y veo cuantos iones pasan a través de él. Entonces arriba tengo -55, en el que pasan menos iones; y si lo voy hiperpolarizando más, en el interior de la célula empieza a aumentar la conductancia de iones. Y si lo hago más electronegativo, entran más iones. Entonces cuando tomo el potencial y mido la corriente que está pasando y lo expreso como la fracción del canal abierto, conforme me voy haciendo más electronegativo el canal se empieza a abrir. Estos son los canales activados por hiperpolarización. Los cuales están en el nodo SA y en algunas neuronas del sistema nervioso central. Leer difranchesco. Cambios en el potencial de membrana del NSA y su relación con la conductancia de iones El responsable del prepotencial son las corrientes F, es la activación de estas corrientes F. Las cuales son activadas por la hiperpolarización del cierre tardío de los canales de potasio. ➔ El cierre tardío hace que esté saliendo potasio, lo cual genera hiperpolarización. ➔ Esta hiperpolarización activa los canales funny, que permiten que entre una carga positiva. ➔ Todavía no hemos dicho cual es. ➔ Lo que sí hemos dicho es que el responsable de la despolarización del nodo SA es el calcio. Le llamó F por funny, las corrientes entretenidas. Espectro de la señal de calcio dentro del nodo SA. A: ➔ Es como una montaña. ➔ Quiere decir que hay 2 activaciones de calcio, por lo tanto, hay 2 canales de calcio metidos. ➔ Uno de activación temprana y otro de activación tardía. ➔ 1ero es el responsable de la elevación de la pendiente. ➔ 2do es el responsable de la despolarización del nodo SA. ➔ Por lo tanto, hay 2 canales de calcio implicados en la despolarización del nodo SA. D: ➔ Arriba está el control y abajo hay un antagonista de canales de calcio que la rianodina. ➔ Hay una espiga de color entremedio, pero en el de abajo no está. ➔ ¿Qué pasa con la fx de carga entre el control y el tratado con rianodina?. Aumenta la distancia, por lo que si aumenta la distancia, disminuye la fx. ➔ Esto quiere decir que esa corriente temprana de calcio es la responsable de la activación de este segundo canal de calcio. ➔ El primer canal responsable de la 1era espiga corresponde a los canales T de calcio,  que son transitorios. ➔ Los canales L son canales de calcio de activación lenta, pero son más abundantes que los T. ➔ Pero la entrada suficiente de calcio es responsable de la activación de los canales de calcio voltaje dependiente tipo L, con eso se activa. Y eso permite que la fx se acelere. Entonces, ¿quienes son los responsables de la despolarización del nodo SA? Una activación temprana de los canales de calcio tipo T y una activación tardía de los canales tipo L. Efecto de agonista B-adrenérgico en la activación de los canales de calcio en el NSA Effects of isoproterenol on the Ca++ currents conducted by T-type (upper panel) and L-type (lower panel) Ca++ channels in atrial myocytes. Upper panel, potential changed from -80 to -20 mV; lower panel, potential changed from -30 to +30 mV. (Redrawn from Bean BP: J Gen Physiol 86:1, 1985.) Cuando uno hace ejercicio, aumenta la frecuencia cardíaca y las corrientes de los canales aumentan. Porque es imposible aumentar la frecuencia sin aumentar la activación de los canales t. Eso significa que el periodo refractario relativo siempre se acorta porque de otra forma no podemos aumentar la frecuencia. Bases Moleculares de SNA Hiperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated, HCN. Canales activados por hiperpolarización de compuertas acopladas a nucleótidos cíclicos. Canales funny. Esto es fundamental para entender el rol del sistema nervioso simpático y parasimpático en la fx cardíaca. ➔ HCN (1-4) descritos en mamíferos. ➔ Han sido descritos de SN y corazón. ➔ En corazón se conocen con If. ➔ Su característica es la descarga espontánea, marcapaso. ➔ Son activados por hiperpolarización. ➔ Facilitación de la activación de canal por AMPc. ➔ Son permeables a K+ y Na+. ➔ Son sensibles a Cs+ e insensibles a Ba+2. 4 subfamilias de canales HCN, del 1-4. Son canales de voltaje dependientes. La diferencia con los otros canales está en el loop intracelular. Al ver los HCN 1, 2 y 4, la corriente iónica que pasa es muy distinta. Cuando uno los expresa al 50% en eficiencia del registro, uno puede ver que la activación de este canal está alrededor de los -80. El otro cerca del -100, y el último cuando se proyecta también está muy cercano a los 100 de voltaje. Es decir, en un 50% el canal está abierto cuando el voltaje de ella es cercano al -100. Una cosa es lo que dice la biología molecular y otra cosa es que sea verdad, de acuerdo a los registros de canales. Estos canales son activados por voltaje, está el segmento 4 sensor de voltaje. La parte nucleotídica está en el loop. Ahí es donde se une AMPc, producido por receptor adrenérgico, la acetilcolina activa a la adenilato ciclasa inhibitoria. La cual reduce la síntesis de AMPc. Entonces tenemos la rx del desbalance, simpático aumenta la producción de AMPc. Y si aumento AMPc hace que el canal se abra. Y si aumento la acetilcolina, la concentración de AMPC disminuye, y si disminuye algo hace con el canal que disminuye la frecuencia cardíaca. Esto es una activación o inhibición por estereoisomería, es decir, el cambio de conformación tiene efecto sobre el canal, pero no lo fosforilo. Recordar que el AMPc normalmente fosforila a la PKc, y la fosforilación de ella activa la cascada intracelular de la vía bioquímica de la activación de las células secretoras. Activación por interferencia cambio conformacional en la cola del canal. Registro de una familia que tiene frecuencia cardíaca baja. Hay registro del canal normal y el registro de persona que tiene una alteración en este canal. La alteración que tiene es que tiene mutado, en la posición o porción 672, cambiada una serina por R (arginina). Lo que importa es que la mutante que está modificada, tiene desplazada la activación del potencial. Y como la activación está enlentecida, la fx cardíaca también lo está. La demostración de esto, es que ese sitio de unión (de modificación) asociado a este canal tiene un impacto sobre la regulación de la frecuencia cardíaca. Aquí hay ratas que fueron modificadas genéticamente, que se les insertó el gen asociado con tamoxifeno, si yo le agrego esta droga, lo que hago es activar al gen para que sintetice en este caso el canal modificado (el gen de HCN4). Tenemos el ratón Knock Out que le sacamos el HCN y tiene fx cardíacas elevadas. Le pusimos el tamoxifeno para que iniciara la expresión del gen para el HCN 1, esto produce que la fx cardíaca se reduzca. Entonces no está indicando que ese sector es el que modula. Y si uno lo expresa para las distintas porciones, en el control, HCN en el knock out para la fx cardíaca, para la fx de descarga para la acción del marcapasos y la conductancia del canal. Podemos ver que dependiendo de los días, la conductancia se va reduciendo, por lo tanto, está teniendo un efecto sobre el control de la frecuencia. Y nos dice que ese es el canal responsable de la modulación de la fx cardíaca en el corazón. Esto nos indica un blanco farmacológico, en qué posición y dónde puedo llegar. Lo otro es que si tengo un fármaco lo suficientemente selectivo para llegar allá. NSA en humano La característica del nodo SA es que es un sitio que está especializado en despolarizarse, en tener un automatismo cardíaco. Por lo tanto, no esperaríamos encontrar proteínas asociadas a la conducción. De eso se trata este experimento. Tenemos el nodo SA y la marca fundamentalmente para una conexina y para el músculo atrial. Que es el péptido natriurético (el cuál es el modulador del control de la volemia fundamentalmente en el corazón). Por lo tanto, tenemos 2 marcadores que son propios del sector. Vemos que la zona nodal y la zona de la aurícula producen claramente las tinciones correspondientes, pero en el nodo SA → nada. Esto nos dice que el nodo SA no está relacionado con la conducción. Pero cuando se marca el HCN4 vemos que en la zona paranodal y en la zona de la aurícula, no tiene HCN4. Por lo tanto, el sitio específico donde se encuentra esta proteína asociada está completamente circunscrito al nodo SA. Esto muestra lo mismo, también asociado a proteína de conducción. Podemos ver que en el nodo SA no están presentes estas proteínas de conducción. Tenemos el prepotencial que está determinado por las corrientes funny que son activadas por hiperpolarización. Estas corrientes activan los canales no selectivos, que fundamentalmente el sodio es más difícil que entre. La activación de la entrada de corrientes de estas cargas positivas empieza a despolarizar la célula, hasta cuando activa al canal de calcio tipo T (que es el primer canal que es más sensible que el canal tipo L). La apertura de este canal hace que entren cargas positivas divalentes (entran 2 cargas positivas), y este cambio de voltaje activa los canales L (que son los más abundantes en el corazón). Para poder provocar la despolarización del nodo SA y generar el latido cardíaco de la onda P. Regulación del latido cardíaco Refractariedad postrepolarización ¿Cómo es nuestra fx cardíaca? ¿Cuánto la podemos aumentar? El feto en el útero tiene una fx cardíaca en reposo de 150-180 latidos por minuto. Pero cuando nacen su fx cardíaca disminuye. Un deportista de elite tiene fx cardíaca bastante baja, dentro del orden de 50 latidos por minuto. Cuando uno está en sueño profundo la frecuencia cardíaca aumenta porque aumenta el tono parasimpático. Se estima que la frecuencia cardíaca máxima es de 220 - la edad para los varones; y 210 - la edad para las mujeres. (El corazón no está hecho para morir a la primera). Si un gen que determinaba un problema en la recaptación de calcio en el retículo sarcoplasmático, que sí son patologías que son determinadas de las taquicardias, que son catecolaminérgicas, por ejemplo. Esos son trastornos en la recaptación de calcio y hace que el calcio quede elevado, produciendo un fenómeno, haciendo que el corazón quede con fx cardíaca sobre 180. ➔ Y si no se baja, esa persona se va a sentir muy mal, porque el gasto cardíaco se reduce, entra en una condición de hipovolemia y se puede morir. ➔ Ver película gattaca. La idea es la selección de una descendencia. Modificaban el embrión. ¿Por qué uno puede aumentar la fx de 60 a 180 lpm? Una de las características que tiene la activación simpática adrenérgica, es que aumenta la contractibilidad. Y tiene un efecto inotrópico y cronotrópico. Para que aumente la fx cardíaca inevitablemente tengo que aumentar la velocidad de conducción. Para poder aumentar la fx entre latido y latido, necesito que el periodo refractario relativo se acorte. Porque el periodo refractario absoluto no lo podemos modificar. La gracia es que cuando puedo aumentar la fx por condiciones fisiológicas el complejo electrocardiográfico no se modifica. Se ven las ondas bien. Pero cuanto tengo un trastorno en el sistema exitoconductor, veremos que las ondas empiezan a cambiar. Lo cual indica que tengo algún trastorno en la repolarización, por ejemplo. Entonces el periodo refractario relativo es el que nos permite aumentar la fx cardíaca. Effects of a brief vagal stimulus (St) on the transmembrane potential recorded from an AV nodal fiber. Note that shortly after vagal stimulation, the membrane of the fiber was hyperpolarized. The atrial excitation (A2) that arrived at the AV node when the cell was hyperpolarized failed to be conducted, as denoted by the absence of a depolarization in the His electrogram (H). The atrial excitations that preceded (A1) and followed (A3) excitation A2 were conducted to the His bundle region. (Redrawn from Mazgalev T et al: Am J Physiol 251:H631, 1986.) Tomada del berne levy, muestra la aurícula y el haz de hiss. Tenemos arriba la descarga del nodo SA, y aquí tenemos una estimulación parasimpática. La cual no activa el AV, sino que lo inhibe. Entonces el parasimpático aparte de lo hablado sobre el AMPc, además nos permite sostener la base del bloqueo aurículo ventricular. Porque el bloqueo aurículoventricular significa que hay un trastorno en la conducción entre el nodo SA y el nodo AV. Y la activación del nodo AV es la que determina el complejo QRS y el latido cardíaco. Porque la activación del nodo SA no está relacionado con el latido cardíaco, en la activación del complejo y la despolarización del ventrículo. Again Estimulación parasimpática no hay despolarización del nodo AV → no hay latido → dilatación del tiempo entre la onda p y el complejo qrs bloqueo (puede ser parcial o total). Ese aumento en el tiempo define la arritmia (puede ser por la ausencia del latido o dilatación del tiempo), cuando pierdo el ritmo respiratorio cardíaco. (Origen de conducción, u otra vía). Si decimos que el tono simpático y el tono parasimpático, modulan la fx cardíaca; aquí tenemos la condición control y el isoproterenol (es un agonista adrenérgico) (adrenalina modificada que tiene más potencia). La distancia entre las despolarizaciones se acorta por lo que la frecuencia aumenta. Si le doy acetilcolina la distancia entre 2 puntos aumenta por lo que la fx cardíaca disminuye. ¿Dónde es el efecto? En la espiga de despolarización o en la pendiente del prepotencial. El efecto es en la pendiente. Entonces si doy adrenalina o estoy haciendo ejercicio, la pendiente del prepotencial aumenta, por lo tanto, la fx aumenta. Si me voy a dormir la pendiente del prepotencial disminuye y la fx también. Se muestra lo mismo de antes pero expuesto en función del potencial y la probabilidad de que el canal se abra. Entonces, cuando doy isoproterenol la pendiente se mueve hacia la derecha, por lo tanto, aumenta mientras más cargas positivas entren, y la fx aumenta. Y cuando doy acetilcolina se favorece la hiperpolarización, por lo tanto, necesito que se hiperpolarice más para que pueda provocar la entrada de más cargas positivas para poder activar la despolarización y la activación del canal. Adenilato ciclasa De donde viene el AMPc. Tenemos la proteína G inhibitoria y la G estimulatoria, la cual determina el pool o la cantidad de AMPc dentro de la célula. Por lo tanto, si tengo un mayor tono parasimpático, tengo menos AMPc, por lo tanto, mi fx cardíaca es menor. Dijimos que para la fx cardíaca el AMPc no modula fosforilación, sino que modula un cambio en la conformación del canal. En la posición donde se une a AMPc. Resumen de la activación de la adenilato ciclasa ➔ Receptores asociados con proteína tipo Gs. Estimulan a la adenilato ciclasa. Incrementan cAMP. ➔ Receptores asociados con proteína tipo Gi. Inhiben a la adenilato ciclasa. Disminuyen el cAMP. Resumen de la acción de AMPc ➔ AMPc activa proteína quinasa A (PKA). ➔ PKA fosforila proteínas. Enzimas, bombas y canales iónicos. La fosforilación de la proteína puede incrementar o disminuir la actividad. ¿Qué ocurre en el NSA cuando se administra AMPc? Esto es para demostrar lo que ya dijimos. Estimulo aumentando la concentración con AMPc demostrando que es el responsable. Stimulation of the PKA-dependent signaling pathway by cAMP or 0.1 μM isoproterenol (ISO) stimulates intracellular Ca2+ release. A: this line scan image shows the increase in the frequency of Ca2+ release in a permebilized rabbit SAN cell superfused with 10 μM cAMP. B: recordings of pacemaker activity (top panel) line scan image (middle panel) and fluorescence (bottom panel, same protocol as in Fig. 20) in control conditions (B) and during superfusion with ISO (C). [From Vinogradova et al. (510).] Otro experimento que muestra lo mismo, con AMPc aumenta el número de descarga, por lo tanto, aumenta la fx. Y con un inhibidor de AMPc vemos que la fx disminuye. Entonces nos dice que adrenalina, AMPc aumentan fx cardíaca. Entonces dónde está la modulación extrínseca de la fx cardíaca. Está en el dominio de unión de nucleótidos, entre la posición A y B. En donde el AMPc se une modificando la conductancia del canal. Y favoreciendo que cuando está presenta, es decir, cuando hay estimulación adrenérgica. El canal se abre, permitiendo que entren más cargas positivas. Teniendo efecto sobre el prepotencial. Y cuando hay estimulación parasimpática, el AMPc no está presente → el canal se cierra más, por lo tanto dificulta más que entren cargas positivas. Por lo tanto, la pendiente del prepotencial disminuye y disminuye la fx cardíaca. Lo que dijimos recién. Resumen de la modulación adrenérgica de la actividad de marcapaso del NSA This cartoon summarizes the ionic mechanisms contributing to the diastolic depolarization in a SAN pacemaker cell. Voltage-dependent ion channels as well as the proposed “Ca2+ clock” (307) are represented together. Possible interactions between these mechanisms are indicated. In pacemaker cells, high basal cAMP-mediated PKA-dependent phosphorylation stimulates a perpetual “free running” Ca2+ cycling by pumping Ca2+ into the SR via SERCA2 and LCICR via RyRs. PKA also stimulates Ca2+ entry through Cav1.3-mediated ICa,L. The thick red line indicates the persistent spontaneous Ca2+ cycling. The possibility that Cav3.1-mediated ICa,T can contribute to replenishment of SR Ca2+ stores is suggested. Spontaneous LCICR from SR is linked to the diastolic depolarization via Ca2+ activation of inward INCX current. Direct cAMP-dependent activation of HCN channels or cAMP-mediated, PKA-dependent phosphorylation of Cav1.3 channels and Ist (dashed lines) strongly stimulates the pacemaker cycle driven by the “membrane ion channels clock” (MCC). It is conceivable that the MCC can entrain the intracellular Ca2+ clock because of the dependency of SR Ca2+ content from VDCCs. On the other hand, the Ca2+ clock may trigger oscillations of the membrane voltage and initiate normal pacemaking via the MCC. It is thus likely that under physiological conditions the MCC and the Ca2+ clock mutually entrain one another. [Adapted from Vinogradova et al. (508).] Mono que le gusta porque resume todo. Está la activación del receptor adrenérgico, el aumento de AMPc y la activación del canal. El corazón cumple 2 funciones: eléctrica y bomba. ➔ La fx de bomba está determinada por la cantidad de concentración de calcio en la contracción. ➔ El efecto adrenérgico es cronotrópico e inotrópico positivo. ➔ La Ach cronotrópico e inotrópico negativo. ➔ Aquí está el canal de rianodina: disminuye sobre la activación de los canales T. Disminuye el pool de calcio intracelular. Teniendo efecto sobre la onda T. Resumen de la modulación muscarínica de la actividad de marcapaso del NSA Summary of the signaling pathways involved in the muscarinic regulation of pacemaker activity. In the SAN and AVN, ACh and Ado share the same pathways for signal transduction. ACh binds to the muscarinic M2 receptor, which is coupled to a “direct” G protein-dependent pathway activating Kir3.1/Kir3.4 (GIRK1/GIRK4) channel complexes. Beside this direct pathway, two other “indirect” channel regulation pathways lead to downregulation of intracellular cAMP. In the first cascade of events, the αGi protein subunit inhibits AC activity, thereby reducing the synthesis of cAMP. Inhibition of AC synthesis is viewed as the predominant pathway by which ACh regulates the voltage dependence of f-channels (HCN). The second muscarinic pathway is initiated by the stimulation of the NOS activity and production of NO. NOS activates the enzyme guanylate cyclase (GC), which converts GTP in cGMP. Elevation of cGMP concentration stimulates PDE II-dependent hydrolysis of cAMP, thereby reducing PKA activity. This NOS-dependent pathway for regulation of PKA activity has been proposed to be the major pathway for the muscarinic regulation of ICa,L during pacemaking. In the figure, negative NOS-dependent regulation of Cav1.3-mediated ICa,L and Ist is suggested. It is not known if the SAN IKr can also be negatively regulated by the NOS-dependent pathway. Activación del nodo SA vía muscarínico. El rol fundamental es disminuir la cantidad de AMPc Tarea ¿Por qué las taquicardias auriculares son mayores que las ventriculares? ¿Cómo es posible que una persona pueda aumentar su fx cardíaca en ejercicios de alta intensidad? Estamos en la onda P. En el laboratorio de electrocardiografía, se verá esto. Pero no olvidar que cuando se vea la activación del complejo de despolarización que es el responsable del latido cardíaco, se ve lo de abajo. ➔ T: repolarización del ventrículo. ➔ QRS: la despolarización del ventrículo. Por lo tanto, los efectos temporales se pueden ver en el aumento de las distancia de las ondas, en la profundidad o elevación de ellas. Todo esto es un transfondo de la conductancia de los iones. Resumen de la activación eléctrica del miocardio  Muestra temporalmente las velocidades de conducción. Entre la auriculoventricular y la activación del haz de hiss hay un retardo de 0,13 segundos, dado por el tabique fibroso, pero es determinante para completar el ciclo cardíaco. Porque tiene que despolarizarse la aurícula para provocar el lleno rápido por la contracción de la aurícula. Y completar el ciclo cardíaco y cerrar las válvulas. La despolarización ocurre desde adentro hacia afuera. Sistema de conducción Ciclos de la despolarización del ventrículo en función del ventrículo. Aumento de la distancia entre P-R bloqueo. Alteración de tipo isquémica: S-T (elevación). Onda P picuda: hipertrofia derecha o izquierda. (doble). P-RR: bloqueo de rama derecha o izquierda.