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Chimica Farmaceutica Drug design: Miglioramento delle proprietà farmacocinetiche  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Miglioramento Farmacocinetica Gasco ...

Chimica Farmaceutica Drug design: Miglioramento delle proprietà farmacocinetiche  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Miglioramento Farmacocinetica Gasco  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione modesta biodisponibilità orale Miglioramento Farmacocinetica Gasco  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Ottimizzazione della stabilità chimica e metabolica Ottimizzazione dell’equilibrio idrofilia/idrofobicità Ottimizzazione della solubilità Ottimizzazione del tempo di emivita di un farmaco Ottimizzazione della biodistribuzione Farmaci sufficientemente polari da risultare solubili in ambiente acquoso Farmaci sufficientemente polari da interagire con i bersagli molecolari Farmaci sufficientemente lipofili da attraversare le membrane cellulari Farmaci sufficientemente lipofili da evitare una rapida eliminazione Farmaci con caratteristiche idrofiliche e lipofiliche Molti farmaci: basi deboli con pKa 6-8 +H H N H N H -H Crosses Receptor interaction membranes & water solubility Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Rigidificazione Flessibilità: collegata a una scarsa biodisponibilità orale Introduzione di anelli per “bloccare” i legami macrocycle NH2 HN Phe Asn Me Me Me Me O O O O O O H H H H N N P N N P N O CO2R N O CO2R H OH H OH O O O O Me Me Me2HC Me Me Me2HC Acyclic pentapeptide (Ki 42 nM) Rigidified pentapeptide (Ki 0.1 nM) Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Estensione della catena laterale Subsite 3 Subsite 3 Subsite 1 R3 Subsite 1 Extended residue R1 O O H H N OH N N N N OH 'Pruning' H H H O R2 O O R2 Subsite 2 Subsite 2 Estensione di una catena laterale che si lega a due siti secondari vincolanti Peso molecolare ridotto Possibile migliore biodisponibilità orale Design in modo tale da formare importanti interazioni di legame con il sito Aumento di attività e selettività Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Variazioni dei sostituenti alchilici Variando la dimensione dei gruppi alchilici varia il bilanciamento idrofilia/ idrofobicità della struttura Gruppi alchilici più grandi: aumento idrofobicità Possibile interferenza con regioni del target, per ragioni steriche Facilità nel rimuovere i gruppi alchilici da eteroatomi e sostituirli con differenti gruppi alchilici Difficoltà nell’alterare la struttura alchilica dello scheletro carbonioso – sintesi completa Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Variazione delle unità alchiliche METHYLENE SHUFFLE Extra bulk CH3 O CH3 CH3 O CH3 O N N N N N O HN O HN O HN N N N N N N Methylene H3C O S O CH3 O S O CH3 shuffle O S O N N N Viagra N N N UK343664 CH3 CH3 H3C Seconda generazione Riduzione della lipofilia Aumento della selettività Migliore attività in vivo Lipofilia troppo elevata Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Solubilità e permeabilità di membrana ‘Mascheramento’ o rimozione di gruppi polari Diminuzione della polarità e aumento del carattere idrofobico Gruppo polare coinvolto nel legame con il target? Gruppi polari non necessari già rimossi (strategia di semplificazione)? Profarmaci CH3I R OH R OMe CH3COCl H N CH3 R NHR R O R OH C H+ / R'OH R OR' C O O Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Solubilità e permeabilità di membrana Introduzione di gruppi polari Aumento della polarità e diminuzione del carattere idrofobico Utile per il targeting i farmaci contro le infezioni intestinali Utile per ridurre gli effetti collaterali del sistema nervoso centrale Altri effetti collaterali indesiderati Cl N N N N N S N OH N N H C O Cl F F Cl Tioconazole Fluconazole Antifungal agent with poor Systemic antifungal agent solubility - skin infections only improved blood solubility Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Solubilità e permeabilità di membrana Variazioni di pKa Variazioni di pKa: variazione della percentuale di farmaco ionizzato Variazioni dei sostituenti alchilici in azoto amminico Variazioni dei sostituenti arilici per influenzare ammine aromatiche o acidi carbossilici aromatici Possibili variazioni sulle interazioni di legame N N O N O N N N N N H H O O H2N NH (I) N NH2 PRO3112 amidine Antitrombotico Diminuzione della basicità Troppo basico Azoto in un anello eterociclico Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Stabilità Shielding sterico Usato per aumentare la stabilità chimica e metabolica Introduzione di un gruppo ingombrante come scudo Protezione di un gruppo funzionale sensibile (es estere) dall'idrolisi Ostacolo all’attacco da parte di nucleofili o enzimi Agente antireumatico O D1927 H HS N CONHMe Ammide terminale N H O C Ingombro H3C CH3 O N O CH3 sterico Blocco dell’idrolisi dell’ammide terminale Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Stabilità “Shielding” elettronico Utilizzato per stabilizzare gruppi funzionali labili (per esempio esteri) Sostituire estere labile con uretano più stabile o ammide Azoto alimenta elettroni nel gruppo carbonilico e rende meno reattivi Aumenta la stabilità chimica e metabolica O O C C R R H3C O H2N O O O ISOSTERE C R C R H3C O CH3 NH ISOSTERE O O R N C R N C H H R' R' Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Blocco “metabolico” Metabolismo dei farmaci: di solito su siti specifici Introduzione in un sito di gruppi in grado di bloccare la reazione Aumento della stabilità metabolica e del tempo di emivita Me O C Me Me O C Me Me O C Me O C O O Me H Me H H H H H 6 Megestrol 6 O Acetate O Metabolism Me Blocked Metabolic Oxidation Contraccettivo orale Limitato tempo di emivita Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Blocco “metabolico” Rimozione di gruppi suscettibili all’attacco metabolico o loro rimpiazzo con gruppi metabolicamente stabili (i.e. modificazione della tolbutamide) Susceptible group Unsusceptible group O O Me S NH C NH CH2CH2CH2CH3 Cl S NH C NH CH2CH2CH3 O O O O TOLBUTAMIDE CLORPROPAMIDE Metabolism Metabolism O HOOC S NH C NH CH2CH2CH2CH3 O O Rapidly excreted - short lifetime Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Blocco “metabolico” Spostamento della sua posizione per renderlo irriconoscibile all’enzima metabolico Utilizzato se il gruppo metabolicamente suscettibile è importante per il legame Riconoscibile dal target Unsusceptible group OH Susceptible group HO Shift OH Me Group H OH Me HO CHCH2 NH C Me HO C CH2 NH C Me Me Me Catechol Salbutamol O-Methyl Transferase Catechol O-Methyl Transferase MeO OH Me HO CHCH2 NH C Me Me Inactive Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione “Induzione” della metabolizzazione Utilizzato per diminuire la stabilità metabolica e il tempo di emivita Utilizzato per i farmaci escreti troppo lentamente, con effetti collaterali Aggiunta di gruppi noti per essere suscettibili alle reazioni di fase I o Fase II Anti-arthritic agents SO2Me SO2Me Cl Cl CH2OH N N L787257 N L791456 N CH3 Resistant to metabolism Metabolically CO2H Excessively long half life susceptible Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione “Induzione” della metabolizzazione MeO OMe O O Me H Atracurium C C MeO N CH2 CH2 O (CH2)5 O CH2 CH2 N OMe i.v. neuromuscular blocking agent OMe MeO OMe OMe Stabile a pH acido, instabile al pH del sangue (leggermente alcalino) Eliminazione di Hofmann con breve tempo di emivita Livelli di dosaggio precisi in fase operatorio Tempi di recupero rapidi dopo l'intervento chirurgico Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug targeting Uso di building block biosintetici Farmaco trasportato nelle cellule da proteine di trasporto di building block naturali (amminoacidi o basi puriniche e pirimidiniche) Aumento della selettività dei farmaci per le cellule bersaglio e riduzione della tossicità nelle altre cellule Cl Cl Farmaci antitumorali O H3C N N HN Cl Cl O H Agente alchilante non selettivo N Tossico Mostarda uracile Gruppo alchilante legato all’uracile Cellule tumorali: maggiore uptake di basi Farmaco concentrato nelle cellule tumorali – Tattica del cavallo di Troia Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug targeting Uso di anticorpi monoclonali Utili per il targeting di farmaci antitumorali Identificazione di un antigene sovra-espresso nei tessuti tumorali Clonazione dell’anticorpo monoclonale per lo specifico antigene Coniugazione del farmaco all'anticorpo monoclonale Riconoscimento selettivo anticorpo/antigene a livello di cellule tumorali Farmaco rilasciato alla cellula tumorale Utile come agenti di targeting anche per sistemi di drug delivery Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug targeting Infezioni intestinali Elevata polarità o ionizzazione Composti troppo polari per attraversare la parete intestinale Aumento della concentrazione nel sito d’infezione Es: solfonammidi Sistema periferico vs CNS Aumento della polarità del farmaco Minore capacità di attraversare la BBB Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Drug design: ottimizzazione Diminuzione della tossicità Tossicità spesso dovuta a specifici gruppi funzionali Rimozione o sostituzione di gruppi funzionali noti per essere tossici gruppi nitro aromatici ammine aromatiche bromo-areni idrazine N N N N N N N N gruppi polialogenati N OH N N OH N idrossilammine C Variazione dei sostituenti Cl F Variazione della posizione dei sostituenti Cl F UK-47265 Fluconazole Variazione dei sostituenti Minore tossicità Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Profarmaci Composti inattivi che sono convertiti in composti attivi nell’organismo Aumento della permeabilità membranaria Prolungamento dell’attività Mascheramento di effetti tossici e collaterali Variazione della solubilità Drug targeting Aumento della stabilità chimica Esteri ‘Sleeping agents’ CH3 RO N N H O O CO2H R=Et Enalapril R=H Enalaprilit Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Profarmaci Esteri Usato per mascherare acidi carbossilici polari e ionizzabili Idrolizzato nel sangue dalle esterasi Usato quando è necessario un acido carbossilico per legare il target Gruppo uscente (alcool) idealmente non tossico Gruppi elettron-attrattori aumentano la velocità d’idrolisi CH3 RO N N H O O CO2H R=Et Enalapril R=H Enalaprilit Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Profarmaci PK optimization Gasco  Chimica Farmaceutica Profarmaci Strategia del cavallo di Troia Profarmaco progettato per imitare un building block biosintetico Trasportato attraverso le membrane cellulari da proteine di trasporto HO CH2 HO CH2 CO2H CH2 C H NH2 NH2 HO HO Dopamina Levodopa Trattamento nel morbo di Parkinson Amminoacido più polare Troppo polare per attraversare le Attraversamento delle membrane membrane cellulari e la BBB cellulari con proteine di trasporto degli amminoacidi Decarbossilata nelle cellule a dopamina Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Profarmaci Strategia del cavallo di Troia Blood Brain supply cells H2N COOH H2N COOH L-Dopa Enzyme H2N Dopamine BLOOD BRAIN BARRIER Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Farmaci “sentinella” Farmaco somministrato per ‘proteggere’ un altro farmaco Strategia del cavallo di Troia L-DOPA DOPAMINE ENZYME INHIBITION HO NHNH2 C Me CO2H HO CARBIDOPA Carbidopa Protezione dell’L-Dopa Inibizione dell'enzima decarbossilasi a livello di circolo periferico Polare à non attraversa la barriera emato-encefalica NO effetto sulla decarbossilazione di L-Dopa nel SNC Diminuzione della dose di L-dopa da somministrare - meno effetti collaterali Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Profarmaci Prolungamento dell’attività Aumento della concentrazione dei tessuti lipidici Lenta rimozione della porzione idrofobica Lento rilascio in circolo fatty ester CO2 N Cl (CH2)8CH3 N O NH3 OH CH2 O N N Me OH H H3N N N CF3 Me CO2 S Cycloguanil Pamoate Flufenazina (antipsicotico) Somministrazione per iniezione intramuscolare Concentrata nel tessuto adiposo Lento rilasciato in circolo Rapidamente idrolizzata a livello ematico Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Profarmaci Diminuzione di tossicità ed effetti collaterali Mascheramento dei gruppi responsabili di tossicità/effetti collaterali Strategia da usare quando i gruppi sono indispensabili per l’attività O OH H3C O CO2H CO2H Analgesico Fenolo mascherato Causa ulcere gastriche Idrolisi da parte delle Acido Salicilico Tossicità del fenolo Aspirina esterasi a livello ematico NH O Fosforamidasi H2N O Cl Cl (fegato) P P HO N O N Cl Cl Ciclofosforamide Fosforamide mostarda Non tossica Agente alchilante Somministrabile per os Miglioramento Farmacocinetica  Chimica Farmaceutica Profarmaci Variazioni di solubilità Palmitate Estere ester palmitico O O Cl Usato per ridurre la solubilità H H Meno solubile in bocca N Cl Sapore meno rivoltante O OH H OH Cl O2N H H N Esterase Cl HO O O OH Cloramfenicolo Estere succinico H O2N O O Cl H H Spesso usato per farmaci da somministrare per N via endovenosa farmaci Cl O Soluzioni a maggiore concentrazione à volume H OH della dose minore O2N Minor dolore nel sito di iniezione Miglioramento Farmacocinetica From Patrick  Chimica Farmaceutica Profarmaci Esammina N Stabile e inattiva a pH>5 Stabile a pH ematico N Utilizzato nelle infezioni urinarie (pH