Immunologie Fondamentale PDF

IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE  Chapitre I: Introduction au module OBJECTIFS  Définir l’immunologie et le système immunitaire (SI). Déterminer les fonctions du SI Définitions L’immunologie est une discipline scientifique qui s’inté...

IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE  Chapitre I: Introduction au module OBJECTIFS  Définir l’immunologie et le système immunitaire (SI). Déterminer les fonctions du SI Définitions L’immunologie est une discipline scientifique qui s’intéresse au fonctionnement du système immunitaire. L’immunité correspond à l’ensemble des mécanismes biologiques qui permettent à un organisme de maintenir son intégrité L’immunité c’est la capacité des organismes humains à résister vis-à-vis des substances étrangères capables de provoquer une réponse immunitaire Cette réponse dépends de la composition chimique et de la conformation des substances étrangères et des la présence ou l’absence des molécules membranaires portées par les cellules immunitaires. Ainsi, cette réponse est favorisée par des interactions moléculaires responsables du rejet ou de la tolérance de cette substance. Toutes ces réactions se dérpoulent au niveau du système immunitaire Le système immunitaire est constitué d’un ensemble complexe d’organes individualisés et de tissus entre lesquels circulent, de façon constante, les cellules et les molécules immunitaires. L’ensemble de cellules et de molécules assurent la défense de l’organisme lorsqu’il perçoit une menace Menace Externe Interne Substances étrangères Les propres ou agents infectieux constituants de Exemple; l’organisme s’altèrent microorganismes Exemple ; les cellules pathogènes tumorales Notions de « soi », « non soi » et « soi modifié » Le système doit apprendre à reconnaître et à tolérer ce qui lui appartient, le Soi, à reconnaître et à rejeter ce qui lui est étranger, le Non Soi et La reconnaissance et l’élimination de ses propres substances qui sont altérées (le soi modifié) Notions de « soi », « non soi » et « soi modifié » Molécules et cellules impliquées de la réponse immunitaire Expérience de greffe de peau  Greffon= organe ou fragment de tissu greffé  Rejet= destruction du tissu greffé par le SI receveur  Autogreffe= (donneur= receveur) (pas de rejet)  Isogreffe= donneur et receveur sont génétiquement semblables (pas de rejet)  Allogreffe=donneur et receveur sont de la même espèce, génétiquement différents (rejet variable)  Xénogreffe= donneur et receveur appartiennent à deux espèces différentes ( Rejet ) Tolérance et rejet. quel mécanisme ? Tolérance de ce Rejet de ce qui qui appartient à n’appartient pas à l’organisme l’organisme l’existence au niveau de la surface membranaire de molécules marquant l’identité de chaque individu L'individualité biologique de l'être vivant est surtout définie par la présence, dans les membranes cellulaires, de molécules le plus souvent protéiques. Ces marqueurs cellulaires forment le système HLA (Human Leucocyte Antigen) et sont le résultat de l'expression des antigènes d'histocompatibilité. Origine des marqueurs du soi : Ce sont des glycoprotéines résultants de l'expression de l'ensemble des gènes du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH). 1. Le complexe majeure d’histocompatibilité Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) est une région du génome dont les gènes codent pour les molécules d’histocompatibilité qui sont présentes à la surface de cellules présentatrices d’antigène et qui assurent la présentation des antigènes aux lymphocytes T afin de les activer sont localisés sur le bras court du chromosome 6 Le complexe majeur d’histocompatibilité humain est appelé le système HLA (Human Leukocyte Antigen) car la première molécule d’histocompatibilité identifiée avait été repérée comme un antigène leucocytaire Les gènes du CMH/HLA qui codent pour des molécules assurant la présentation de l’antigène sont de deux types: - Les gènes de classe 1 codent pour les molécules de classes 1 du CMH. Les plus importants sont les gènes HLA- A, HLA-B et HLA-C qui codent pour les molécules du même nom. - Les gènes de classe 2 codent pour les molécules de classes 2 du CMH. Les plus importantes sont les gènes HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR qui codent pour les molécules du même nom Figure 1. Le CMH I et le CMHII.  1.1. Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) a) Caractéristiques Les molécules du CMH-I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l’organisme (donc pas les globules rouges) à des taux variables (expression la plus importante au niveau des lymphocytes). Les peptides présentés par les molécules de classe I du CMH sont en général issus de la dégradation des protéines endogènes, synthétisées par la cellule. Chaque individu possède sur ces cellules nucléées 6 types de molécules de classe 1 du CMH (deux molécules HLA-A, deux molécules HLA-B et deux molécules HLA-C) mais exprimés plusieurs milliers de fois. b) Structure des molécules du CMH-I La molécule de Classe I est une glycoprotéine trans-membranaire composée d'une chaîne lourde a (44 kDa) associée de façon non covalente à une chaîne légère (11,5 kDa) non glycosylée, la b2-microglobuline (b2m), qui n'est pas implantée dans la membrane cellulaire c) Formation du complexe et mécanismes d’action Les molécules du CMH-I vont présenter les peptides antigéniques produits dans la cellule, correspondant soit aux antigènes du soi , soit aux antigènes provenant de virus mais synthétisé par la cellule. Autrement dit, on considère ici des peptides endogènes provenant du cytoplasme. Les molécules antigéniques vont être dégradées par le protéasome en peptides de taille bien définit (9 acides aminés). 1.2. Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II) a) Caractéristiques Les molécules du CMH II codées par ces gènes sont présentes sur un nombre de cellules beaucoup plus restreint : les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes B et les cellules épithéliales du thymus. b) Structure des molécules du CMH-II La molécule de classe II est un hétérodimère composé d'une chaîne lourde α (32kDa) et d'une chaîne légère β (28 kDa). Chaque chaîne comporte deux domaines extra-membranaires. La différence de masse moléculaire des deux chaînes dépend de leur glycosylation  La chaîne α présente deux domaines "immunoglobuline-like" : α1 et α2.  - La chaîne β présente deux domaines "immunoglobuline-like" : β1 et β2. RQ. La région de liaison au peptide antigénique ou région PBR (pour Peptide Binding Region) est formée par les domaines α1 et β1 qui forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique c) Formation du complexe et mécanismes d’action Les molécules du CMH-II vont présenter les peptides antigéniques produits à l’extérieur de la cellule, correspondant soit à des agents pathogènes soit à des corps apoptotiques. Autrement dit, on considère ici des peptides exogènes provenant du milieu extracellulaire et internalisés 2. Notions d ’antigène et d’’immunoglobuline a) antigène Un antigène est un élément étranger naturel ou synthétique qui, reconnu par une structure immunitaire. Un antigène= plusieurs déterminants, qui peuvent être différents les uns des autres, chacun étant capable d'induire la production d'un anticorps spécifique.. Deux propriétés sont liées à l’antigène : 1- l’antigénicité : le fait d’être reconnu par une structure immunitaire 2- l’immunogénicité : le fait de pouvoir induire une réponse immunitaire L’antigène qui peut induire une réponse immunitaire qui se caractérise par la production d’anticorps ou l’activation de cellules spécifiques s’appelle immunogène Tout immunogène est un antigène mais l’inverse n’est pas toujours vrai  Antigènes incomplets (haptènes) - Molécules de plus faible masse moléculaire qui ne peuvent pas induire de réaction immunitaire par elles-mêmes - Lorsqu’attaché à une protéine (transporteur protéique), telle que l’albumine ou la ferritine, un haptène peut stimuler la production d’anticorps spécifiques. Une fois produits, les anticorps anti-haptène reconnaîtront l’haptène même sans le transporteur protéique. - Les haptènes présentent généralement un seul épitope. La notion d’épitope L’épitope ou déterminant antigénique est la partie de l’antigène qui interagit de manière spécifique avec le site anticorps (paratope). Elle est souvent petite (entre 12 et 18 AA). Certains épitopes sont plus reconnus que d’autres : on parle alors d’épitopes immuno-dominants (en général, ce sont les parties protéiques qui sont à l’extérieur). Un même épitope peut se retrouver dans différents antigènes. Un antigène porte souvent plusieurs épitopes différents. Les antigènes peuvent être classés selon plusieurs critères; - Selon qu’ils soient ou non immunogènes - Selon la réponse immunitaire induite - Selon leurs origines - Selon leurs caractéristiques de liaison c à d nombre totale des sites et nombre des sites différents (Travaux Dirigés) Les antigènes selon leur origine et leur nature chimique On peut distinguer les antigènes : - naturels -synthétiques -artificiels (naturels chimiquement modifiés). Parmi les antigènes naturels, on distingue des : - xénoantigènes : ce sont des antigènes appartenant à une espèce différente de celle qui les reçoit. L’organisme humain est principalement exposé aux antigènes d’origine microbienne (virale, bactérienne, etc.) alloantigènes : ce sont des antigènes qui permettent de distinguer les individus appartenant à une même espèce. Ils résultent de l’existence de gènes polymorphiques (polymorphisme allélique). Exemple : les antigènes des groupes sanguins, les molécules HLA, etc. - autoantigènes : ce sont des antigènes du soi, vis-à-vis desquels l’organisme est généralement tolérant. Dans certaines situations pathologiques (auto-immunité), ces antigènes peuvent induire chez l’individu des réponses immunitaires agressives. Exemple : antigènes thyroïdiens, antigènes nucléaires, etc. Les antigènes thymo-dépendant et thymo-indépendant La réponse immune peut-être humorale (production d’anticorps) ou cellulaire (apparition de cellules activées spécifiques de l’antigène). Concernant la production d’anticorps, on peut distinguer selon la nécessité ou non de l’aide des lymphocytes T, les antigènes thymo-dépendants et les antigènes thymo-indépendants. - Les antigènes thymo-dépendants représentent - Les antigènes thymo- la majorité des antigènes naturels. Lors d’un premier indépendants, plus rares, sont contact, ils induisent une réponse de type primaire capables de solliciter directement les caractérisée par la production transitoire et modérée lymphocytes B sans impliquer la d’IgM de faible affinité. coopération des lymphocytes T. Les antigènes selon la nature de la réponse immune qu’ils in duisent À côté des immunogènes classiques, certains antigènes peuvent donner des réponses immunitaires particulières. Il s’agit des superantigènes, des allergènes et des tolérogènes. LES SUPERANTIGÈNES À la différence des antigènes classiques qui ciblent un nombre restreint de lymphocytes T, les superantigènes sont capables d’activer un grand nombre de lymphocytes T (jusqu’à quelques % de lymphocytes naïfs), d’où leur appellation. Cette activation résulte d’un mode particulier de présentation et de reconnaissance des superantigènes LES ALLERGÈNES Certains antigènes appelés allergènes sont capables dans des conditions particulières de provoquer des réponses immunitaires exagérées ou inappropriées, responsables de l’apparition de lésions tissulaires. Il s’agit des réactions d’hypersensibilité communément appelées allergies. LES TOLÉROGÈNES Dans certaines conditions particulières et en fonction de la dose, du type d’antigène considéré et de la voie d’introduction, l’organisme peut développer un état dit de tolérance, correspondant à une absence apparente de réponse immunitaire. Les substances qui induisent un tel état sont dites tolérogènes. b) Immunoglobuline (anticorps) sont des glycoprotéines qui sont produites par les plasmocytes en réponse à un immunogène et qui fonctionnent comme des anticorps. Chaque immunoglobuline se lie à un déterminant antigénique spécifique. Elles sont présentes sous forme : - Soluble dans le plasma et dans de nombreuses sécrétions - Membranaire comme élément du récepteur de l’Ag à la surface des cellules B (BCR) Structure de base des immunoglobulines Toutes les immunoglobulines ont une structure comprenant quatre chaînes. - Deux chaînes légères (L : Light) identiques (25kD). Il existe 2 types de chaînes L : κ ou λ (environ 60% et 40%, respectivement) - Deux chaînes lourdes (H : Heavy) identiques (50-70kD)  Les chaines lourdes et les chaines légères des immunoglobulines sont constituées de domaines : des domaines variables : DV et des domaines constants DC. Les chaînes L (κ ou λ) possèdent 2 domaines : VL et CL Les chaînes H possèdent 4 domaines : VH, CH1, CH2, CH3 Les interactions immunoglobuline - antigène s'établissent entre : - Le paratope : le site de l'immunoglobuline sur lequel l'antigène se fixe. - - Et l'épitope : le site de l'antigène qui est fixé Les immunoglobulines peuvent être divisées en cinq classes différentes en fonctions de leurs chaines lourdes : IgM, IgD, IgG, IgE et IgA.