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Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Mémoire: définition Faculté du cerveau à représenter, conserver et rappeler des informations résultant de l’expérience individuelle passée qui vont influencer notre comportement présent ou futur. => La mémoire de chaque individu est u...

Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Mémoire: définition Faculté du cerveau à représenter, conserver et rappeler des informations résultant de l’expérience individuelle passée qui vont influencer notre comportement présent ou futur. => La mémoire de chaque individu est unique. La mémoire de ce que nous avons appris, de ce que nous avons fait, définit la personne que nous sommes. La mémoire est fondamentale pour planifier nos actions et comportements futurs, en fonction de nos expériences passées. Encodage Conservation Récupération 1 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Apprentissage: processus d’acquisition de l’information Mémoire: rétention ou conservation de l’information Engramme ou trace mnésique: représentation physique de la mémoire Amnésie: absence ou perte de mémoire 2 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Amnésie: perte des capacités de mémoire Amnésie rétrograde Perte graduelle de l’information déjà en mémoire. Les souvenirs anciens sont relativement préservés. Les souvenirs plus récents sont affectés. Amnésie antérograde Incapacité de mémoriser de nouvelles informations.  Souvent, les patients amnésiques souffrent d’amnésie rétrograde et antérograde. 3 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Perturbation des processus de mémoire Trace mnésique Encodage Conservation Récupération Problème d’encodage Problème de récupération L’amnésie est permanente L’amnésie peut être temporaire 4 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Démonstration de l’existence d’une mémoire L’existence d’une mémoire est inférée lorsque l’expérience passée influence le comportement. Illustration: Un rat est placé dans un bassin rempli d’eau et doit retrouver une plateforme invisible légèrement submergée afin de pouvoir arrêter de nager et sortir du bassin. Après que le rat a trouvé la plateforme, on peut supposer que le rat a formé une mémoire de l’emplacement de cette plateforme. Mais seul un test permet de démontrer l’existence d’une telle mémorisation. Expérience - observable Trace mnésique - inférée Changement comportemental - observable Plateforme Fenêtre sur la mémoire Apprentissage Test 5 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser “Memory Test” Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Vulnérabilité des traces mnésiques Mémoire à court-terme Mémoire à long-terme Maintient de l’information grâce à l’activité persistante de neurones qui maintienne cette mémoire dans un état actif. Des changements permanents au niveau synaptique permettent de maintenir cette mémoire dans un état inactif. Détérioration rapide Sensible à la perturbation Détérioration lente Moins sensible à la perturbation La vulnérabilité de la trace mnésique à la perturbation est dépendante de son état: actif vs inactif. 7 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Vulnérabilité des traces mnésiques La vulnérabilité de la trace mnésique à la perturbation est dépendante de son état: actif vs inactif. Actif Inactif Inactif Inactif Actif E1: Ancien E2: Nouveau Traumatisme  Suivant un traumatisme, les informations concernant un événement récent, représentées par l’activation d’un réseau de neurones, ne pourront pas être stabilisées pour être mises en mémoire à long terme. Par contre, les informations concernant un événement ancien, qui ont déjà été stabilisées sous forme de mémoire à long terme, ne seront pas impactées par ce traumatisme. 8 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Etat actif, interférence et consolidation Le passage d’un état actif à un état inactif permet de diminuer la vulnérabilité de la trace mnésique à la perturbation. Illustration: Des sujets doivent apprendre une liste A de syllabes non-sens. Après un certain temps, qui peut être plus ou moins long, ils doivent apprendre une liste B. On teste ensuite le rappel de la liste A. => On observe que l’augmentation de l’intervalle de temps entre les 2 sessions d’apprentissage diminue l’interférence et est associée avec une amélioration des performances de mémoire pour les items de la liste A. Apprentissage de syllabes non-sens Liste A Liste A Liste A Rappel de la liste A Temps Liste B Liste B Liste B Temps entre A et B 9 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Mémoire à court-terme ou mémoire de travail Mémoire à court terme: maintien de l’information pendant quelques secondes ou minutes. Mémoire de travail: maintien et manipulation de l’information à court terme. => Ici, nous considérons la définition de mémoire à court terme, sans souci de l’impact de la manipulation de l’information sur le court terme. Tâche de mémoire spatiale à court-terme Présentation d’un objet à l’emplacement A Délai Présentation de nouveaux objets aux emplacements A et B Le choix de l’objet à l’emplacement A est récompensé: mémoire de l’emplacement où le premier objet a été présenté. Enregistrement de l’activité de neurones dans le cortex prefrontal dorsolatéral L’activité soutenue de populations de neurones permet de maintenir l’information en mémoire jusqu’à la prise de décision. N.B.: Le cortex préfrontal est une des régions du cerveau dans laquelle ce phénomène est observable. 10 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Mémoire à court-terme Que se passe-t-il si une nouvelle information est présentée pendant le délai ? 1 2 3 A B C Ecran d’ordinateur Carré blanc central: point de fixation Autres carrés: zones de présentation des stimuli Stimulus-1: présentation d’un stimulus lumineux dans le carré A2 Delay-1: phase d’attente, aucun stimulus n’est présenté (le point de fixation doit être maintenu) Stimulus-2: présentation d’un stimulus lumineux dans le même carré A2 ou dans le carré opposé C2 Delay-2: phase d’attente, aucun stimulus n’est présenté (le point de fixation doit être maintenu) Reward: une récompense est obtenue pour avoir maintenu le point de fixation, aucune action n’est requise => il s’agit donc d’une tâche de mémoire passive. 11 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Mémoire à court-terme La présentation d’un stimulus lumineux dans le champ récepteur d’un neurone du cortex préfrontal (ici la zone A2) entraîne une augmentation de la fréquence de décharge pendant la présentation du stimulus, qui persiste également après, durant la phase de délai. La présentation d’un stimulus lumineux en-dehors du champ récepteur du neurone n’entraîne aucune réponse, donc aucun changement dans la fréquence de décharge de ce neurone, en particulier durant le délai. 1 Champ récepteur = Receptor Field 1 2 3 A B A 3 A2: Stimulus dans le champ récepteur Taux de décharge (zone du champ visuel dans laquelle la présentation d’un stimulus induit une augmentation de la fréquence de décharge du neurone. 2 B C C2: Stimulus hors du champ récepteur C Chaque ligne représente un essai Taux de décharge sur tous les essais Temps (sec) 12 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Mémoire à court-terme A B C Augmentation de la fréquence de décharge pendant la présentation du stimulus dans le champ récepteur du neurone. Suite à la disparition du stimulus, le taux de décharge reste plus élevé que durant l’activité de base, ce qui permet un maintien de l’information en mémoire. Présentation d’un nouveau stimulus dans le champ récepteur du neurone: => Maintien de l’activité augmentée du neurone.  Maintien de l’information en mémoire. Présentation d’un nouveau stimulus endehors du champ récepteur du neurone: => Diminution de l’activité du neurone. Suppression de la réponse initiale.  L’activité du neurone revenue à son niveau de base n’est plus en mesure de maintenir l’information en mémoire. La présentation d’un deuxième stimulus en dehors du champ récepteur du neurone entraîne une diminution du taux de décharge de ce neurone -> mécanisme d’interférence. 13 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Différentes phases de consolidation de la mémoire Les définitions des différents types de mémoire devraient être établies sur la base de nos connaissances des mécanismes neurobiologiques sous-jacents et non pas en fonction d’échelles de temps arbitraires. => Dans le cadre de ce cours, nous gardons ces définitions de mémoire à court terme et mémoire à long terme, qu’on trouve en psychologie. Pour les personnes intéressées: McGaugh, 2000. Science 287:248-251 14 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Classification des différents types de mémoire à long-terme Mémoire à long terme Mémoire déclarative (Lobe temporal médian) Mémoire non déclarative (Autres régions cérébrales) => Dépendant de l’hippocampe => Ne dépendant pas de l’hippocampe Episodique Sémantique Ma Vie CH Autobiographique Faits et connaissances Evénements vécus du monde Habiletés Amorçage SAVSAVART SAVON SAVANT SAVEUR Apprentissage non associatif Conditionnement classique Habituation 15 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser La mémoire épisodique Mémoire des événements qui ont eu lieu dans des contextes spatio-temporels donnés. 2008 Olympic Games 2014 Master Monte Carlo 2014 Davis Cup 2018 Cincinnati La mémoire épisodique est sensible aux lésions de l’hippocampe chez l’homme. Imagerie par Résonance Magnétique Hippocampe Cortex entorhinal Patient amnésique H.M. Sujet contrôle 16 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Différentes structures constituent la formation hippocampique Dentate gyrus: Pattern separation: Nous permet de séparer les informations pour les rendre différentes les unes des autres. CA3: Pattern completion. Nous permet de reconstruire des souvenirs à partir d’informations incomplètes. CA1: Permet l’intégration des informations. Permet l’organisation temporelle des informations. EC (cortex entorhinal): (Amaral and Lavenex, The Hippocampus Book, Chap. 4, 2007) => Dans le cadre de ce cours, nous gardons la notion d’hippocampe comme centre de la mémoire. 1ère structure touchée dans la maladie d’Alzheimer. Interface entre l’hippocampe et le neocortex. 17 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Représentation distribuée de la mémoire dans le cerveau L’hippocampe est considéré comme le centre de la mémoire. Il travaille de concert avec d’autres régions cérébrales pour soutenir les processus de mémoire. => Projections d’informations du neocortex par l’intermédiaire de la région parahippocampique (dont le cortex entorhinal) vers l’hippocampe -> Traitement de l’information à l’intérieur de l’hippocampe -> Re-transmission de l’information vers le neocortex par l’intermédiaire de la région parahippocampique. Les aires corticales ne contribuent pas toutes de la même manière aux processus mnésiques. Des recherches actuelles visent à caractériser le rôle de chacune de ces régions. 18 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Rôle temporaire de l’hippocampe dans la consolidation de la mémoire Amnésie rétrograde Amnésie antérograde Lésion de l’hippocampe La représentation de l’information, donc la mémoire, est distribuée dans un certain nombre de régions, en particulier des régions corticales. L’interaction avec l’hippocampe, qui est nécessaire pour stabiliser l’information au niveau des régions corticales, est apparemment temporaire. Une lésion de l’hippocampe a un impact sur la préservation de la mémoire: les patients amnésiques sont incapables de mémoriser de nouvelles informations (amnésie antérograde), et l’information qui était déjà en mémoire est graduellement perdue, avec l’information récente touchée et l’information plus ancienne préservée (amnésie rétrograde). L’hippocampe est donc nécessaire pour consolider l’information dans le neocortex durant un certain temps après l’étape d’encodage. 19 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Modulation affective de la mémoire Dans le contexte de la mémoire épisodique, nous ne nous souvenons pas de tous les événements de notre propre vie. Certains événements sont mieux mémorisés que d’autres; ils sont souvent liés à une activation émotionnelle, par exemple un stress. Toutefois, tous les détails qui entourent l’événement ne sont pas mémorisés. Les glucocorticoïdes (cortisol = hormone de stress) agissent par l’intérmédiaire de l’activation de l’amygdale pour moduler l’activité dans d’autres régions du cerveau impliquées dans les processus de mémoire, comme par exemple l’hippocampe. => Le cortisol facilite les processus de mémorisation. 20 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Circuits impliqués dans la modulation affective de la mémoire => Effet du stress sur la facilitation du traitement de l’information.  L’adrénaline et le cortisol agissent par l’intérmédiaire de l’activation de l’amygdale pour moduler l’activité dans d’autres régions du cerveau impliquées dans les processus de mémoire, comme par exemple l’hippocampe. GR Noyau du tract solitaire Nerf vague GR GR Glucocorticoïdes GR: récepteurs des glucocorticoïdes Les voies indirectes sont importantes dans la modulation affective de la mémoire  Des taux d’adrénaline et de cortisol trop ou pas assez élevés réduisent notre capacité à apprendre et à retenir de nouvelles informations. Tout est question d’équilibre: un taux hormonal optimal est requis pour un fonctionnement optimal des processus de mémoire. 21 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Effet promnésiant des glucocorticoïdes L’effet promnésiant des glucocorticoïdes requiert le fonctionnement de l’amygdale. Un rat est placé dans une boîte à 2 compartiments: illuminé et obscur, dans lequel l’animal veut se rendre car s’y sent mieux. -> Léger choc électrique. -> L’animal est replacé dans le compartiment clair, et l’on mesure le temps nécessaire pour qu’il repasse dans le compartiment obscur. S’il se rappelle du choc électrique, il met plus de temps que s’il n’a jamais reçu de choc électrique.  L’injection de dexamethasone (glucocorticoïde de synthèse) augmente la latence de réponse. => Meilleure mémoire.  Une lésion du complexe basolatéral de l’amygdale élimine l’effet du dexamethasone. => une augmentation des glucocorticoïdes ne suffit pas à elle seule pour avoir un effet positif sur l’amélioration des performances de mémoire; son action se fait par l’intermédiaire des circuits de l’amygdale. 22 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Effet négatif du stress sur la récupération de l’information Rats dans un labyrinthe en T. Apprentissage: - 2 essais forcés. Tourner à gauche Test de mémoire: - 1 essai libre. Tourner à droite => préférence pour l’alternance s’il se souvient des essais précédents où il a tourné à gauche. Test de mémoire Apprentissage 1 essai avec choix libre 2 essais avec choix forcés Pas d’alternance Alternance Stress Essai 1 30 sec Essai 2 24 heures Essai 3 Le stress diminue le taux d’alternance Déficit de mémoire Pas de stress Stress 23 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Effet négatif du stress sur la récupération de l’information Apprentissage: - 2 essais forcés. Tourner à gauche Test de mémoire: - 1 essai libre. Tourner à droite => préférence pour l’alternance s’il se souvient des essais précédents où il a tourné à gauche. Test de mémoire Apprentissage 1 essai avec choix libre 2 essais avec choix forcés Pas d’alternance Alternance Stress ± Agent bloqueur des récepteurs glucocorticoides Essai 1 30 sec Essai 2 Essai 3 24 heures Blocage des récepteurs glucocorticoïdes Pas de déficit de mémoire Pas de stress Stress 24 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Tests neuropsychologiques pour évaluer différents types de mémoire  Sensibles aux dysfonctionnements de différentes régions cérébrales. - Mémoire verbale - Reconnaissance des visages - Figure de Rey-Osterrieth - Wisconsin card sorting task - Lecture / Ecriture en miroir - Prédiction de la météo 25 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Test de mémoire verbale Soir – Pays – Sel – Facile – Paix – Froid – Joli – Cher – Pauvre – Docteur – Ville – Sec – Tambour – Rideau – Maison Présentation de 15 mots à mémoriser Evaluation: immédiate ou après un certain délai Procédure de rappel libre Test de reconnaissance (oral ou écrit) Soir Pauvre Maison ….. Quel mot se trouvait sur la liste ? Soir ou Matin Les performances des patients amnésiques (lésion bilatérale de l’hippocampe) sont généralement impactées dans ce type de tests. Des différences de performance entre “rappel libre” et “test de reconnaissance” peuvent être observées en fonction de l’étendue des lésions au niveau du lobe temporal médian. 26 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Test de reconnaissance des visages Veuillez examiner l’ensemble de ces visages pendant 15 secondes Quel visage vient d’être présenté parmi d’autres visages ? (procédure de choix forcé) Les performances des patients amnésiques (lésion bilatérale de l’hippocampe) sont généralement impactées dans ce type de tests. Des différences de performance entre “rappel libre” et “test de reconnaissance” peuvent être observées en fonction de l’étendue des lésions au niveau du lobe temporal médian. 27 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Figure de Rey-Osterrieth (capacités visuo-spatiales, attention, mémoire de travail, retention mnésique, …) Sujet contrôle Reproduction de la figure - En copie directe - De mémoire après un délai donné Sujet amnésique => Représentation partielle des éléments, organisés de manière inadequate au niveau spatial. Les performances des patients amnésiques (lésion bilatérale de l’hippocampe) sont généralement impactées dans ce type de tests. Des différences de performance dans la reproduction de la figure de Rey peuvent être observées en fonction de l’étendue des lésions au niveau du lobe temporal médian. 28 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Tests neuropsychologiques: Wisconsin card sorting task => Evalue la détérioration des fonctions exécutives associée à un dysfonctionnement des lobes frontaux. Règle d’appariemment (catégorie) à découvrir Forme Nombre Indication: JUSTE ou FAUX Couleur Changement de règle sans prévenir les sujets  Nécessite une capacité de planification (quelle est la règle), de flexibilité et d’inhibition (ne pas garder la même règle mais la modifier lorsqu’indiqué). 29 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Wisconsin Card Sorting Task Reconnaissance des visages Nombre d’erreurs Erreurs persévératives Appariemment de cartes (Milner et al., 1968) Cortex préfrontal Lobe temporal médian Cortex préfrontal Lobe temporal médian La performance des patients amnésiques (lésion du lobe temporal médian) est préservée dans la tâche d’appariemment de cartes. La performance des patients amnésiques (lésion du lobe temporal médian) est impactée dans la tâche de reconnaissance des visages. La performance d’un patient avec une lésion du cortex préfrontal est impactée dans la tâche d’appariemment de cartes. La performance d’un patient avec une lésion du cortex préfrontal est préservée dans la tâche de reconnaissance des visages.  Il existe différents systèmes de mémoire associés au fonctionnement de différentes structures cérébrales. 30 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Lecture en miroir => Mesure du temps nécessaire comme indice d’apprentissage et de mémoire. En répétant l’exercice, il y a une diminution du temps de lecture, qui démontre une amélioration des performances, et donc l’existence d’une mémoire particulière. 31 Temps de lecture par groupe de trois mots (sec) Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Lecture en miroir Mots uniques non-répétés (Cohen and Squire, 1980) Mots répétés Amnésique (n=1) Contrôles (n=6) La performance du patient amnésique est préservée dans la tâche de lecture en miroir lorsque les mots ne sont jamais répétés. Le patient amnésique démontre un apprentissage, mais sa performance est moins bonne que celle des sujets contrôles lorsque les mots sont répétés. => Le patient amnésique est capable d’un apprentissage et d’une mémoire de la procédure de lecture en miroir. Toutefois, il n’apprend pas la même chose qu’un sujet contrôle, qui bénéficie davantage de la répétition des mots.  Implication de plusieurs systèmes de mémoire dans la réalisation de cette tâche. 32 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Prédiction de la météo (Knowlton et al., 1996) Acétylcholine Acquisition Adrénaline Afférence Alzheimer Amnésie AMPA AMPc Amygdale Antérograde Aplysie Apprentissage Assemblée Associatif Axone CA1 CA3 Calcium CamKII Capacité Cellulaire Cérébral Classique Collatérale Conditionnel Conditionnement Connexion Consolidation Contexte Cortex Court terme CREB Déclarative Déficit Démence Dendrite DNMS Efférence Emotion Empan Encodage Engramme Entorhinal Episode Episodique Evénement Explicite Extinction Familiarité Faux souvenir Fimbria Fonction Fornix Frontal Glie Glutamate Gyrus denté H.M. Habileté Habituation Hebb Hippocampe Hormone Imagerie Implicite Inconditionnel Infantile Ionique Kétamine Korsakoff Labyrinthe Lésion Lieu Long terme LTD LTP Mammillaire Mémoire Métabotropique Mnésique Morris Néocortex Neurone Neurotransmetteur Neurotrophine NMDA Non-associatif Noradrénaline Noyau caudé Opérant Oubli Parahippocampique Parkinson Performance Perirhinal Phosphorylation Phrénologie Plasticité Potentialisation Préfrontal Primauté Procédurale Prospective Protéine Protéine kinase PTSD Radial Rappel Récence Récepteur Réciproque Reconnaissance Reconsolidation Récupération Référence Relationel Renforcement Représentation Réseau Rétention Rétrograde Rétrospective Schaffer Sémantique Sensibilisation Sérotonine Souvenir Stimulus Stockage Striatum Synapse Système Temporal Tétanisation Thalamus Trace Travail WGTA Une série de cartes différentes sont associées avec la prédiction d’un temps ensoleillé ou d’un temps orageux. Au fil de la présentation des cartes, les sujets vont graduellement apprendre à associer différents groupes de cartes avec le soleil ou avec l’orage. 33 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Prédiction de la météo Contrôle Amnésique Parkinson Essais La performance des amnésiques est préservée dans la tâche de prédiction. La performance des sujets souffrant de Parkinson est impactée dans la tâche de prédiction. Mémoire de la tâche Pourcentage de réponses correctes Pourcentage de réponses correctes Performance de prédiction (Knowlton et al., 1996) Les amnésiques ne sont pas capables de répondre à des questions simples concernant la tâche, ni de se rappeler qu’ils ont effectué cette tâche. Les sujets souffrant de Parkinson sont capables de répondre aux questions concernant la tâche. => Dissociation fonctionnelle: Certaines capacités de mémoire sont touchées chez les patients amnésiques, d’autres sont préservées.  Importance de comprendre les implications de différentes régions cérébrales, et les interactions possibles entre ces régions en soutien des performances d’apprentissage et de mémoire. 34 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser La synapse: site de stockage de l’information (Lavenex et al., Hippocampus 2011) Terminaison axonique: Elément présynaptique Vésicules synaptiques (neurotransmetteur) Densité présynaptique Espace (= fente) synaptique Densité postsynaptique Epine dendritique: Elément postsynaptique => Des changements moléculaires s’y produisent pour permettre une modification de l’efficacité synaptique. Fente synaptique: 20-50 nm Synapse excitatrice de l’hippocampe (image par microscopie électronique) 35 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Potentialisation à long terme (LTP = Long Term Potentiation) Augmentation de l’efficacité de la transmission synaptique Mécanisme de stockage de l’information Différents aspects: Enregistrement des PPSE -Induction Initiation des processus de modification Stimulation Afférence 1 Stimulation Afférence 2 -Expression Manière dont ces processus se manifestent -Maintenance Manière dont ces processus se maintiennent La LTP a été mise en évidence en premier dans la région CA1 de l’hippocampe. En plaçant une électrode d’enregistrement dans les neurones de CA1, on peut mesurer l’activité post-synaptique suite à la stimulation de différentes afférences distinctes au niveau de l’hippocampe. 36 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Stimulation tétanique unique (pente PPSE: mV/ms) Réponse postsynaptique LTP et potentiel postsynaptique d’excitation (PPSE) Réponse de l’élément postsynaptique (neurone de CA1) à une stimulation électrique standard Réponse augmentée Réponse de base Temps (minutes) La stimulation à haute fréquence (stimulation tétanique) d’une synapse chimique est suivie d’une augmentation de la réponse de l’élément postsynaptique (PPSE) à une stimulation électrique standard. Cette réponse augmentée peut durer plusieurs minutes voire plusieurs heures dans l’expérience effectuée.  La stimulation tétanique a modifié le fonctionnement de la synapse. Elle a laissé une trace, et le neurone a créé une mémoire de l’événement qui s’est produit (ici relativement limité: la stimulation tétanique d’une synapse). 37 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Spécificité synaptique de la LTP (Neuroscience, Bear et al., 2007) Le mécanisme de LTP touche uniquement les synapses activées par la stimulation tétanique. La LTP n’impacte pas les autres synapses et n’entraîne pas une augmentation globale de l’excitabilité du neurone postsynaptique.  Il y a une spécificité synaptique. 38 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Apprentissage associatif et LTP La stimulation à haute fréquence n’est pas la seule condition dans laquelle on peut produire une LTP. Le plus important est la simultanéité entre l’activation des synapses et la dépolarisation du neurone post-synaptique. Pour obtenir une dépolarisation par la tétanisation, la fréquence de stimulation des synapses doit être assez élevée pour qu’intervienne une sommation temporelle des PPSE. Il est aussi possible d’activer plusieurs synapses en même temps de manière à obtenir une sommation spatiale des PPSE. Dans cette condition, on parle de coopérativité, car une dépolarisation suffisante pour induire la LTP ne survient que lorsque plusieurs synapses sont activées simultanément. Le phénomène de coopérativité de la LTP de l’hippocampe pourrait servir à la formation d’associations entre stimuli distincts perçus simultanément. => Illustration d’un neurone qui reçoit des informations synaptiques de 3 sources différentes: la vue de la rose, l’odeur de la rose et l’odeur d’oignon. En temps normal, aucune de ces afférences n’est suffisante pour engendrer une LTP. Mais l’association répétée de la présentation de 2 de ces stimuli, ici la vue et l’odeur de la rose, va permettre une sommation spatiale et l’induction d’une LTP. La LTP est spécifique aux synapses stimulées (ici aux afférences A et B). Ainsi, la vue de la rose peut être associée à l’odeur de la rose, mais pas à l’odeur de l’oignon. 39 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Détecteur de coïncidence Système qui répond uniquement à la réception simultanée de 2 signaux. A B A B A B A B Le modèle d’apprentissage associatif basé sur la LTP permet la formation d’une association entre des stimuli distincts perçus simultanément. Elle dépend donc d’un système qui répond uniquement à la réception simultanée de 2 signaux (ex. vue de rose et odeur de rose), ce qu’on appelle un détecteur de coïncidence.  C’est un système essentiel pour la capacité du cerveau à détecter et encoder des associations et corrélations entre différents stimuli, voire différents événements. 40 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Récepteurs NMDA: détecteurs de coïncidence Au niveau moléculaire, les récepteurs glutamatergiques NMDA agissent comme des détecteurs de coïncidence. Membrane postsynaptique au repos: le glutamate peut se lier au récepteur AMPA et permettre l’entrée de sodium dans la cellule. Le glutamate peut également se lier au récepteur NMDA, mais le canal du récepteur NMDA est bloqué par un ion magnésium, et ne permet donc pas le passage de ions à travers la membrane. Membrane postsynaptique dépolarisée: le ion magnésium est libéré, et le glutamate qui se lie au récepteur NMDA permet l’ouverture de ce canal et l’entrée de calcium à l’intérieur de l’élément postsynaptique. => L’ouverture des canaux des récepteurs NMDA, qui permettent l’entrée de calcium, peut se faire lorsque la membrane postsynaptique est dépolarisée, soit par une stimulation tétanique à haute fréquence qui maintient cette dépolarisation, soit par la stimulation simultanée de 2 afférences projetant sur le même neurone. 41 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Mécanismes d’induction de la LTP au niveau de CA1 - Ouverture du canal ionique du récepteur NMDA - Entrée locale de Ca2+ - Activation de protéines kinases (Calmoduline –CaM- kinase II) modifications au niveau postsynaptique - (1) Phosphorylation de récepteurs AMPA pré-existants PO4 => Augmentation de la conductance au sodium = Davantage de Na+ peut entrer dans la cellule lors de la libération de glutamate. - (2) Insertion membranaire de nouveaux récepteurs AMPA => Davantage de Na+ peut entrer dans la cellule lors de la libération de glutamate. Tous ces mécanismes se passent au niveau local d’une épine dendritique, et non pas sur l’ensemble du neurone postsynaptique. => Une même libération de glutamate engendrera une réponse plus grande au niveau de la synapse stimulée, et donc engendrer un PPSE plus important. 42 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Dépression à long-terme (LTD) dans l’hippocampe Diminution de l’efficacité de la transmission synaptique Autre mécanisme de stockage de l’information Spécificité synaptique: le mécanisme de LTD touche uniquement les synapses activées par la stimulation tétanique à basse fréquence. 43 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Récepteurs NMDA et Ca2+: le switch moléculaire L’activation de récepteurs NMDA et l’augmentation de la concentration intracellulaire de calcium est prépondérante aussi bien dans la LTP que dans la LTD. LTP: On observe une augmentation rapide et très importante de la concentration intracellulaire de calcium, qui va induire une activation de protéines kinases, qui elles-mêmes vont engendrer la LTP. LTD: On observe une augmentation lente et modérée de la concentration intracellulaire de calcium, qui va entraîner une activation des phosphatases, qui sont à l’origine de la LTD. Récepteur NMDA Récepteur NMDA Phosphatases Récepteur AMPA Récepteur AMPA Voltage-gated Ca2+ Channel Réserves [Ca2+]i Protéines kinases Récepteur Glutamatergique Metabotropique LTP: augmentation rapide et importante de [Ca2+]i -> activation des protéines kinases Voltage-gated Ca2+ Channel Réserves [Ca2+]i Récepteur Glutamatergique Metabotropique LTD: augmentation lente et modérée de [Ca2+]i -> activation des phosphatases 44 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Récepteurs NMDA et Ca2+: le switch moléculaire Le niveau d’activation des récepteurs NMDA determine les changements de concentration intracellulaire de Ca2+, et par là même le type de plasticité synaptique (LTP vs LTD). Simulation à haute fréquence => grande activation des récepteurs NMDA => augmentation rapide et importante de la [Ca2+]I => activation des protéines kinases => phosphorylation des protéines synaptiques => LTP. Stimulation à basse fréquence => activation moindre des récepteurs NMDA => augmentation lente et modérée de la [Ca2+]I => activation des phosphatases => déphosphorylation des protéines synaptiques => LTD. 45 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Autres mécanismes de la modification de l’efficacité synaptique Mécanismes pré- et post-synaptiques La LTP et la LTD sont 2 mécanismes postsynaptiques qui permettent la modification de l’efficacité synaptique. Il existe d’autres mécanismes au niveau présynaptique qui permettent également une modification de l’efficacité synaptique (non discutés dans le cadre de ce cours). 46 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Induction de la LTP dans CA1 par l’apprentissage Différentes études ont montré une relation entre l’apprentissage d’une tâche et la LTP ou la LTD dans la transmission synaptique dans les neurones impliqués dans ces processus d’apprentissage. (Neuroscience, Bear et al., 2016) Bien que la tendance naturelle du rat est de se déplacer dans le compartiment obscur, le fait qu’il se rappelle y avoir reçu un choc électrique va le faire attendre pour s’y déplacer. => On peut donc inférer l’existence d’une mémoire suite à ce conditionnement. => L’apprentissage d’une tâche de mémoire dépendant de l’hippocampe est associé à une potentialisation de la transmission synaptique (LTP) dans la région CA1. Si on provoque un déficit de LTP, on entraîne un déficit au niveau de l’apprentissage et de la mémoire. On observe qu’après l’apprentissage, la réponse postsynaptique du neurone suite à une stimulation témoin est augmentée par rapport à la réponse observée au niveau de la ligne de base. 47 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Etablissement de la mémoire à long terme Mécanismes pour convertir la modification initiale de l’efficacité synaptique en modification durable à long terme 1. Protéines kinases CaMKII et mécanismes de phosphorylation 2. Mécanismes de régulation de l’expression des gènes et de la synthèse de protéines, par l’intermédiaire de cAMP et CREB 3. Remodelage des épines dendritiques et des synapses 48 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Maintenance de la mémoire Autophosphorylation de la Calmoduline-kinase II => Maintien de l’activité enzymatique de la protéine en absence de Ca2+ La calmoduline kinase II permet la phosphorylation des récepteurs membranaires AMPA et l’insertion membranaire de nouveaux récepteurs AMPA. L’activation de la calmoduline kinase II (composée de 2 sous-unités) nécessite l’augmentation de la concentration intracellulaire de calcium => la sous-unité régulatrice se détache de la sous-unité catalytique qui peut ainsi phosphoryler d’autres protéines. Une caractéristique de cette enzyme est qu’elle est capable de s’autophosphoryler. Lorsqu’elle est autophosphorylée, elle va pouvoir continuer de maintenir son activité enzymatique alors même que la concentration de calcium est revenue à la normale.  Maintien de la modification de l’efficacité synaptique aussi longtemps que la protéine reste phosphorylée (minutes à heures). 49 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Dysfonction de la CaMKII: lien entre LTP et mémoire La mutation du site d’autophosphorylation (Thr286) de la CaMKII empêche le maintien de son activité enzymatique en absence de Ca2+, et est associée à : - un déficit de l’apprentissage spatial et de la mémoire spatiale qui dépendent de l’hippocampe Réponse postsynaptique (PPSE: % de la ligne de base) - un déficit de la LTP dans CA1 Contrôle Mutant Mutant TQ: Training quadrant TQ Contrôle Temps (min) AR AL OP LTP par stimulation tétanique: Comparativement aux souris contrôles, les souris mutantes montrent une réponse postsynaptique beaucoup moins importante, et surtout qui se rapproche de la ligne de base après quelques dizaines de minutes. Au niveau comportemental: On observe une diminution du temps nécessaire aux souris contrôles pour retrouver la plateforme submergée, alors que les souris mutantes montrent un déficit d’apprentissage. Dans le cadre d’un test dans lequel la plateforme n’est pas présente, les souris contrôles passent plus de 50% de leur temps dans le quadrant de la piscine ou se trouvait la plateforme, alors que les souris mutantes ne discriminent pas cet emplacement par rapport à d’autres emplacements dans la piscine.  On observe donc un déficit de l’apprentissage et de la mémoire chez les souris mutantes. 50 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Etablissement de la mémoire à long-terme Au-delà du rôle de la calmoduline kinase II, la synthèse de protéines est nécessaire à l’établissement et au maintien de la mémoire à long terme. => L’inhibition de la synthèse protéique bloque la formation de la mémoire à long terme Apprentissage (Lattal et al., 2001) Groupe traité (inhibiteur de la synthèse de protéines) Mémoire Target AR AL OP Groupe contrôle (injection saline) Courbe d’apprentissage déficitaire dans le groupe traité. Test de mémoire en l’absence de plateforme: Les souris du groupe contrôle passent plus de temps à chercher la plateforme à l’endroit où elle se trouvait (« target ») que dans n’importe quelle autre région de la piscine. Au contraire, les souris qui ont reçu un inhibiteur de la synthèse de protéines ne montrent pas de préférence pour une région particulière de la piscine. => Elles n’ont pas formé de mémoire de cet emplacement. 51 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Etablissement de la mémoire à long-terme La synthèse de protéines est dépendante de la régulation de l’expression génique par cAMP et le facteur de transcription CREB cAMP Protéine kinase A Phosphorylation de CREB CREB: cAMP Response Element Binding Protein Initiation de la transcription => Synthèse d’ARNm => Traduction en protéines 52 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Remodelage synaptique avec l’apprentissage et la mémoire La synthèse des protéines permet un remodelage synaptique que l’on peut observer ici au niveau de la modification des épines dendritiques, en lien avec l’apprentissage. Avant l’apprentissage Pendant l’apprentissage Synapses existantes, représentées ici par leurs épines dendritiques. Formation de nouvelles synapses et élimination de synapses existantes Après l’apprentissage Consolidation des nouvelles synapses, qui vont permettre le maintien de la modification de l’efficacité synaptique, et par là même, le maintien de l’information en mémoire à long terme. 53 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Bases génétiques de la mémoire Identification d’un cluster de gènes influençant les performances de mémoire De Quervain & Papassotiropoulos, PNAS 2006 Tâche de mémorisation - Six séries de 5 mots sans liens sémantiques à mémoriser (présentation 1 mot/sec) - Instruction de mémoriser pour une tâche de rappel libre immédiate. Evaluation de la mémoire - Test de rappel libre non-annoncé après un délai de 5 min. Après avoir mesuré la performance de mémoire des sujets, les auteurs ont effectué des analyses génétiques. => Mise en évidence de polymorphismes de certains gènes associés à différentes performances de mémoire. => Des variations dans les gènes qui codent pour les protéines vues précédemment (c.-à-d. qui interviennent dans la modification de l’efficacité synaptique au niveau postsynaptique) sont associées à différentes performances de mémoire, de même qu’à différentes activations de l’hippocampe. ADCY8: adénylate cyclase (synthèse de cAMP) PRKACG: sous-unité d’une protéine kinase dépendant du cAMP CAMK2G: sous-unité de la calmoduline-kinase II GRIN2B: sous-unité 2B du récepteur NMDA GRIN2A: sous-unité 2A du récepteur NMDA GRM3: récepteur glutamatergique métabotropique PRKCA: unité catalytique de la protéine kinase C - alpha 54 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Bases génétiques de la mémoire Identification d’un cluster de gènes influençant l’activité de l’hippocampe chez l’homme. De Quervain & Papassotiropoulos, PNAS 2006 Mesure de l’activité du lobe temporal médian Corrélation entre génétique et activité cérébrale Activité du lobe temporal médian Apprentissage d’associations entre visages et professions Memory-Associated Genetic Score Cette étude montre que les gènes codant pour les protéines impliquées dans les mécanismes cellulaires et moléculaires de modification de la transmission synaptique ont un effet direct sur l’activité du lobe temporal médian et de l’hippocampe en particulier pendant la phase d’apprentissage. => Cela a un impact sur les performances de mémoire. 55 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Reconsolidation de la mémoire Etat labile et vulnérabilité de la trace mnésique après réactivation A IA IA A E1: Original IA E2: Réactivation Perturbation Une fois réactivée, la trace mnésique est à nouveau sensible à la perturbation. Cf. cours précédent: La vulnérabilité de la trace mnésique à la perturbation est dépendante de son état: Dans un état actif, elle est sensible à la perturbation. Dans un état inactif, elle n’est pas sensible à la perturbation. Ici, nous allons voir que la réactivation de la trace mnésique la place à nouveau dans un état actif qui est sensible à la perturbation. 56 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Reconsolidation de la mémoire Contrôle Inhib. Syn. Prot. Contrôle Inhib. Syn. Prot. Target AR AL OP (Morris et al., 2006) Des rats sont entraînés à trouver l’emplacement d’une plateforme invisible dans un bassin rempli d’eau. Leur performance au cours des essais montre qu’ils ont créé une mémoire de l’emplacement de la plateforme. Après l’essai 7, où ils ont dû réactiver leur mémoire de l’emplacement de la plateforme, un groupe de rats reçoit une injection d’un inhibiteur de la synthèse de protéines, alors que l’autre groupe reçoit une injection de solution saline (=pas d’effet pharmacologique). Après cela, les animaux sont replacés dans leur cage. Le lendemain, pour l’essai 8, on teste à nouveau la mémoire de l’emplacement de la plateforme. => Les rats contrôles montrent une préférence pour l’emplacement de la plateforme, et donc une mémoire de cet emplacement. => Les rats qui ont reçu une injection d’un inhibiteur de la synthèse de protéines ne discriminent plus l’emplacement de la plateforme, ce qui indique qu’ils ne semblent pas avoir une mémoire de cet emplacement. Pour démontrer que ce n’est pas uniquement l’injection de l’inhibiteur de la synthèse de protéines qui a eu un effet sur la mémoire, dans une deuxième expérience, les rats ont reçu une injection d’un inhibiteur de la synthèse de protéines/de saline, alors qu’ils sont restés dans leur cage. On ne leur a donc pas demandé de réactiver leur mémoire de l’emplacement de la plateforme. => Les 2 groupes de rats montrent une mémoire pour l’emplacement de la plateforme après 24h.  L’inhibition de la synthèse protéique interfère avec la mémoire spatiale uniquement après la réactivation de la trace mnésique. 57 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Edition de la mémoire: de la science fiction à la pratique clinique Nature 2019: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1433-7 Elizabeth A. Phelps & Stefan G. Hofmann Science fiction notions of altering problematic memories are starting to become reality as techniques emerge through which unique memories can be edited. Here we review memory-editing research with a focus on improving the treatment of psychopathology. Studies highlight two windows of memory vulnerability: initial storage, or consolidation; and re-storage after retrieval, or reconsolidation. Techniques have been identified that can modify memories at each stage, but translating these methods from animal models to humans has been challenging and implementation into clinical therapies has produced inconsistent benefits. The science of memory editing is more complicated and nuanced than fiction, but its rapid development holds promise for future applications. => Il y a 2 périodes durant lesquelles la mémoire est vulnérable, donc sensible à la perturbation: pendant l’encodage initial, ou la consolidation, et durant la reconsolidation, après une réactivation. Editer/choisir/modifier les mémoires (souvenirs) pour: 1. 2. 3. Réduire les réactions émotionnelles associées à la mémoire d’événements traumatiques. Diminuer le manque et les rechutes dans le traitement de l’addiction. Améliorer l’apprentissage dans un système éducationnel. Bémols: - Il n’est pas possible d’appliquer certaines techniques à l’homme (ex. inhibiteur de la synthèse protéique). - Question de la spécificité: comment cibler les souvenirs sur lesquels on veut agir et laisser les autres intacts. Les rats ont peut-être perdu d’autres souvenirs que ceux qui ont été manipulés… 58 Neurosciences comportementales Ch.16 Mémoire Dr. Mélanie Kaeser Edition de la mémoire: de la science fiction à la pratique clinique Notre mémoire n’est pas fiable. Différentes personnes se souviennent de différentes choses, même si elles ont vécu le même événement. Par la suite, en discutant ensemble de cet événement-là (ou de la liste de mots), nous allons pouvoir le revisiter et mettre à jour la mémoire de l’événement initial. Cette mise à jour fait partie intégrante de la manipulation de la mémoire que nous faisons constamment. Différentes méthodes permettent d’éditer soit la consolidation soit la reconsolidation de la mémoire. Pour les intéressés, voir l’article de Elizabeth A. Phelps & Stefan G. Hofmann, Nature 2019: https://doi.org/10.1038/s41586019-1433-7 59