Physiologie de l'axe hypothalamo-hypophysaire PDF

(toutefois, l’accouchement peut s’effectuer sans les poussées abdominales et sans augmentation réflexe de la sécrétion de l’ocytocine par l’hypophyse postérieure, puisque des femmes paraplégiques peuvent entrer en travail et accoucher). Physiologie de l'axe hypothalamo-hypophysaire...

(toutefois, l’accouchement peut s’effectuer sans les poussées abdominales et sans augmentation réflexe de la sécrétion de l’ocytocine par l’hypophyse postérieure, puisque des femmes paraplégiques peuvent entrer en travail et accoucher). Physiologie de l'axe hypothalamo-hypophysaire Plan 1.Introduction................................................................................................................................ 34 2.L’hypophyse postérieur:............................................................................................................. 35 1 Généralités...................................................................................................................... 35 2. La vasopressine............................................................................................................. 37 2.1. Effets biologiques................................................................................................... 37 2.2. Régulation de la sécrétion de la vasopressine.................................................. 37 3. L'ocytocine (= oxytocine).......................................................................................... 37 3.1. Effets biologiques................................................................................................... 38 3.2. Régulation de la sécrétion de l'ocytocine........................................................... 38 3.2.1 Lors de l'accouchement :................................................................................ 38 3.2.2 Lors de l'éjection du lait :................................................................................ 39 3.L’hypophyse antérieur................................................................................................................ 40 1. Généralités : fonctions de l'antéhypophyse.............................................................. 40 2. L'hormone de croissance............................................................................................. 41 2.1 Structure et sécrétion............................................................................................. 41 32  2.2 Actions de la GH...................................................................................................... 42 2.2.1 Effets sur la croissance :................................................................................. 43 2.2.1.1 Effets directs sur la croissance de l'os………………...………………43 2.2.1.2 Effets indirects sur la croissance par les somatomédines………....…..45 2.2.1.3 Effets sur les tissus mous………………………………………..……46 2.2.1.4 Croissance foetale………………………………………………..…...46 2.2.2. Effets métaboliques de la GH :..................................................................... 46 2.3 Régulation de la sécrétion de l'hormone de croissance................................... 48 2.3.1. La GHRH ou Growth Hormone-releasing Hormone................................. 49 2.3.2. La somatostatine............................................................................................. 49 2.3.3. Autres facteurs................................................................................................ 49 2.3.3.1 Les facteurs métaboliques…………………………………………….49 2.3.3.2 Les agents pharmacologiques…………………………………………49 2.3.3.3 Des hormones…………………………………………………………50 2.4. Anomalies de sécrétion de la GH........................................................................ 51 3. La Prolactine.................................................................................................................. 52 3.1. Structure et sécrétion............................................................................................ 52 3.2. Actions Biologiques................................................................................................ 52 3.3 Régulation de la sécrétion de prolactine............................................................. 53 4. Les gonadotrophines ou hormones gonadotropes.................................................. 54 4.1. Structure et Sécrétion............................................................................................ 54 4.2. Actions physiologiques.......................................................................................... 55 4.2.1 Chez la femme................................................................................................. 55 4.2.2. Chez l'homme.................................................................................................. 55 4.2.3 Autres effets...................................................................................................... 55 4.3. Régulation de la sécrétion des gonadotrophines.............................................. 56 5. L'hormone stimulante de la thyroïde.......................................................................... 58 5.1. Structure et sécrétion............................................................................................ 59 5.2. Actions biologiques de la TSH............................................................................. 58 5.3. Régulation de la sécrétion de TSH..................................................................... 59 6. L'hormone adrénocorticotropique............................................................................... 60 6.1. Structure et sécrétion............................................................................................ 60 6.2. Actions biologiques de l'ACTH............................................................................. 60 6.3 Régulation de la sécrétion d'ACTH...................................................................... 61 4.L’Hypothalamus......................................................................................................................... 63 1. Rôle des hormones stimulantes et inhibitrices de l'hypothalamus........................ 65 2. Contrôle de la sécrétion des inhibines et des stimulines........................................ 67 2.1. Par les mécanismes de rétrocontrôle................................................................. 67 2.2. Par le système nerveux......................................................................................... 68 5.Conclusion.................................................................................................................................. 68 33 34  Objectifs A la fin du cours, l'étudiant doit être capable de :  décrire l'organisation de l'axe hypothalamo-hypophysaire  indiquer les différentes hormones hypophysaires et hypothalamiques  expliquer leurs actions sur les organes cibles  expliquer les mécanismes de régulation et de rétrocontrôle exercés par, et sur les différentes hormones étudiées.  expliquer le rôle intégrateur de l'hypothalamus 7. Introduction L'hypophyse ou glande pituitaire est une petite glande endocrine située dans une loge osseuse à la base du crâne, immédiatement en dessous de l'hypothalamus, auquel elle est reliée par une mince tige appelée la tige pituitaire. Celle-ci contient des fibres nerveuses et des petits vaisseaux sanguins. Figure 1 : Localisation de l'hypothalamus et de l'hypophyse par rapport aux glandes endocrines L'hypophyse est formé de deux parties: 35   L’hypophyse antérieure = antéhypophyse = adénohypophyse, formé de cellules glandulaires (du grec aden= glande).  L'hypophyse postérieure = neurohypophyse, fait de tissus nerveux qui constitue une prolongation nerveuse de l'hypothalamus. Les 2 parties n'ont rien en commun, à part leur localisation. L'hypophyse est sous un double contrôle des neurohormones hypothalamiques et des hormones périphériques (rétrocontrôle). Figure 2 : Localisation de l'hypophyse et de l'hypothalamus dans le cerveau 8. L’hypophyse postérieur: 1 Généralités L'hypophyse postérieur ne produit pas par elle-même d'hormones, mais elle est le lieu de stockage et de libération de 2 neurohormones peptidiques, la vasopressine (ADH) et l'ocytocine, synthétisées dans les corps cellulaires des neurones sécréteurs de l'hypothalamus, puis gagnent par un transport axonal l'hypophyse postérieure. L'ADH et l'ocytocine sont secrétées par des neurones distincts et sécrétées indépendamment l'une de l'autre. En cas de stimulation de l'hypothalamus, l'hormone correspondante est libérée dans le sang par exocytose des granules de sécrétion, sous l'effet de potentiels d'action nés dans les corps cellulaires des neurones hypothalamiques. 36 Figure 3 : Connections nerveuses entre l'hypothalamus et l'hypophyse postérieur Figure 4 : Connections entre l'hypothalamus et l'hypophyse antérieure 37 2. La vasopressine 2.1. Effets biologiques La vasopressine ou hormone antidiurétique a essentiellement 2 rôles : une action antidiurétique : en facilitant la rétention d'eau par le rein. En absence de vasopressine, le tube contourné (TC) est imperméable à l'eau et l'urine reste hypotonique, la diurèse est importante. Cependant, la perméabilité du TC à l'eau dépend de la quantité de vasopressine secrétée. un effet presseur: en provoquant la contraction des muscles lisses artériolaires. Au niveau du SNC, la vasopressine costimule avec le CRH, la sécrétion d'ACTH. Au niveau cellulaire, les récepteurs à la vasopressine sont membranaires et de 3 types : les récepteurs V1a : localisés dans les myocytes des vaisseaux et impliqués dans l'effet vasopresseur. les récepteurs V1b : situés dans l'antéhypophyse et impliqués dans la libération d'ACTH et par conséquent celle de l'aldostérone par les glandes surrénales. les récepteurs V2 : dans le TC des néphrons et impliqués dans l'action antidiurétique. (Voir détails dans le cours physiologie rénale de l'année dernière) 2.2. Régulation de la sécrétion de la vasopressine La sécrétion d'ADH est stimulée par la diminution de la pression sanguine (barorécepteurs présents dans les atriums, la crosse de l'aorte et la carotide) mais surtout par la diminution de l'osmolarité du liquide extracellulaire suite à la stimulation des osmorécepteurs par une osmolarité < 280 mOsmol/L. Sa régulation dépend donc de facteurs osmotiques, volumétriques, mais aussi neurovégétatifs et pharmacologiques. (Voir détails dans le cours physiologie rénale de l'année dernière) 3. L'ocytocine (= oxytocine) L'ocytocine a une structure proche de celle de la vasopressine. Sa demi- 38 vie est de 3 à 10 min 3.1. Effets biologiques La physiologie de l'ocytocine est moins étudiée que celle de la vasopressine du fait qu'il n'y a pas de pathologie bien définie liée à cette hormone. Elle a 2 actions principales: induit le travail, aide à son installation et à son entretien en stimulant la contraction des muscles lisses de l'utérus (en synergie avec les prostaglandines PGF2α) ce qui facilite l'expulsion du bébé pendant l'accouchement et entraîne sa régression après la délivrance. Son efficacité augmente au cours de la gestation par accroissement du nombre de ses récepteurs. Au cours de l'accouchement, cet effet est facilité par l'augmentation des récepteurs à l'ocytocine (200 fois) dans l'utérus, sous l'effet des œstrogènes. Ainsi, la mise en travail ne semble pas due à l'augmentation des taux d'ocytocine mais plutôt à l'élevation rapide de ses récepteurs. stimule la contraction des muscles lisses des glandes mammaires favorisant ainsi l'éjection du lait hors des alvéoles vers les canaux mammaires et les mamelons au cours de l'allaitement. L'ocytocine agit sur des récepteurs membranaires couplés aux protéines G, présents sur les cellules musculaires lisses de l'utérus et des seins. Il s'ensuit une activation de la phospholipase C avec stimulation de la voie des inositol-phosphates, une inhibition de l'ATPase Ca2+ Mg2+ entrainant ainsi une libération du Ca hors des cellules. Cette cascade de réactions entraîne la contraction des cellules musculaires lisses de l'utérus et des canaux mammaires. 3.2. Régulation de la sécrétion de l'ocytocine 3.2.1 Lors de l'accouchement : Au cours de la gestation, la contractilité est d'abord inhibée par la progestérone mais par la suite, elle est stimulée par les œstrogènes sous l'effet d'une stimulation stéroïdienne fœtale qui entraîne une augmentation du nombre et de la sensibilité des récepteurs à ocytocine à proximité du terme. D'autre part, la distension du col utérin induite par la descente du fœtus en fin de grossesse (appelé réflexe de Ferguson) est à l'origine d'un 39 mécanisme réflexe. Cette stimulation entraîne des contractions fortes et rythmées de l'utérus pour expulser le fœtus. L'ocytocine n'est pas nécessaire aux premières contractions du myomètre et à la dilatation du col mais la stimulation de sa sécrétion est facilitée par l'environnement hormonal (œstrogènes) et par la levée du tonus inhibiteur exercée sur les neurones hypothalamiques par plusieurs neurotransmetteurs (GABA, NO, peptides opiacés). Elle va ainsi renforcer la sécrétion des prostaglandines qui interviennent également dans la contractilité utérine au cours du travail. Figure 5 : Facteurs influençants la sécrétion et le contrôle de l'ocytocine 3.2.2 Lors de l'éjection du lait : Les récepteurs sont situés au niveau des mamelons et sont stimulés par la tétée. La voie réflexe comprend des relais au niveau du tronc cérébral qui se projettent par la suite sur l'hypothalamus. Il s'ensuit une augmentation de la sécrétion pulsatile, massive et brève d'ocytocine. Comme celle de la vasopressine, l'ocytocine est stimulée par le stress et inhibée par l'alcool. 40  9. L’hypophyse antérieur 1. Généralités : fonctions de l'antéhypophyse A la différence du post-hypophyse qui libère des hormones synthétisées dans l'hypothalamus, l'antéhypophyse synthétise elle-même ses propres hormones qu'elle déverse dans le sang. Pour cette raison, elle présente un large réseau vasculaire. L'antéhypophyse sécrète au moins 8 types d'hormones mais seulement 6 sont bien connues. Différents types cellulaires produisent les six principales hormones peptidiques de l'hypophyse antérieure. On distingue: 1- Des cordons cellulaires entrelacés contenant : * les cellules spécialisées dans la production des différentes hormones antéhypophysaires, qui présentent des granules de sécrétion qui stockent les hormones et les libèrent par exocytose pour agir sur les tissus et cellules cibles et qui sont réparties comme suit : Tableau 1 : Répartition des différents types cellulaires de l'antéhypophyse * les cellules folliculostellaires, qui sécrètent des cytokines et des neuropeptides (substance P, VIP, NPY...) à action paracrine sur d'autres cellules hypophysaires. Leur rôle physiologique reste encore inconnu. Deux autres peptides sont secrétés par l'hypophyse antérieur : la β- lipoprotéine et la β-endorphine.  La β-lipoprotéine peut mobiliser les graisses dans la circulation pour procurer de l'énergie à l'organisme  La β-endorphine a un effet antalgique puissant 41 Chez l'espèce humaine, une région de l'antéhypophyse , sécrète de faibles quantités de mélatonine (MSH), qui n'intervient pas dans la coloration mais plutôt dans le contrôle de la prise d'aliments. Elle augmente l'excitabilité du système nerveux et a un rôle dans la mémoire et l'apprentissage. 2- Des capillaires sinusoïdes dont l'endothélium est fenêtré : Le drainage veineux de l'antéhypophyse s'effectue par des sinus caverneux qui l'entoure, pour se déverser par la suite dans la circulation générale à travers les veines jugulaires. La plupart des hormones de l'antéhypophyse ont un rôle trophique. 2. L'hormone de croissance 2.1 Structure et sécrétion L'hormone somatotrope ou hormone de croissance ou Growth Hormon=GH est une hormone peptidique sécrétée par les cellules somatotropes de l'antéhypophyse. Elle présente une analogie structurale (dans des séquences d'acides aminés) avec la prolactine et l'hormone lactogène placentaire. Ces 3 hormones dérivent probablement d'un gène ancestral commun. Dans la circulation, elle est transportée par une protéine de liaison spécifique : la GHBP = la Growth Hormon Binding Protein qui est la partie extracellulaire du récepteur de la GH. La sécrétion de GH est pulsatile, tout comme l'ACTH et la LH à raison de 6 à 12 pulses/24h. Quelques pics (5 à 6) surviennent pendant la 1ère partie de la nuit, lors du début d'endormissement d'où son dosage n'a pas d'intérêt en clinique. Cette sécrétion varie selon l'âge. Elle est sécrétée tout au long de la vie avec un pic au moment de la puberté, sous l'influence des stéroïdes sexuels et diminue progressivement après 40 à 50 ans. Sa demi-vie est d'environ 20 à 30 min. 42  Figure 6 : Profil nycthéméral de la sécrétion normale de l'hormone de croissance 2.2 Actions de la GH Son rôle est primordial dans la croissance normale et a un rôle important dans les métabolismes intermédiaires. Au niveau cellulaire, les récepteurs de la GH sont présents dans la majorité des tissus (os, foie, muscles squelettiques, graisse, cerveau...). Ses récepteurs sont de type transmembranaires, appartenant à la famille des récepteurs des cytokines hématopoïétiques de classe I et partagent une analogie avec plusieurs autres récepteurs d'interleukines, d'interféron, de prolactine... La fixation de la GH à son récepteur entraîne une séquence de phosphorylations et de déphosphorylations de protéines cytosoliques et nucléaires qui moduleront la transcription de gènes dans les tissus cibles. L'action métabolique de la GH se fait directement via des récepteurs membranaires des cellules cibles. Par contre, son action sur la croissance fait intervenir un relais hépatique impliquant la sécrétion d'Insulin like Growth Factor ; IGF (IGF-1 et IGF-2) qui seront libérées dans la circulation et agissent par voie endocrine (leur structure 43 ressemble à celle de l'insuline d'où leur appellation). Ces IGF sont principalement élaborées par les hépatocytes après liaison de la GH à ses récepteurs membranaires hépatocytaires, mais accessoirement par d'autres tissus (muscles squelettiques, reins, cerveau... ). Figure 7 : Principales actions de la GH 2.2.1 Effets sur la croissance : 2.2.1.1 Effets directs sur la croissance de l'os : La GH accroît la croissance des os en longueur en stimulant la formation d'os et de cartilage. Ses effets ne sont pas essentiels pendant la vie fœtale et les 2 premières années de la vie mais par la suite, ils sont déterminants. La GH stimule la croissance des os en longueur et en épaisseur. Un os long est formé de la diaphyse et d'extrémités évasées, les épiphyses. En période de croissance, la diaphyse est séparée de chacune des 44 épiphyses par le cartilage de conjugaison (= plaque épiphysaire). Figure 8 : Structure physiologique de l'os La croissance en épaisseur de l'os est accompli par l'addition d'os nouveau à l'os existant, suite à l'action des ostéoblastes du tissu conjonctif qui recouvre l'os. Au fur et à mesure de la formation d'os nouveau, les ostéoclastes, à l'intérieur de l'os, résorbent le tissu osseux profond. Ainsi, l'os augmente progressivement de volume en proportion avec l'augmentation de la circonférence de la diaphyse. La GH stimule aussi la chondrogénèse ou prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison, ce qui entraîne un élargissement de l'espace correspondant à ce cartilage de façon proportionnelle à la dose de GH. L'allongement des os longs est dû plutôt à la prolifération des cellules du cartilage de conjugaison appelées chondrocytes et l'action des ostéoblastes : Pendant la croissance, les ostéoblastes situés sur le bord diaphysaire du tissu de conjugaison, transforment le tissu cartilagineux en os sur ce rebord osseux, tandis que du nouveau cartilage est déposé au niveau de cette plaque épiphysaire du côté des épiphyses, par les chondrocytes. Ainsi, cette plaque de croissance épiphysaire s'élargit et elle est progressivement éloignée du centre de la diaphyse osseuse allongeant 45  ainsi l'os. Cette croissance en longueur de la diaphyse continue tant qu'il y a encore du cartilage de conjugaison, puis quand ce dernier est complètement transformé en os (à la fin de la puberté), la croissance va cesser et l'os atteint sa taille définitive, et ceci sous l'influence des hormones sexuelles, bien qu'il y ait toujours la GH. Ce phénomène s'appelle fermeture du cartilage de croissance. Il survient à des moments différents selon l'os. On peut déterminer l'âge osseux par des radiographies osseuses selon le siège de la fermeture du cartilage de conjugaison. 2.2.1.2 Effets indirects sur la croissance par les somatomédines : La GH exerce la plus grande partie de son action d'une façon indirecte sur les cellules cibles pour induire leurs divisions. Ces effets sont dus aux somatomédines, qui sont des médiateurs peptidiques connus sous le nom d'IGF (Insulin like Growth Factor), produits par le foie, libérés dans la circulation et agissent par voie endocrine. Le taux sanguin de ces somatomédines n'est pas proportionnel à celui de la GH ce qui laisse penser que la production locale de ces peptides dans les tissus cibles est plus importante que celle circulante. On distingue l'IGF-1 et l'IGF-2 :  L'IGF-1 (somatomédine C) est celle majoritaire. Elle est secrétée par le foie sous l'action de la GH ; mais cette dernière stimule aussi sa sécrétion par d'autres types cellulaires, y compris les cellules osseuses sur lesquelles, l'IGF-1 se comporte comme un agent autocrine et paracrine (action controversée). les concepts possibles pour les intéractions GH/IGF-1 sur la croissance osseuse sont : La GH stimule la différenciation des préchondrocytes en chondrocytes au niveu du cartilage de conjugaison Pendant cette différenciation, Les cellules secrètent et deviennent réceptives à l'IGF-1 IGF-1 agit d'une façon autocrine et paracrine pour stimuler la division cellulaire des chondrocytes  L'IGF-2 est similaire à IGF-1 mais son action se manifeste surtout au cours de la vie prénatale. En post-natal, son rôle reste indeterminé mais semble être en relation avec le maintien de la masse et la force du 46  muscle squelettique chez les sujets âgés. La production d'IGF surtout IGF-1dépend d'autres facteurs hormonaux comme la GH, et environnementaux comme l'état nutritionnel, l'âge et des facteurs tissulaires spécifiques (cas des gonadotrophines stimulant la production d'IGF dans les organes reproducteurs). Dans ce contexte, la malnutrition durant l'enfance inhibe la production d'IGF-1 même quand la concentration de GH est normale et conduit au nanisme. Le contrôle de la sécrétion d'IGF est complexe et dépend de divers facteurs systémiques et locaux. 2.2.1.3. Effets sur les tissus mous : La GH stimule la croissance des tissus mous et du squelette. La croissance des tissus mous s'effectue de 2 façons : augmentation du nombre de cellules (hyperplasie) : La GH stimule la division cellulaire, prévient l'apoptose (mort cellulaire programmée) et augmente la taille des cellules grâce à la synthèse accrue de protéines (toutes les étapes de synthèse des protéines) et s'oppose à leur dégradation. augmentation de la taille des cellules (hypertrophie) 2.2.1.4 Croissance fœtale Au cours de la vie fœtale, la GH n'a pas d'effet sur la croissance mais elle est l'hormone la plus importante pour la croissance post-natale. Au cours de cette période, l'IGF-1 est nécessaire à la croissance corporelle totale du fœtus et plus spécifiquement son système nerveux fœtal. Le principal stimulus de la sécrétion d'IGF-1 au cours de la vie prénatale semble être l'hormone lactogène placentaire, secrétée par le placenta et qui a des séquences similaires à celles de la GH. 2.2.2. Effets métaboliques de la GH : En plus de son action sur la croissance, la GH a de nombreuses actions métaboliques :  Sur le métabolisme lipidique, elle accélère la lipolyse (augmente la dégradation des triglycérides du tissu adipeux) et augmente le taux des acides gras circulants et leur oxydation.  Sur le métabolisme glucidique, elle est hyperglycémiante et agit sur le 47  foie (augmente la glycogénolyse et la néoglucogenèse hépatique) et sur les muscles (diminue le captage de glucose). Ainsi, l'effet global de la GH est de fournir les sources énergétiques circulantes en utilisant plutôt les réserves du tissu adipeux pour le muscle et en laissant le glucose pour les organes qui dépendent exclusivement de lui comme le cerveau. Cet effet métabolique est utile pour l'organisme au cours des phases de jeûne ou quand les stocks de glucose disponible sont insuffisants pour couvrir les besoins en énergie (stress, exercice, hypoglycémie) d'où le rôle et le bénéfice de la GH chez l'adulte et même après que la croissance osseuse ait cessée.  Sur le métabolisme protidique, elle stimule l'anabolisme par son action sur la synthèse d'IGF-1 en augmentant la captation des acides aminés par les cellules ainsi que la synthèse et l'activité des ribosomes  Sur le métabolisme calcique, elle augmente l'absorption intestinale du calcium  Sur le métabolisme hydrosodé, elle a un effet antinatriurétique, qui semble être indépendant du système rénine-angiotensine-aldostérone. Fondamental Au total, la GH est hyperglycémiante, lipolytique, et anabolisante. L'IGF-1 est hypoglycémiante, lipogénique et anabolisante. 48  Figure 9 : Effets métaboliques de la GH Remarque La GH est l'hormone prépondérante de la croissance, mais d'autres hormones participent à ce processus comme les hormones thyroïdiennes, les stéroïdes sexuels, les corticostéroïdes et l'insuline. La croissance dépend également d'autres facteurs non hormonaux comme les facteurs génétiques et les facteurs nutritionnels. 2.3 Régulation de la sécrétion de l'hormone de croissance La régulation de la sécrétion de la GH est complexe. Deux neurohormones hypothalamiques hypophysiotropes ont un rôle primordial : la GHRH et la somatostatine. 49 2.3.1. La GHRH ou Growth Hormone-releasing Hormone Cette hormone stimule à la fois la synthèse et la libération de la GH par les cellules somatotropes après fixation sur un récepteur transmembranaire couplé aux protéines G. La GHRH joue le rôle prédominant dans la survenue des pics physiologiques ou pharmacologiques de GH. En effet, la sécrétion de GH peut être stimulée par la morphine et les peptides opiacés ce qui a été à l'origine de la découverte d'un récepteur pour ces substances appelé GHS (GH sécrétagogue), différent de celui de la GHRH, et dont le ligand endogène est la ghréline, synthétisée dans l'hypothalamus. Celle-ci stimule la GH, mais augmente aussi l'appétit et la prise alimentaire. 2.3.2. La somatostatine Cette hormone est de localisation ubiquitaire (SNC, tractus gastro- intestinal, pancréas endocrine...) et elle est produite dans le noyau périventriculaire de l'hypothalamus. La somatostatine inhibe la libération de GH, mais n'agit pas sur sa synthèse. Elle module l'amplitude et la période de survenue des pics de GH induits par la GHRH. 2.3.3. Autres facteurs Les situations de stress: tels que l'exercice, les interventions chirurgicales, le stress psychologique augmentent les taux de GH. 2.3.3.1. Les facteurs métaboliques La sécrétion est stimulée par l'injection des acides aminés basiques (arginine, ornithine), le jeûne et l'hypoglycémie. Elle est freinée par la prise de glucose et par l'élévation des taux d'acides gras libres. 2.3.3.2. Les agents pharmacologiques De nombreux neurotransmetteurs agissent indirectement sur la sécrétion de GH, probablement en agissant sur la GHRH ou la ghréline ou la somatostatine. Ainsi, la sécrétion de GH est stimulée par les agents α 2- adrénergiques, 50 cholinergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. Elle est inhibée par les agents β - adrénergiques. 2.3.3.3 Des hormones Comme les glucocorticoïdes qui la diminue. Les hormones sexuelles et les hormones thyroïdiennes la stimule. Elle est aussi régulée par un rétrocontrôle négatif exercé par les IGF-1 et IGF-2, à la fois sur l'hypophyse et l'hypothalamus. Figure 10 : Axe simplifié de régulation de la GH 51 2.4. Anomalies de sécrétion de la GH Figure 11 : Profils d'anomalies de libération de la GH Des affections sont liées à l'excès ou au déficit de sécrétion de la GH, dont les effets sur la croissance seront plus prononcés que ceux métaboliques. Le déficit en GH peut être dû à une anomalie antéhypophysaire (sécrétion ou synthèse de GH) ou hypothalamique (GHRH) produisant le nanisme chez l'enfant. Les effets sur la musculature (signe de ralentissement de la synthèse des protéines) et l'excès du tissu adipeux sous-cutané (dû à une moindre mobilisation des graisses) sont moins frappants. C'est le nanisme harmonieux. Ce déficit entraîne peu de désordres chez l'adulte. : diminution de la force musculaire et de la densité osseuse (risque d'insuffisance cardiaque suite à la diminution de la masse cardiaque et donc sa performance). Mais le nanisme peut être aussi du à des perturbations dans la sécrétion 52  d'IGF-1 independament de celle de GH (syndrome d'insensibilité à la GH ou nanise de Laron au cours duquel GH est élevée mais l'IGF-1 est absente ou réduite). L'excès de GH est du, le plus souvent à des tumeurs sécrétrices dans l'antéhypophyse. Les symptômes dépendent de l'âge.  Dans l'enfance, elle entraîne un gigantisme. L'ablation de la tumeur ou la prise de médicaments bloquant son action seront utiles.  Chez les adultes, son excès entraîne une croissance disproportionnée et on parle d'acromégalie. Des troubles nerveux peuvent apparaître suite à la compression des nerfs périphériques par le tissu osseux ou conjonctif. 3. La Prolactine 3.1. Structure et sécrétion La biogénèse de cette hormone peptidique se fait par les cellules lactotropes de l'antéhypophyse. La sécrétion est pulsatile avec un rythme circadien; le pic de sécrétion survient pendant la 2ème moitié de la nuit. La quantité de PRL sécrétée dépend de la durée et de l'intensité de la stimulation mammaire au cours de la tétée. 3.2. Actions Biologiques La prolactine (PRL) exerce ses effets par l'intermédiaire d'un récepteur membranaire spécifique, présent dans de nombreux organes (glandes mammaires, ovaires, testicules, foie...). La liaison de la PRL à son récepteur conduit à une cascade de réactions de phosphorilations, qui débutent par la phosphorilation des protéines à fonction tyrosine kinase: JAK 2 et Fyn. Après, la phosphorilation de la MAPK conduit au niveau du noyau à la stimulation de la transcription ce qui permet la prolifération cellulaire. Il est à noter que pendant la grossesse, la glande mammaire a subi un développement considérable sous l'action des œstrogènes, de la prolactine et de l'hormone lactogène placentaire (produite par le placenta). D'ailleurs, sous l'action des oestrogènes, sa sécrétion est multipliée par 10 à 20 à la fin de la grossesse. 53 En post-partum, sa sécrétion diminue rapidement au cours des 2 premières semaines suivant l'accouchement mais s'il y a allaitement, la sécrétion basale de PRL reste élevée. La PRL va initier la biosynthèse du lait, qui sera entretenue par la suite, par le réflexe de tétée : elle stimule l'élaboration des constituants du lait par les cellules acineuses (plus précisemment sur l'épithélium lobulo- alvéolaire du sein) puis sa sécrétion dans la lumière des acini ainsi que son éjection (plutôt dépendante de l'ocytocine) d'où son site d'action principal est la glande mammaire. A des concentrations élevées, la PRL inhibe la pulsatilité de la GnRH et inhibe l'ovulation chez la femme et la spermatogénèse chez l'homme. D'autres actions biologiques de la PRL ont été décrites sur le comportement maternel, le système immunitaire et l'os. En effet, chez des patients en situation pathologique sévère ou en réanimation, la sécrétion de PRL augmente pendant la phase initiale aigue puis, si cette situation pathologique perdure, son taux diminue significativement et cette baisse pourrait participer à la réduction des défenses immunitaires et à l'augmentation de la sensibilité aux infections. Chez l'homme, la PRL faciliterait certains aspects de la fonction reproductive mais ses effets précis restent mal connus. Fondamental L'effet de la PRL est double : trophique sur la glande mammaire et inducteur de la sécrétion de lait. 3.3 Régulation de la sécrétion de prolactine A la différence des autres hormones antéhypophysaires, la sécrétion de PRL est inhibée en permanence par la dopamine, identifiée aussi sous le nom de PIF = Prolactin Inhibiting Factor La dopamine est ainsi le principal facteur hypothalamique qui inhibe la sécrétion de PRL, de même que tous les agents dopaminergiques. Un éventuel blocage des récepteurs dopaminergiques induit une hyperprolactinémie. Elle est aussi freinée par la somatostatine et par son propre rétrocontrôle négatif. En effet, les neurones à dopamine sont équipées de récepteurs à PRL. L'hypophyse présente aussi des récepteurs au GABA qui inhibe la sécrétion de PRL par action hypophysaire directe. 54 Au cours de la grossesse, le taux de PRL augmente en réponse à un accroissement des concentrations circulantes d'œstrogènes et c'est la tétée qui la maintient en post-partum. Les récepteurs membranaires de la PRL peuvent subir une up-régulation en réponse aux œstrogènes ou à l'insuline et une down-régulation en réponse à la progestérone ou à une hyperprolactinémie. Dans ce cas, le complexe récepteur-PRL est internalisé de façon accélérée conduisant à une diminution du nombre des récepteurs disponibles. Sa sécrétion est stimulée par deux peptides hypothalamiques : la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) et le VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) mais leur rôle physiologique n'est pas très bien démontré. Les hormones thyroïdiennes influencent la réponse des cellules lactotropes à la TRH. Le VIP se lie à un récepteur spécifiques de l'hypophyse et induit l'adényle cyclase qui augmente la transcription de gène à PRL. Il participe à un contrôle autocrine et paracrine de la sécrétion de PRL. L'angiotensine II stimule aussi la sécrétion de PRL par action directe sur les cellules lactotropes. La stimulation du col utérin au cours de l'accouplement et l'accouchement stimule aussi sa sécrétion. L'ocytocine, l'exercice et les opioïdes endogènes stimulent aussi sa sécrétion. Sa sécrétion augmente chez les 2 sexes en réponse au stress. D'autres hormones facilitent son action comme le cortisol, l'insuline, l'IGF-1 et les œstrogènes. 4. Les gonadotrophines ou hormones gonadotropes 4.1. Structure et Sécrétion Les gonadotrophines hypophysaires sont l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone luteinisante (LH). Chez les deux sexes, les cellules gonadotropes de l'antéhypophyse synthétisent à la fois deux glycoprotéines: LA FSH et la LH. Le nombre de cellules produisant une seule hormone est restreint. Elles sont formées chacune de 2 chaînes peptidiques α et β. La sous- unité α est commune à la FSH, LH, TSH et hCG tandis que la sous-unité β est spécifique à chaque hormone. Leur sécrétion hypophysaire est stimulée par la GnRH hypothalamique selon un caractère pulsatile à raison d'une décharge toute les 90 min 55 avec une demi-vie d'environ 2 min. Cette sécrétion est indispensable à la sécrétion de la FSH et de la LH. Ainsi, la sécrétion de LH et à un moindre degré celle de FSH sont aussi pulsatiles. Attention La GnRH stimule davantage la LH que la FSH 4.2. Actions physiologiques 4.2.1 Chez la femme La FSH et la LH sont sécrétées de façon coordonnée pour assurer la croissance du follicule, l'ovulation et le maintien du corps jaune. La FSH assure la croissance du follicule sélectionné en follicule pré- ovulatoire et la LH assure l'expulsion de l'ovocyte mûr. Ces 2 hormones sont en plus indispensables à la stéroidogénèse ovarienne cyclique. La FSH stimule la sécrétion d'œstrogènes par la granulosa et la LH stimule la synthèse d'androgènes par les cellules de la thèque et de la progestérone par la granulosa lutéinisée. 4.2.2. Chez l'homme Il n'existe pas de cycle de sécrétion de FSH et de LH. Leurs concentrations plasmatiques moyennes restent constantes d'un jour à un autre. La LH stimule la production de testostérone par les cellules de Leydig. La FSH stimule la spermatogénèse : elle augmente l'activité mitotique et stimule la maturation des cellules de Sertoli. 4.2.3 Autres effets Il faut rappeler que les hormones sexuelles, contrairement à la GH, ne font pas que stimuler la croissance osseuse, mais elles finissent par l'interrompre en induisant une soudure des cartilages de conjugaison. Cette dualité des effets des hormones sexuelles explique ce que l'on observe à l'adolescence : une croissance osseuse rapide s'achevant par un arrêt définitif de la croissance. 56 En plus, la testostérone, et non les oestrogènes a des effets anabolisants directs sur la synthèse protéique dans de nombreux organes. Cela explique en partie la croissance plus marquée de la masse musculaire chez l'homme plus que chez la femme (effet exploité par les athlètes en consommant les androgènes anabolisants pour augmenter la masse musculaire). 4.3. Régulation de la sécrétion des gonadotrophines Contrairement aux autres glandes endocrines, L'ovaire fonctionne de façon cyclique. Sous l'action de la FSH et la LH, un follicule se développe et élabore des quantités croissantes d'estradiol qui inhibe par rétrocontrôle négatif la production des gonadotrophines. Ce rétrocontrôle finit par être débordé par le développement du follicule et 2 jours avant l'ovulation, la concentration plasmatique d'estradiol est > 200 pg/mL. En franchissant ce seuil, la réactivité de l'antéhypophyse à la GnRH Hypothalamique augmente et se manifeste par une production massive de FSH et de LH. Tout se passe comme si la concentration élevée d'estradiol exerce un rétrocontrôle de nature positive : C'est le pic pré-ovulatoire gonadotrope, qui se passe 24 à 48h avant le début du pic de LH. La concentration d'estradiol double en 60h et est responsable du pic de LH. L'ovulation survient en réponse à cette montée des gonadotrophines. Ensuite, la masse cellulaire du follicule éclaté est lutéinisée (en corps jaune) qui sécrète l'estradiol mais surtout la progestérone. Celle-ci, avec une sécrétion modérée d'estradiol, inhibe la sécrétion hypophysaire de FSH et de LH. Si l'ovule n'est pas fécondé, les concentrations plasmatiques d'estradiol et de progestérone chutent et les menstruations surviennent. 57  Figure 12 : Régulation de la sécrétion des gonadotrophines chez la femme Chez l'homme, la sécrétion des gonadotrophines est inhibée par l'inhibine produite par les cellules de Sertoli et la testostérone produite par les cellules de Leydig. 58  Figure 13 : Régulation de la sécrétion des gonadotrophines chez l'homme 5. L'hormone stimulante de la thyroïde 5.1. Structure et sécrétion La TSH est une glycoprotéine sécrétée par les cellules thyréotropes de l'antéhypophyse. Elle est formée de la sous unité α commune à la LH, FSH et hCG et d'une sous-unité β spécifique. Son activité biologique nécessite la présence des 2 sous-unités. La sécrétion de TSH se fait selon un rythme circadien avec un pic nocturne qui précède la survenue du sommeil. 5.2. Actions biologiques de la TSH La TSH stimule toutes les étapes de synthèse des hormones thyroïdiennes. Une stimulation continue par la TSH conduit à une hypertrophie des 59 cellules folliculaires de la thyroïde avec formation de goitre. Rappelons aussi, que les hormones thyroïdiennes sont essentielles à la croissance normale, car elles interviennent à la fois dans la synthèse de la GH et dans ses effets promoteurs sur la croissance. Ainsi, une hypothyroïdie du nourrisson et de l'enfant s'accompagne d'un retard de la croissance par ralentissement de la croissance osseuse. 5.3. Régulation de la sécrétion de TSH La sécrétion de TSH par les cellules de l'antéhypophyse est stimulée par la TRH hypothalamique. Une fois dans la circulation, la TSH agit sur la thyroïde pour produire la T3 et la T4 qui vont inhiber par rétrocontrôle négatif la sécrétion hypophysaire de TSH. Seule la T3 agit sur l'hypophyse pour inhiber cette sécrétion. Inversement, des taux bas de T3 et T4 entraîne la libération de TSH. La sécrétion de TSH est inhibée accessoirement par la somatostatine. Figure 14 : Régulation de la sécrétion de la TSH 60 6. L'hormone adrénocorticotropique 6.1. Structure et sécrétion Les cellules corticotropes de l'antéhypophyse secrète la pro- opiomélanocorticotropine (POMC) qui est un précurseur de l'ACTH. La maturation protéolytique du POMC dans l'hypophyse antérieure produit de façon équimolaire l'ACTH et la β lipoprotéine qui sera clivée elle-même en β-endorphine et en d'autres peptides responsables d'actions mélanotropes. Figure 15 : Maturation par clivage du POMC 6.2. Actions biologiques de l'ACTH L'ACTH se lie à des récepteurs spécifiques cortico-surrénaliens pour stimuler toutes les étapes de synthèse et de libération des hormones cortico-surrénaliennes et essentiellement le cortisol par les corticosurrénales. A court terme, l'ACTH accélère la production de pregnénolone à partir du cholestérol et augmente la libération du cortisol dans le sang. A moyen terme, elle augmente la transcription des enzymes impliquées dans la voie de biosynthèse du cortisol. A long terme, elle exerce un rôle trophique par l'augmentation de la 61 taille et du nombre des cellules cortico-surrénaliennes. Il est à rappeler que le cortisol inhibe la croissance à forte concentration en inhibant la synthèse d'ADN, en stimulant le catabolisme protéique dans de nombreux organes et en inhibant la sécrétion de la GH. C'est pour cela, que l'élévation du cortisol chez l'enfant qui présente des infections graves répétitives ou des pathologies chroniques (syndrome de Cushing) est responsable en partie du retard de croissance constaté 6.3 Régulation de la sécrétion d'ACTH La sécrétion des cellules corticotropes est stimulée par deux hormones hypothalamiques : la corticolibérine = la corticotropin Releasing Hormon (CRH) et l'arginine vasopressine (AVP). L'activité de la corticolibérine est contrôlée par les centres nerveux supérieurs. La liaison du CRH à ses récepteurs antéhypophysaires induit la libération de POMC, augmente la transcription du gène de POMC et augmente la synthèse de ce dernier. La vasopressine seule est un faible sécrétagogue de l'ACTH mais elle agit de façon synergique avec le CRH pour stimuler la sécrétion d'ACTH. L'angiotensine II stimule directement la sécrétion d'ACTH par un mécanisme calcium-dépendant. 62  Figure 16 : Régulation de la sécrétion d'ACTH En retour, le cortisol module l'activité du système par divers mécanismes de rétrocontrôle au niveau de l'hypophyse (ACTH) et hypothalamus (CRH) Attention Seul le cortisol, exerce le rétrocontrôle négatif sur l'hypophyse et l'hypothalamus. Pour Récapituler : 63  Figure 17 : Fonctions des différentes hormones antéhypophysaires 10.L’Hypothalamus L'hypothalamus a pour rôle d'intégrer les signaux provenant de diverses régions cérébrales (substance réticulée, le système limbique....). Cependant, il contrôle, mais de façon différente les 2 parties de l'hypophyse. L'hypothalamus et l'hypophyse postérieur forment un système neuro- sécréteur constitué de neurones sécréteurs formant des noyaux bien définis dans l'hypothalamus, dont les axones descendent le long de la tige pituitaire. Les terminaisons axonales de ces neurones sont au contact des capillaires sanguins du posthypophyse. Les hormones synthétisées dans les corps cellulaires sont acheminées jusqu'aux terminaisons nerveuses, puis stockées dans les vésicules de stockage, jusqu'à ce que des potentiels d'action stimulent leur libération directement dans la circulation générale. 64 L'hypophyse postérieure est ainsi, simplement un prolongement de l'hypothalamus. Fondamental Les hormones hypophysiotropes de l'hypothalamus atteignent l'antéhypophyse par un système vasculaire particulier, tandis qu'il y a une connexion nerveuse entre l'hypothalamus et l'hypophyse postérieure. La liaison entre l'hypothalamus et l'antéhypophyse est réalisée par une connexion particulière qui est le système porte hypothalamo- hypophysaire. Ce réseau de vaisseaux suit la tige pituitaire jusqu'à l'hypophyse antérieur où il se ramifie pour former l'essentiel du réseau capillaire de celle-ci d'où le sang gagne le réseau veineux systémique. Il faut bien comprendre que presque tout le sang qui irrigue l'antéhypophyse a traversé auparavant l'hypothalamus : les inhibines et les libérines atteignent ainsi l'antéhypophyse via les capillaires hypothalamiques, à forte concentration et d'une façon instantanée sans passer dans la circulation systémique. Rappel Les hormones sécrétées par l'hypothalamus sont : le CRH, la GnRH, la TRH, la GH-RH, qui sont stimulantes et la somastatine et la dopamine qui sont inhibitrices. 65  Figure 18 : Organisation hypothalamo-hypophysaire 1. Rôle des hormones stimulantes et inhibitrices de l'hypothalamus La sécrétion de chaque hormone antéhypophysaire est stimulée ou inhibée par au moins une des 7 hormones hypophysiotropes de l'hypothalamus. Selon leur action, ces hormones hypothalamiques sont appelées libérine ou inhibine. 66 Figure 19 : Rôles des différentes hormones hypothalamiques Il faut noter que l'organisation générale de cet axe hypothalamo- hypophysaire comprend 3 niveaux : L'hormone 1 : L'hormone hypothalamique hypophysiotrope qui contrôle la production de → L'hormone 2 : L'hormone trophique hypophysaire qui stimule la production de la glande cible → L'hormone 3 : L'hormone responsable de l'effet physiologique final 67 Remarque Une hormone hypothalamique peut avoir plus qu'un seul effet. Une hormone antéhypophysaire peut être sous la dépendance de plusieurs hormones hypothalamiques. Exemple C'est le cas, par exemple de la GH dont la sécrétion est stimulée par une libérine, la GHRH et inhibée par une inhibine, la GHIH connue sous le nom de somatostatine. 2. Contrôle de la sécrétion des inhibines et des stimulines 2.1. Par les mécanismes de rétrocontrôle Dans la plupart des cas, l'hormone de la glande cible s'oppose à la sécrétion de l'hormone antéhypophysaire qui stimule sa propre sécrétion, soit en agissant directement sur l'antéhypophyse, ou indirectement en agissant sur l'hormone hypothalamique correspondante. C'est l'exemple du système CRH-ACTH-Cortisol. Le cortisol freine la production de CRH dans l'hypothalamus et diminue la sensibilité de l'antéhypophyse à la CRH ce qui réduit la production d'ACTH. Grâce à ce double mécanisme, le cortisol exerce un rétrocontrôle négatif sur sa propre production pour stabiliser sa concentration. Les substances en question peuvent être : des hormones: cortisol, T3, stéroides sexuels, des facteurs de croissance des cytokines des substrats métaboliques: glucose, acides gras, acides aminés, ions : sodium Le rétrocontrôle peut être négatif ou positif pour adapter la sécrétion d'hormones hypophysaires aux besoins de l'organisme. Ce mécanisme peut être utile en clinique pour le diagnostic de nombreuses pathologies touchant l'hypophyse ou les glandes cibles. 68 2.2. Par le système nerveux Des rythmes circadiens se superposent au système de rétroaction négatif. Ainsi la consigne change selon le moment de la journée. Ces rythmes sont organisés par le noyau suprachiasmatique, véritable horloge biologique synchronisé par les signaux externes comme l'alternance lumière-obscurité, les cycles veille-sommeil, les repas et les habitudes sociales. De plus, d'autres stimuli peuvent interférer avec ce système pour modifier la sécrétion de l'hormone en cas de besoin. C'est le cas du stress qui élève la production du cortisol. Des circuits neuronaux complexes unissent diverses régions du cerveau aux neurones sécréteurs pour moduler la production d'hormones selon les informations transportées par l'environnement. De nombreux facteurs peuvent perturber l'homéostasie comme les douleurs, hémorragie, émotions, modifications de la température extérieure qui agissent via le système limbique, le tronc cérébral, la moelle épinière... afin d'acheminer les informations aux noyaux hypothalamiques. 11. Conclusion 1. La sécrétion des hormones antéhypophysaires est contrôlée par des neurohormones hypothalamiques 2. Les neurohormones hypothalamiques atteignent les cellules de l'antéhypophyse par les vaisseaux portes hypophysaires 3. Le contrôle hypothalamique de la sécrétion de TSH, LH/FSH, ACTH et GH est stimulant ; celui de la sécrétion de PRL est inhibiteur. 4. Les sécrétions hypothalamo-hypophysaires sont rythmiques, avec des périodicités différentes. 5. Les sécrétions hypothalamo-hypophysaires sont régulées grâce à un rétrocontrôle (feed-back) effectué par le produit de sécrétion des glandes ou organes cibles. 69 Figure 20 : tableau récapitulatif des principales hormones de l'axe hypothalamo-hypophysaire 70