Cours Capsule Cancer Chimiothérapie Francesco Gervasio PDF

Section des Sciences Pharmaceutiques 14H200A: Capsule Cancer SpeakUP key: 50342 Medicinal Chemistry Prof. Francesco L. Gervasio –Bio-molecular and Pharmaceutical Modelling, Email: [email protected] Office hours: see Moodle...

Section des Sciences Pharmaceutiques 14H200A: Capsule Cancer SpeakUP key: 50342 Medicinal Chemistry Prof. Francesco L. Gervasio –Bio-molecular and Pharmaceutical Modelling, Email: [email protected] Office hours: see Moodle 1 Book: Robert A. Weinberg The Biology of Cancer II ed. GS 2014  Objectifs pédagogiques L'étudiant/e sera capable de : Décrire le mécanisme d'action des traitements anticancéreux sélectionnés, leur administration, leurs effets secondaires et leur interaction avec d'autres médicaments Définir un plan de prévention et de suivi approprié, en particulier pour les patients externes recevant des thérapies anticancéreuses orales, et donc de gérer les effets secondaires potentiels du traitement. Proposer un plan éducatif pertinent pour le patient, lié au traitement, en mettant l'accent sur la prévention des interactions médicamenteuses et médicamenteuses/alimentaires Énumérer les options de traitement innovantes  List of drugs Alkylants cyclophosphamide, cisplatine Antifoliques méthotrexate Antipurine/pyrimidine fluorouracil, capecitabine Antibiotiques anti-tumoraux bléomycine Inhibiteurs de topoisomérases/agent intercalant irinotécan, doxorubicine Poison du fuseau vincristine, paclitaxel Anticancéreux ciblés imatinib, bortézomib, tamoxifène Immunothérapie nivolumab, imiquimod Anticancéreux ciblés, anticorps trastuzumab, cetuximab, bevacizumab Autres : CAR T cells Please consult also BUSP3 and MUP1 courses: 4 13H610: Capsule Défense et Immunité (cyclophosphamide, methotrexate) 13H800: Personalized Cancer Treatment (Imatinib) 14H001: Découverte et conception des medicaments  Contenu* Cytotoxic Drugs DNA alkylating agents – Cyclophosphamide (refresher from last year) – Cisplatin and other platinum-based anticancer drugs – Bleomycine Antipurine/Pyrimidine – Fluorouracil – Capecitabine Spindle Poison – Vincristine – Paclitaxel Targeted drugs – Imatinib (quick refresher) – Tamoxifen *Note: in the next slides I have written a lot of text. This is to help those of you that are less fluent in English = you can re-read the slides if you miss something.  1 Agents alkylants de l'ADN Médicaments anti-prolifératifs MoA : se lient de manière covalente à l'ADN par l'intermédiaire d'un groupe alkyle. Ils forment des liaisons transversales de l'ADN qui empêchent la réplication et la transcription. Les cellules se reposent en phase G1 ou S : arrêt cellulaire. Les cellules arrêtées subissent le cycle cellulaire ou meurent (apoptose). Ces agents provoquent une réticulation qui interfère avec la séparation des brins La toxicité principale provient de la liaison croisée de l'ADN médicament anti proliferation —> ils font des crosslink avec l’adn et ca Moutardes à l'azote - Cyclophosphamide empeche la replication et le transcription 6 Composés similaires à l'alkylation du platine —> Induit lâpoptose car impossible de se diviser Médicaments à base de nitrosouéra —> La toxicité principale vient de ce mode d’action  Cyclophosphamide (BUSP3 10 & 14) La cyclophosphamide (CP) est un agent alkylant dont nous avons parlé dans les numéros 10 et 14 de BUSP3. Il est largement utilisé en chimiothérapie et comme immunosuppresseur. Il s'agit d'un promédicament inactif qui nécessite une activation enzymatique et chimique. Le cyclophosphamide est transformé en métabolites actifs par le cytochrome P450 dans le foie. Le principal métabolite actif est l'aldophosphamide. Une petite partie est décomposée en moutarde phosphoramide et en acroléine. La moutarde phosphoramide est le métabolite actif et est plus abondante dans les cellules qui ont de faibles niveaux d'ALDH (source de sélectivité). Boddy & Yule Clinical Pharmacokinetics. 2000, 38 : 291-304. 3  Effets indésirables du cyclophosphamide Comme on l'a vu avec BUSP14, les agents alkylants utilisés comme chimiothérapies anticancéreuses sont de puissants mutagènes. Un résultat tardif de la chimiothérapie peut être l'apparition d'une nouvelle tumeur induite par la thérapie. La cyclophosphamide présente relativement peu de toxicité typique de la chimiothérapie, car les ALDH sont présentes en concentrations relativement importantes dans les cellules souches de la moelle osseuse, le foie et l'épithélium intestinal. Les ALDH protègent ces tissus contre les effets toxiques. Néanmoins, en tant qu'agent alkylant, le cyclophosphamide est tératogène et contre-indiqué pendant la grossesse. Les autres effets secondaires sont les suivants : Alopécie Cystite hémorragique. Suppression de la moelle osseuse Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) Stérilité (atrophie testiculaire et aménorrhée) Toxicité cardiaque 3  Cisplatine Le cisplatine est un agent chimiothérapeutique important utilisé pour traiter un certain nombre de cancers, notamment les cancers de la vessie, des testicules et des ovaires, ainsi que les cancers du col de l'utérus, du sein, de la tête et du cou, de l'œsophage et du poumon, le mésothéliome, les tumeurs cérébrales et le neuroblastome. Le marché mondial des médicaments anticancéreux à base de platine (Pt) a été évalué à 1,3 milliard de dollars en 2018. Son mode d'action est lié à sa capacité à se lier aux bases puriques de l'ADN, à interférer avec les mécanismes de réparation de l'ADN, à endommager l'ADN et à induire l'apoptose des cellules cancéreuses. Cependant, la toxicité et la résistance aux médicaments constituent des problèmes importants, ce qui conduit à une recherche permanente de nouveaux médicaments à base de platine et de combinaisons de médicaments. Dasari & Tchounwou Eur J Pharmacol 2014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4146684/ Alderden et al. J Chem Ed 83, 728, 2006 3  Découverte du cisplatine Dans les années 60, Barnett Rosenberg, biophysicien à l'université du Michigan, a décidé d'examiner les effets des courants électriques sur la division cellulaire. Il a appliqué un courant à des cellules d'Escherichia coli se développant dans un tampon de chlorure d'ammonium à travers des électrodes de platine "inertes" immergées dans le tampon. Après un certain temps, les cellules d'E. coli ont commencé à apparaître longues et filamenteuses, comme des spaghettis, au lieu de leur forme classique de saucisse. Rosenberg, B. In Cisplatine : Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug ; Lippert, B., Ed. ; Verlag Helvetica Chimica Acta : Zurich ; Wiley-VCH : Weinheim, Allemagne, 1999 http://www.scoopyweb.com/2019/09/the-accidental-discoveries-of-8-of.html 3  Découverte du cisplatine Cet effet a été déterminé comme étant dû à l'inhibition de la division cellulaire ; après de nombreuses recherches, il a été constaté que le phénomène n'était pas dû au courant électrique. Produits d'hydrolyse du platine formés à partir des électrodes de platine "inertes". Le sel de platine le plus efficace, cis- [PtCl2(NH3)2], a provoqué l'élongation d'une série de bacilles gram négatifs. Le complexe trans s'est révélé inefficace. Compte tenu de ces résultats, il a été jugé intéressant de tester l'activité anticancéreuse des complexes. À cette fin, le cisplatine a été testé contre des tumeurs du sarcome chez des souris blanches suisses. Les complexes ont démontré une activité "puissante", réduisant les grandes tumeurs solides, et les souris ont survécu et sont restées en bonne santé. Rosenberg, B. In Cisplatine : Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug ; Lippert, B., Ed. ; Verlag Helvetica Chimica Acta : Zurich ; Wiley-VCH : Weinheim, Allemagne, 1999 http://www.scoopyweb.com/2019/09/the-accidental-discoveries-of-8-of.html 3  Synthèse de la cisplatine La cisplatine a été synthétisée pour la première fois en 1845, mais les premières méthodes avaient tendance à produire des produits impurs. En 1970, Dhara a publié un rapport intitulé "A rapid method for the synthesis of cis- [PtCl2 (NH3)2 ]". Dans cette procédure, le matériau de départ, K2 [PtCl4 ], est converti en son analogue tétraiodé, K2 [PtI4]. On y ajoute du NH3, ce qui forme le cis-[PtI2 (NH3) 2], qui est ensuite recueilli et séché. L'addition d'une solution aqueuse d'AgNO3 au cis-[PtI2 (NH3) 2] provoque la précipitation d'AgI insoluble. Le filtrat contenant du cis-[Pt(OH2)2 Le succès de cette procédure dépend de (NH3)]22+ est traité avec du KCl, ce qui entraîne l'"effet trans". la précipitation du produit final, le cis-platine, sous forme de poudre jaune. 3  "Effet trans En chimie inorganique, l'effet trans est la labilité accrue des ligands qui sont trans par rapport à certains autres ligands, qui peuvent donc être considérés comme des ligands trans-directeurs. Il est attribué à des effets électroniques et il est le plus notable dans les complexes planaires carrés, bien qu'il puisse également être observé pour les complexes octaédriques. F− , H2 O, OH− < NH3 < py < Cl− < Br− < I− , SCN− , NO2− , SC(NH )22 , Ph− < SO32− < PR3 , AsR3 , SR2 , CH3− < H− , NO, CO, CN− , C H24 Coe, B. J. ; Glenwright, S. J. Trans-effects in octahedral transition metal complexes. Coordination Chemistry Reviews 2000, 203, 5-80.  Comment agit le cisplatine Le cisplatine exerce ses effets anticancéreux en interagissant avec l'ADN, induisant une mort cellulaire programmée. 1. Après administration dans la circulation sanguine d'un patient, le cisplatine rencontre une concentration de chlorure relativement élevée dans le plasma sanguin, ce qui limite le remplacement de ses ligands chlorés par des molécules d'eau. 2. Le cisplatine peut pénétrer dans les cellules tumorales, principalement par diffusion à travers la membrane cellulaire ou par transport actif par des protéines transporteuses de Cu. 3. La concentration intracellulaire relativement faible de chlorure (4-20 mM) favorise la formation d'espèces de platine mono-équipées. 3  Comment agit le cisplatine Les principaux adduits bifonctionnels sont la guanine-guanine et l'adénine- guanine, provoquant une distorsion importante de l'ADN qui peut être reconnue par une ou plusieurs protéines de liaison à l'ADN. Ces protéines peuvent soit initier la réparation des dommages à l'ADN ou un signal d'apoptose (mort cellulaire). 3  Développement du cisplatine Malgré le succès généralisé du cisplatine, la recherche de nouveaux médicaments à base de platine se poursuit. Cette recherche est motivée par le désir de réduire les effets secondaires et d'augmenter l'efficacité du cisplatine. Les effets secondaires associés au traitement au cisplatine peuvent être graves et inclure une toxicité pour les reins et le système nerveux, des troubles de l'audition, des nausées, des vomissements et plusieurs autres. Certains des effets secondaires graves sont dus à la grande réactivité du cisplatine qui peut se lier aux protéines plasmatiques, en particulier celles qui contiennent des groupes thiols. En général, pour qu'un médicament à base de platine soit approuvé, il doit présenter au moins un avantage clinique distinct par rapport au cisplatine. Ces avantages peuvent être les suivants 1. activité contre les cancers présentant une résistance intrinsèque ou acquise 2. la réduction des effets secondaires toxiques, ou 3. la possibilité d'être administré par voie orale 3  Relations structure-activité Un certain nombre d'études ont été réalisées pour déterminer les caractéristiques structurelles nécessaire pour conférer à un composé de platine une activité antitumorale. Le composé doit comporter deux groupes amines de géométrie cis, car ceux de géométrie trans sont inactifs. (La forte réactivité du transplatine entraîne une désactivation rapide du complexe en raison d'une réaction secondaire). Le composé doit avoir deux groupes sortants qui sont cis l'un par rapport à l'autre. Il est préférable que les groupes de départ soient seulement modérément facile à enlever. Le composé doit être neutre. - Les composés comportant moins de substituants alkyles sur les ligands amines ont une plus grande activité. Chaque ligand aminé doit posséder au moins un proton. 3  Analogues du cisplatine Le carboplatine est utilisé pour un large éventail de cancers car il est moins toxique que le cisplatine et provoque des effets secondaires moins nombreux et moins graves. Le groupe partant cyclobutanedicarboxylate bidenté est plus stable que les groupes chlorure du cisplatine, ce qui entraîne une réaction plus lente dans l'organisme. Cela peut être en partie responsable de sa toxicité réduite par rapport au cisplatine. L'oxaliplatine a été approuvé pour une utilisation clinique contre le cancer colorectal avancé et est le seul composé de platine à avoir montré une activité contre le cancer colorectal jusqu'à présent. AMD473, cis-[PtCl2(NH3)(2méthylpyridine)], a été conçu de manière rationnelle pour surmonter la résistance au cisplatine. Le cisplatine est désactivé lorsqu'il réagit avec des espèces cellulaires contenant des groupes thiols. Le groupe 2- méthylpyridine volumineux de l'AMD473 empêche la fixation des thiols. On pense que cela est responsable de sa bonne activité dans plusieurs lignées cellulaires résistantes au cisplatine. 3  Azathioprine, Cladribine (BUSP3) L'azathioprine est un promédicament. Mercapto Tioguanine purine Guanine la cladribine est incorporée dans l'ADN, où elle provoque la rupture L'azathioprine est incorporée Cladribine des brins, ce qui dans l'ADN et inhibe la déclenche GPAT. l'apoptose  Inhibiteurs de la synthèse de l'ADN 2 (antimétabolites) Interférer avec le métabolisme cellulaire normal de l'acide nucléique MoA : perturbation du métabolisme/synthèse de l'ADN/ARN, interruption de la phase S Analogues de : acide folique - méthotrexate (voir BUSP3) bases puriques - Azathioprine, Cladribine (Seen BUSP3 13H610), mercaptopurine... bases pyrimidiques - fluorouracil, cepecitabine 20  Fluorouracil Le fluorouracil est utilisé pour le traitement du * cancer colorectal, du cancer du sein, du cancer de l'estomac, du cancer du pancréas, du cancer du foie, du cancer du col de l'utérus et du cancer de la vessie. Il peut être incorporé dans l'ARN, ce qui entraîne une interférence avec la maturation de l'ARN nucléaire. Il peut être incorporé dans l'ADN et l'endommager. Sa conversion en 5-fluoro-2'désoxy-5' monophosphate (FdUMP) entraîne l'inhibition de la thymidylate synthase (TS) et, par la suite, de la synthèse de l'ADN. Ces événements entraînent l'apoptose https://www.youtube.com/watch?v=9eQiPsK7bRc * Les images présentées ne sont qu'un des nombreux exemples possibles et équivalents de compendium.ch.  Capecitabine La capécitabine est un promédicament oral qui est converti en son seul métabolite actif, le fluorouracile, par la thymidine phosphorylase. Il est utilisé pour traiter le cancer du sein, le cancer gastrique et le cancer colorectal. Comme le Fluorouracil Il peut être incorporé dans l'ARN, ce qui entraîne une interférence avec la maturation de l'ARN nucléaire. Il peut être incorporé dans l'ADN et l'endommager. Sa conversion en 5-fluoro-2'désoxy-5' monophosphate (FdUMP) entraîne l'inhibition de la thymidylate synthase (TS) et, par la suite, de la synthèse de l'ADN. Ces événements entraînent l'apoptose Walko Clin. Ther. 27, 23 2005 https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2005.01.005  3 Antibiotiques antitumoraux Inducteurs d'espèces réactives de l'oxygène : détruire les cellules et déclencher l'apoptose Anthracyclines : bléomycine Inhibiteurs de la topoisomérase II : Topoisomérase II : enzyme qui maintient la structure de l'ADN. Elle détend la structure en freinant deux brins d'ADN, en les détendant et en les rattachant l'un à l'autre. Inhibiteurs de la déshydratase : enzyme qui déroule l'ADN, de sorte que la réplication devient plus difficile et que les cellules ne progressent pas dans le cycle cellulaire.  Bléomycine La bléomycine est un groupe d'antibiotiques utilisés pour traiter le lymphome de Hodgkin, le lymphome non hodgkinien, le cancer du testicule, le cancer de l'ovaire et le cancer du col de l'utérus, entre autres. Elle peut être administrée par voie intraveineuse, par injection dans un muscle ou sous la peau. Bléomycine A2 La bléomycine induit des ruptures de brins d'ADN et d'ARN. Il a été suggéré que la bléomycine chélate le fer, produisant une pseudo-enzyme qui réagit avec l'oxygène pour produire des radicaux libres superoxydes et hydroxydes qui coupent l'ADN et l'ARN. Hecht, Nat. Prod. 2000, 63, 1, 158-168 https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/np990549f 3  Découverte de la bléomycine La bléomycine a été découverte en 1962 par Hamao Umezawa. Il a détecté une activité antitumorale en criblant des filtrats de culture de Streptomyces verticillus. Il a réussi à en isoler un groupe complexe de glycopeptides : les bléomycines. Les bléomycines sont couramment utilisées à des fins thérapeutiques sous la forme d'un mélange de plusieurs congénères appelé blenoxane, qui se compose principalement de bléomycine A2 et de bléomycine B2. https://www.nature.com/articles/ja2017137 3  Mode d'action de la bléomycine La dégradation de l'ADN par la bléomycine nécessite la présence d'un ion métallique redox-actif tel que Fe2+ ou Cu+, ainsi que de l'oxygène moléculaire. La molécule de bléomycine est finement ajustée pour un clivage efficace de l'ADN et de l'ARN. Le domaine de liaison du métal contient 5 atomes d'azote coordonnant le métal. Ce qui laisse une sixième valence de coordination disponible pour une molécule d'oxygène. La chaîne latérale aminée cationique ou protonée interagit avec les groupes phosphates de l'ADN, tandis que le groupe bisthiazole se lie au sillon mineur. La scission du brin d'ADN commence par l'abstraction du désoxyribose 4'-hydrogène (via la formation du radical O. ). https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/bleomycin 3  4 Inhibiteurs mitotiques / Agents des microtubules Les microtubules sont formés par la polymérisation de la protéine structurelle TUBULINE. Au cours de la mitose, les microtubules sont continuellement assemblés et désassemblés par polymérisation et dépolymérisation. #Médicaments anticancéreux Inhibiteurs de microtubules - YouTube  Alcaloïdes de Vinca Les alcaloïdes de Vinca sont un ensemble de médicaments obtenus à partir de la pervenche rose de Madagascar (Catharanthus roseus). Les alcaloïdes de la vinca ont été découverts dans les années 1950 par les scientifiques canadiens Robert Noble et Charles Beer et ont des effets hypoglycémiques et cytotoxiques. Il s'agit des premiers agents ciblant les microtubules. Les vinca-alcaloïdes Vincristine (VCR), Vinblastine (VBL), Vinorelbine, Vindesine, ainsi que la Vinflunine synthétique sont utilisés en clinique. Martino et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 28 2816-2826, 2018. 3  Alcaloïdes de Vinca Les alcaloïdes de la pervenche ont en commun un noyau catharanthine et un noyau vindoline. Le VCR et le VBR diffèrent par les substituants R1. Vincristine Martino et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 28 2816-2826, 2018. 3 Impact mutagène de cytotoxiques courants pour le cancer Nombre et spectre des variations nucléotidiques simples (SNV) induites par le traitement. a Nombre moyen de SNV observées par génome après le régime de traitement décrit avec les médicaments indiqués. Szikriszt, B., et al. Genome Biol 17, 99 (2016). https://doi.org/10.1186/s13059-016-0963-7 Mécanisme d'action des alcaloïdes de Vinca Structure cristalline montrant la Vinblastine (VBL) liée à l'interface de dimères d'α/β-tubuline (α-tubuline : bleu clair ; β-tubuline : magenta ; GTP : jaune) (PDB : 5J2T). De nombreux autres composés naturels, tels que la rhizoxine ou les dolastatines, partagent le même site de liaison, interagissant avec le domaine Vinca de la tubuline. Martino et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 28 2816-2826, 2018. Mécanisme d'action des alcaloïdes de Vinca Les VAs inhibent la formation des microtubules, ce qui entraîne la désintégration du fuseau mitotique, l'accumulation des chromosomes dans des formes non naturelles et l'apoptose. À de faibles concentrations, la VA bindin à (+) la structure des microtubules, ce qui entrave l'attachement du GTP. À des concentrations élevées, les VA se lient aux tubules dans une conformation différente, formant des agrégats paracristallins et provoquant la dépolymérisation des microtubules. Martino et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 28 2816-2826, 2018.  Vincristine En usage clinique pour la leucémie lymphocytaire aiguë, la leucémie myéloïde aiguë. Également pour la maladie de Hodgkin, le neuroblastome et le cancer du poumon à petites cellules, entre autres (en association). Leucémie aiguë. En association dans le traitement de la maladie de Hodgkin, des lymphomes non-hodgkiniens y compris les particulières, d'un rhabdomyosarcome, d'un neuroblastome, d'une tumeur de Wilms, d'un sarcome ostéogène, d'un sarcome de Ewing, d'un mélanome malin, d'un carcinome pulmonaire à petites cellules, des tumeurs gynécologiques au cours de l'enfance, d'un carcinome mammaire.  Paclitaxel Le paclitaxel (PTX), vendu entre autres sous le nom de Taxol, est utilisé pour traiter un certain nombre de cancers, notamment le cancer de l'ovaire, le cancer de l'œsophage, le cancer du sein, le cancer du poumon, le sarcome de Kaposi, le cancer du col de l'utérus et le cancer du pancréas. Il est administré par injection dans une veine. Taxus brevifolia En 1962, le paclitaxel est apparu pour la première fois dans le cadre d'un programme de dépistage financé par le NCI. En 1971, Monroe E. Wall et Mansukh C. Wani, du Research Triangle, ont isolé le produit naturel de l'écorce de l'if du Pacifique, ont déterminé sa structure, l'ont baptisé "taxol" et ont organisé les premiers tests biologiques. Jusqu'en 1993, le paclitaxel était extrait de l'écorce de l'if du Pacifique (ce qui tuait l'arbre). En 1994, deux groupes, Holton et Nicolaou, ont réalisé la synthèse totale complexe après de nombreuses années d'efforts. 3 Mécanisme d'action du paclitaxel Contrairement à d'autres médicaments ciblant la tubuline, tels que les alcaloïdes de la pervenche, qui inhibent l'assemblage des microtubules, le paclitaxel stabilise le polymère des microtubules et le protège contre le désassemblage. Les chromosomes sont donc incapables d'atteindre la configuration du fuseau métaphasique. Cela bloque la progression de la mitose et l'activation prolongée du point de contrôle mitotique déclenche l'apoptose ou le retour à la phase G0 du cycle cellulaire sans division cellulaire. 3  Mécanismes de sélectivité antitumorale Pourquoi les cellules cancéreuses sont-elles tuées plus facilement par les médicaments cytotoxiques que les cellules normales ? Pour de nombreux médicaments utilisés depuis un demi-siècle ou plus, les réponses à ces questions restent insaisissables. Voici quelques-uns des mécanismes connus ou suspectés : Cyclophosphamide Détoxifié par l'aldéhyde déshydrogénase dans la moelle osseuse normale Cladribine Détoxifiés par des types de cellules non hématopoïétiques Taxol/paclitaxel Indice de prolifération élevé Médicaments cytotoxiques Indice de prolifération élevé multiples Cisplatine Fonction p53 intacte dans les cellules germinales testiculaires Agents endommageant l'ADN Incapacité d'arrêter l'avancement du cycle cellulaire en réponse à l'ADN endommagé Inhibiteurs de la PARP Réparation dirigée par homologie défectueuse Agents endommageant l'ADN Différents types de réparation défectueuse de l'ADN La résistance aux médicaments se développe tôt ou tard pour presque tous les médicaments et types de cancer traités - des thérapies combinées ou de deuxième ligne sont donc nécessaires. 3  Principes de la thérapie ciblée du cancer (BUSP3) L'objectif du développement de médicaments anticancéreux ciblés est de diriger les médicaments vers des cibles moléculaires spécifiques au sein des cellules cancéreuses plutôt que d'essayer d'induire certaines réponses biologiques cellulaires (telles que la cytotoxicité). La logique qui sous-tend cette nouvelle stratégie est simple : si l'état biologique aberrant des cellules cancéreuses découle et dépend du mauvais fonctionnement des protéines de signalisation, alors l'inhibition des protéines de signalisation peut être une solution. ou l'élimination de ces protéines des circuits cellulaires devrait entraîner une réponse cytostatique ou cytotoxique dans ces cellules. Ces réponses devraient, à leur tour, stopper la progression de la tumeur ou, mieux encore, provoquer une régression des tumeurs. Étant donné que les cibles moléculaires fonctionnent différemment dans les cellules normales et néoplasiques, le ciblage de ces molécules devrait entraîner une destruction sélective des cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales et une réduction potentielle des effets secondaires toxiques pour les patients cancéreux sous traitement. 3  Cibles possibles Les médicaments inhibent généralement les fonctions biochimiques plutôt qu'ils ne les améliorent. Il est donc difficile de cibler les gènes cancéreux "perdant leur fonction", tels que les gènes suppresseurs de tumeurs et les protéines responsables du maintien du génome cellulaire qui, par leur absence, contribuent au développement du cancer. (À l'exception de certains composés qui peuvent restaurer une partie de la fonction de la protéine p53 en faisant passer les formes mutantes de la protéine p53 de leur configuration défectueuse à une configuration fonctionnelle). Les cibles les plus intéressantes pour l'inhibition sont donc les oncoprotéines, des formes hyperactives et dérégulées de protéines cellulaires normales favorisant la croissance ou la survie (par exemple, les protéines kinases). Les protéines productrices de signaux situées immédiatement en aval des oncoprotéines hyperactives sont également des cibles intéressantes (voir figure). 3  Addiction à l'oncogène Les changements responsables des premières étapes de la progression tumorale en plusieurs étapes continuent-ils à jouer un rôle essentiel par la suite ? Par exemple, si l'étape initiale du développement d'une tumeur implique la formation d'un oncogène Ras, les actions continues de cet oncogène sont-elles encore nécessaires par la suite ? Régression permanente après l'arrêt du transgène H-ras le mélanome a régressé K-ras régression de l'adénocarcinome pulmonaire Bcr-abl Régression de la leucémie à cellules B Persistance ou rechute après l'arrêt du transgène HER2/neu l'adénocarcinome a régressé puis rechuté myc adénocarcinome récidivant en présence de l'oncogène K-ras wnt1 adénocarcinome récidivant en l'absence de la fonction p53 Dans certains cas, les cellules tumorales qui apparaissent continuent à dépendre des oncogènes initiateurs. Cette dépendance continue à l'égard d'un oncogène a été qualifiée de dépendance à l'égard de l'oncogène pour indiquer le rôle irremplaçable que ce gène joue dans la viabilité et la croissance de la tumeur. Ce sont de très bonnes cibles pour les médicaments. La dépendance aux oncogènes n'est pas universelle (voir tableau).  Drogue et génome droguable Une autre complication est que tous les oncogènes ne sont pas "médicamentables". La médicamentabilité est définie comme la capacité d'une cible à lier une petite molécule avec une grande affinité (bindability, ligandability) et que le ligand lié modifie l'activité de la cible. "poches Par exemple, le génome humain 19 à 21 000 gènes "cryptiques codant pour des protéines pourrait offrir de nouvelles opportunités ! La notion de précocité exclut de nombreuses cibles importantes ! Des oncogènes importants tels que Ras sont généralement considérés comme "non modifiables". [Hopkins & Groom Nat Rev Drug Disc 2002 ; Finan et al Sci Transl Med 2017] De nombreuses kinases peuvent faire l'objet d'un traitement médicamenteux (voir aussi Devouverte) 4  La découverte de l'imatinib (voir BUSP3 et Decouverte) Dans les années 1990, Brian Druker, de l'université de l'Oregon, espérait trouver un traitement pour la LMC qui, contrairement à la chimiothérapie, pourrait tuer les cellules cancéreuses tout en laissant les cellules saines intactes. Selon lui, les cellules saines n'ayant pas de BCR-ABL, elles ne devraient pas être affectées par un traitement bloquant le BCR-ABL. Druker et Lydon ont identifié un médicament incroyablement efficace pour tuer les cellules de la LMC. Ce médicament, appelé STI-571 et rebaptisé plus tard imatinib (Gleevec), bloque l'activité de la protéine de fusion BCR-ABL. En 1998, le Dr Druker et ses collègues ont testé l'imatinib dans le cadre d'un essai clinique de phase 1. Le médicament a fait disparaître le cancer chez la majorité des patients atteints de LMC. "Pour beaucoup de gens, Gleevec était tout simplement trop beau pour être vrai. Ce médicament était incroyable " (interview de Druker 2009). Druker & Lydon Leukemia Research 28S1 (2004) S29-S38  Tamoxifène Le tamoxifène est le traitement de référence du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs, et l'OMS le considère comme un médicament essentiel. En 2018, le tamoxifène était le 262e médicament le plus prescrit, avec plus d'un million d'ordonnances. Plus de 400 000 femmes sont aujourd'hui en vie grâce au traitement au tamoxifène, et des millions d'autres ont bénéficié d'une prolongation de la survie sans maladie. Le tamoxifène est généralement pris quotidiennement par voie orale pendant cinq ans en cas de cancer du sein. Le tamoxifène est également devenu le premier médicament chimiopréventif contre le cancer approuvé par la FDA pour la réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque. V. C. Jordan Nat. Drug. Discov. 2003 doi:10.1038/nrd1031 3 Découverte du tamoxifène Le tamoxifène a été créé en 1962 par Dora Richardson chez ICI pharmaceuticals (aujourd'hui AstraZeneca) en tant qu'inhibiteur d'œstrogènes, mais il s'est avéré qu'il stimulait l'ovulation lors des essais de médicaments. Le lien entre les œstrogènes et le cancer du sein était connu depuis de nombreuses années, mais l'oncologie n'était pas une priorité pour les entreprises à l'époque. Ce n'est que grâce à la persévérance d'Arthur Walpole, de V.C. Jordan et de leurs collègues que le tamoxifène est devenu un traitement révolutionnaire V. C.du cancer Jordan du sein. Lancet Oncology 1, 43, 2000 3  Mode d'action du tamoxifène Le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs œstrogéniques (SERM). Il a relativement peu d'affinité pour les récepteurs d'œstrogènes et agit plutôt comme un promédicament de métabolites actifs tels que l'endoxifène (4-hydroxy-N-desméthyltamoxifène) et l'afimoxifène (4-hydroxytamoxifène). Les patientes présentant des formes variantes du gène Cytochrome P450 2D6 ne tirent pas de bénéfices thérapeutiques de l'administration de tamoxifène ou souffrent de rechutes en raison de la lenteur du métabolisme du promédicament de tamoxifène en métabolites actifs. 3  Mode d'action du tamoxifène La majorité des tumeurs mammaires invasives expriment l'ERα, un activateur transcriptionnel. Le tamoxifène se lie à ERα de manière compétitive dans les cellules tumorales, produisant un complexe nucléaire qui diminue la synthèse de l'ADN et inhibe les effets des œstrogènes. Le tamoxifène maintient les cellules dans les phases G0 et G1 du cycle cellulaire. Parce qu'il empêche les cellules Structure cristallographique de (pré)cancéreuses de se diviser mais ne l'afimoxifène complexé avec le domaine provoque pas la mort cellulaire, le de liaison du ligand du récepteur alpha tamoxifène est un cytostatique plutôt des œstrogènes qu'un cytocide. Shiau et al. Cell 95, 927, 1998 3 Résistance aux médicaments  Résistance aux médicaments Tôt ou tard, une résistance aux médicaments se développe pour presque tous les médicaments et types de cancer traités. En raison de : Le grand nombre de cellules dans les tumeurs cliniquement détectables - près d'un milliard dans une tumeur de 1 cm de diamètre. L'instabilité génétique des cellules cancéreuses La fréquence des mutants résistants - peut-être un sur un million - est très faible. L'émergence de variantes résistantes aux médicaments semble presque inévitable. Les mécanismes acquis de résistance aux médicaments sont très variables et illustrent l'"ingéniosité" des cellules cancéreuses. Certains de ces mécanismes impliquent : Capacité acquise de pomper les molécules de médicaments à travers cette membrane. Perte de la capacité d'importer des molécules médicamenteuses à travers la membrane plasmique. Capacité acquise à métaboliser les molécules médicamenteuses, en utilisant les mêmes classes d'enzymes qui fonctionnent normalement pour détoxifier les composés toxiques qui ont pénétré dans la cellule. Neutralisation des composants de leur machinerie apoptotique. Une capacité accrue à réparer les molécules d'ADN endommagées par les chimiothérapies ou les radiations. Amplification du gène codant pour la protéine ciblée. Amplification ou mutation des protéines de signalisation en aval de celles ciblées par les médicaments. Mutations qui rendent les médicaments ciblés inefficaces.  P-glycoprotéine La P-glycoprotéine (P-gp), une molécule de transport, est souvent présente à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses traitées avec différents types de médicaments. Un substrat tel qu'un médicament chimiothérapeutique (magenta) pénètre dans la cellule et est lié par les domaines cytoplasmiques de la P-gp (à gauche). En réponse à la la liaison de l'ATP, la P-gp subit un changement de conformation qui entraîne l'extrusion de la molécule de médicament hors de la cellule. [S.G. Aller et al, Science 323:1718-1722, 2009].  Effets toxiques et interactions Classe inversée - rechercher les principaux effets toxiques et les interactions de : Cisplatine ; Bléomycine ; Fluorouracile et Capécitabine ; Vincristine ; Paclitaxel et Tamoxifène. compendium.ch www.swissmedicinfo.ch drogues.com,... Veuillez vous connecter à Socrative b.socrative.com/login/student/ Nom de la pièce : GERVASIO2458 Si vous préférez que votre nom n'apparaisse pas, utilisez un pseudonyme.