Cancerogenese_Heron_C PDF - Formation en soins infirmiers

Formation en soins infirmiers UE 2.9 S5 Processus tumoraux Cours La cancérogenèse Jean-François HÉRON Une réalisation du Auteur : Jean-François Héron Professeur des universités – Praticien hospitalier Centre François Baclesse - Caen Relecture et validation : Stéphanie Nicolle Cadre formateur à...

Formation en soins infirmiers UE 2.9 S5 Processus tumoraux Cours La cancérogenèse Jean-François HÉRON Une réalisation du Auteur : Jean-François Héron Professeur des universités – Praticien hospitalier Centre François Baclesse - Caen Relecture et validation : Stéphanie Nicolle Cadre formateur à l’IFSI de Cherbourg Nathalie Yon Cadre formateur à l’IFSI de Saint-Lô Anne Besnier Docteur en gynécologie à Cherbourg Cette ressource fait l'objet d'une relecture et d'une validation par l'ensemble des contributeurs (universitaires, cadres formateurs, intervenants extérieurs) référents pour cette UE. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 2 / 15 Sommaire 1. Initiation .............................................................................................. 4 2. Cancérogenèse chimique .................................................................... 5 2.1. Principaux carcinogènes chimiques connus .......................................... 5 2.2. Origine de ces carcinogènes chimiques ................................................ 5 2.3. Métabolisme des carcinogènes ............................................................. 6 2.4. Cancérogenèse induite par les radiations ............................................. 6 2.5. Cancérogenèse des UV ........................................................................ 8 3. Cancérogenèse virale ......................................................................... 8 3.1. HPV et cancer du col de l’utérus ........................................................... 8 3.2. Le virus EBV ......................................................................................... 9 3.3. Le virus de l’hépatite............................................................................. 9 3.4. Mécanisme commun de cancérogenèse des adénovirus ....................... 9 4. Les prédispositions génétiques ......................................................... 10 4.1. Cancers recto-coliques....................................................................... 10 4.2. Les cancers familiaux du sein ............................................................. 11 4.3. Les cancers endocriniens multiples .................................................... 11 4.4. Le rétinoblastome ............................................................................... 11 5. Gènes impliqués dans l’initiation tumorale ........................................ 12 6. Épidémiologie moléculaire ................................................................ 13 7. La promotion tumorale ...................................................................... 14 7.1. Principaux agents promoteurs ............................................................ 15 8. Conclusion ........................................................................................ 15 Jean François Héron © Université de Caen Normandie 3 / 15 Ce cours sur la cancérogenèse cherche à décrire de façon simple les étapes préliminaires survenant dans le déroulement d’un cancer. 1. Initiation L’initiation correspond à une atteinte de l’ADN, en principe irréversible, qui va être transmise aux cellules filles, lors de la division cellulaire. Elle répond à plusieurs mécanismes différents :  Instabilité spontanée de l’ADN,  Atteinte de l’ADN par une substance chimique provoquant un adduit,  Atteinte de l’ADN par un rayonnement ionisant,  Atteinte de l’ADN par un virus. Une cellule initiée correspond à une cellule qui n’a pas pu réparer la lésion induite par le processus exogène et qu’il a transmise à ses filles. Ce schéma explique de façon simple ce qui se passe en cas d’atteinte externe de l’ADN (soit par un processus chimique, soit par une irradiation, soit par une atteinte virale) ou simplement en raison de l’instabilité spontanée de l’ADN. L’atteinte de l’ADN va provoquer l’apparition des anomalies de l’ADN qui vont entraîner des processus de réparation pour permettre la cellule de revenir un état normal. Cependant un certain nombre de cellules ne vont pas être capable de corriger l’anomalie et vont la transmettre aux cellules filles, lors du processus de division. Un des mécanismes le mieux étudié est celui de la cancérogenèse chimique. Dans cette hypothèse, une molécule génotoxique va atteindre directement l’ADN et entraîner une atteinte irréversible et rapide. En général il va se produire des adduits dus à une liaison chimique entre les bases puriques et pyrimidiques et la molécule génotoxique. Ces adduits bloquent la division cellulaire et entraînent des anomalies de fonctionnement qui dépendront de l’endroit sur lequel ils vont se produire, comme on le verra plus bas. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 4 / 15 2. Cancérogenèse chimique 2.1. Principaux carcinogènes chimiques connus Les principaux carcinogènes étudiés sont :  les hydrocarbures polycycliques aromatiques, (pétrole, charbon), des aliments ou du tabac, (benzopyrène et dérivés),  les amines aromatiques, qui se retrouvent dans les colorants, l'industrie du caoutchouc, la fumée de cigarette, les gaz d'échappement du diesel, les produits de pyrolyse de certains aliments,  les nitrosamines, nitrosamides et nitrosurées, contaminants universels de la nourriture, des boissons, des cosmétiques, du tabac,  l'aflatoxine B1 contaminant des cacahuètes, grains et céréales mal stockés,  les fibres comme l'asbestose. 2.2. Origine de ces carcinogènes chimiques Le schéma suivant illustre l’origine la plus fréquente des principaux carcinogènes chimiques connus. Ce schéma illustre les principales sources de carcinogènes chimiques connues chez l'homme. Ainsi on va retrouver des hydrocarbures aromatiques polycycliques dans les produits de combustion d'essence ou de diesel. On n'en retrouve aussi dans les aliments quand ils sont trop cuits au contraire lorsqu'ils sont mal conservés (présence d'aflatoxine ou d'amines toxiques). La pollution industrielle est également une source importante de contamination, de même que le tabac ou l'exposition professionnelle comme par exemple pour les agriculteurs l'utilisation de pesticides. L'exposition solaire ou à des radiations externes peut provoquer un certain nombre de modifications niveau de l'ADN. Enfin, on observe des adduits endogènes en relation avec une inflammation chronique, un stress oxydant, une hypersécrétion hormonale ou une peroxydation lipidique. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 5 / 15 2.3. Métabolisme des carcinogènes Les carcinogènes chimiques ne sont pas toujours actifs par eux-mêmes. Généralement, ils nécessitent un processus métabolique, le plus souvent en deux étapes : une première étape en relation avec le cytochrome P-450, qui correspond à une activation. Une seconde étape ensuite a lieu ayant pour but d'augmenter la solubilité du produit carcinogène et permettre ainsi une plus grande diffusion dans l'organisme. Suivant nos particularités enzymatiques, il existe donc une grande diversité d’effets d’un individu à l’autre avec le même carcinogène : tout le monde connaît des patients n’ayant que peu fumé (ou pas fumer du tout : tabagisme passif) et faisant un cancer du poumon, et d’autres gros fumeurs qui ne font jamais de cancer du poumon. Le schéma suivant, très simplifié, explique ces deux étapes. Schéma du métabolisme d'un carcinogène avec tout d'abord interaction par le cytochrome P-450, puis détoxification et solubilisation soit par les sels biliaires soit par les cellules rénales. On arrive ainsi à des intermédiaires électrophiles qui peuvent pénétrer dans les cellules et provoquer une lésion de l'ADN. 2.4. Cancérogenèse induite par les radiations Les rayons X ont été découverts en 1895. Très vite, on s’est aperçu qu’ils pouvaient provoquer des tumeurs cutanées appelées tumeurs radio induites. De la même façon on a observé assez vite des leucémies radio induites (notamment le cas de M me Marie Curie ou de sa fille Irène Joliot-Curie). L’étude des explosions atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki ont permis de préciser les relations Jean François Héron © Université de Caen Normandie 6 / 15 entre les doses reçues, la mort des sujets ou au contraire la survenue de cancers d’origines variées. Les mêmes observations ont été retrouvées lors des irradiations accidentelles consécutives explosion de Tchernobyl. Les lésions biochimiques induites par les rayons X surviennent très rapidement, avec une production de radicaux libres en quelques microsecondes, notamment pour l’eau, production de trois types de radicaux :  le radical OH-,  le radical H+,  l’électron libre e-. On observe aussi la production de molécules d’hydrogène et d’eau oxygénée. Au niveau des protéines cellulaires (et notamment l’ADN), on observe ensuite des lésions irréversibles. Le taux de production très faible : moins de 1 000 lésions par Gy et par cellule, c'est-àdire une liaison de base toutes les 107 paires de bases. Représentation schématique de l’ADN avec une lésion simple brin provoquée par une irradiation externe L’atteinte de l’ADN peut ne concerner qu’un seul brin : ce type d’atteinte est, en général, peu dangereux puisque la cellule est capable de réparer la majorité des lésions simple brin dans les 15 minutes suivantes. Elle peut cependant toucher les deux brins de l’ADN : dans ce cas la survie de la cellule sera proportionnelle au nombre de lésions double brin observées. Les photons de haute énergie provoquent des lésions beaucoup plus importantes, de même que les protons. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 7 / 15 Les principales expositions conduisant aux cancers liés à l’irradiation sont :  l'exposition due au métier (radiologiste, travailleurs de l'uranium),  l'exposition thérapeutique (traitement des tissus normaux en bordure des tissus cancéreux),  l'exposition diagnostique (irradiation provoquée par les scanners notamment),  l'exposition accidentelle (exemple : l'accident de Tchernobyl),  l'exposition aux bombes atomiques,  120 321 survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki en 1945. 2.5. Cancérogenèse des UV On distingue trois types d’ultra-violets selon leur longueur d’ondes :  UV-A > 320 nm,  UV-B 290 - 320 nm,  UV-C < 280 nm. Les UV-C sont totalement absorbés par l’ozone. Les UV-A ne pénètrent pas en profondeur suffisamment et ne déposent pas suffisamment d’énergie pour provoquer des lésions. Le rôle majeur est joué par les UV-B :  pour les cancers spino et basocellulaires,  pour les mélanomes (notamment en Australie). À la différence des rayons X, on sait que la répétition des doses augmente le nombre de lésions de l’ADN, notamment au niveau du gène de la p53 et le risque d’avoir un cancer cutané. 3. Cancérogenèse virale Nous étudierons 3 types de virus. 3.1. HPV et cancer du col de l’utérus Les types d’HPV sont repérés par leur réaction immunologique. On distingue trois types de lésions provoquées :  lésions génitales bénignes (HPV 6, 10, 11),  lésions génitales malignes (HPV 16, 18, 31, 33),  HPV-1, associé aux verrues plantaires. Au cours du cancer du col, on sait qu’existent d’autres carcinogènes. Le schéma suivant explique ce qu’on comprend de la carcinogenèse virale, et notamment le rôle des protéines E6. Le gène E6 peut se combiner avec la protéine p53 et induire sa dégradation protéolytique in vitro. La plupart des cancers du col de l'utérus ont une intégration des gènes du papillomavirus (nombreux types HPV) et des protéines p53 et pRb normales (80 à 90 % des cas). Jean François Héron © Université de Caen Normandie 8 / 15 3.2. Le virus EBV Le virus EBV ressemble aux autres herpes virus (varicelle, zona, herpès). Son domaine de fixation et d’insertion dans l’ADN le rend spécifique des cellules B et des cellules épithéliales bouches, pharynx. 90 % des habitants sont infectés par le virus EBV et constituent des porteurs permanents pendant toute leur vie. In vitro, l'infection par le virus d'Epstein-Barr entraîne une transformation de lymphocytes normaux en des lignées lymphoblastoïdes. 3 maladies cliniques :  Le plus souvent, en cas d’atteinte plus importante, on observe une maladie bénigne : la mononucléose infectieuse,  Le lymphome de Burkitt avec une translocation typique entre le chromosome 8 (où se situe le gène myc – mitogène) et les chromosomes 13, 22 ou 2 (chaînes d’immunoglobuline),  Le cancer naso-pharyngien, cancer rare survenant dans le Sud-est asiatique. 3.3. Le virus de l’hépatite Le virus de l'hépatite est composé d'un DNA circulaire, partiellement double brin, dont aucun brin n'est fermé. Un antigène spécifique Hbs (antigène Australia) correspondant aux protéines d'enveloppe circule dans le sang des malades atteints (virus vides en général), permettant un diagnostic sérique aisé. Le virus de l’hépatite est impliqué dans la survenue des hépatocarcinomes. 3.4. Mécanisme commun de cancérogenèse des adénovirus Un des protéines régulatrices les plus souvent mutées dans le cancer est la protéine p53, qui contrôle la division cellulaire en cas d’anomalie de l’ADN. La division cellulaire est arrêtée sous l’effet du p53, ce qui permet la réparation de l’ADN. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 9 / 15 En cas d’atteinte de la p53 (mutations, délétions, etc.), le p53 ne joue plus son rôle de gène inhibiteur. La division cellulaire n’est pas interrompue et les cellules filles héritent des anomalies génétiques en rapport avec le cancérogène. E6, une des protéines virales des virus décrits plus haut, se lie avec la protéine p53 dont on connaît le rôle dans la sauvegarde du génome. Ainsi, sans qu’il y ait atteinte du génome, on observe les mêmes altérations cellulaires puisque la division n’est pas interrompue. 4. Les prédispositions génétiques On peut appeler ces circonstances des cancers survenant avec une initiation déjà réalisée. 4.1. Cancers recto-coliques Environ 10 % des cancers recto-coliques ont une composante génétique. On distinguera :  La polypose familiale C’est un syndrome autosomique dominant, qui affecte environ 1 individu sur 10 000. Des centaines de polypes sont observés tout le long du colon vers l'âge de 30-40 ans. Vers 40 ans, un ou plusieurs de ces polypes dégénèrent, entraînant un cancer colique évolutif. Seule une colectomie totale préventive peut éviter cette évolution maligne. L’atteinte génétique touche le gène APC.  La forme non polypomateuse de cancer colorectal familial (syndromes de Lynch) Elle se caractérise par l’absence de polypose généralisée, mais par des atteintes sélectives des gènes de réparation de l’ADN : MSH2, MLH1, MSH6, et la découverte d’une instabilité micro-satellitaire des chromosomes. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 10 / 15 On distingue deux formes : o Le syndrome de Lynch I (cancers coliques isolés), o Le syndrome de Lynch de type II, avec d’autres associations : cancers de l'endomètre, de l'estomac ou de la vessie. 4.2. Les cancers familiaux du sein Ils sont souvent associés à des cancers ovariens associés. On distingue plusieurs formes :  Les cancers familiaux héréditaires en relation avec les gènes BRCA o Atteinte du gène BRCA-1 o Atteinte du gène BRCA-2 (syndrome sein - ovaires) Environ 20 % des cancers du sein ont une origine familiale.  Le Syndrome de Lynch II  Le syndrome de Muir-Torre Tumeurs rares, au cours desquels on observe aussi des tumeurs coliques, gastriques, de l'endomètre, de l'ovaire, des reins, et du sein.  Le Syndrome de Li-Fraumeni Association, dans une même famille de cancers du sein, des sarcomes, des hémopathies malignes, des tumeurs cérébrales et des corticosurrénalomes. Il s’agit d’une mutation germinale de p53 qui explique le grand nombre de tumeurs. 4.3. Les cancers endocriniens multiples Ce sont des affections rares :  Néoplasie endocrine multiple de type I Il associe des tumeurs de l'hypophyse, des glandes parathyroïdes et des glandes endocrines du pancréas. Le gène responsable est inconnu.  Néoplasie endocrine multiple de type II Il associe, en outre, un cancer médullaire de la thyroïde associé. Le gène impliqué dans cette forme familiale est le gène RET codant pour un facteur de croissance spécifique des cellules C de la thyroïde. 4.4. Le rétinoblastome C’est une tumeur rare de l'enfant, issue de l'épithélium embryonnaire de la rétine. Le caractère héréditaire de certaines formes a permis à Knudson de proposer la notion de gènes suppresseurs de tumeurs.  10 % des cas surviennent dans un contexte familial, et  10 % des malades sans contexte familial ont une anomalie germinale qu'ils transmettent à leurs descendants. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 11 / 15 20 à 30 ans après la guérison de leur rétinoblastome, les malades développent souvent des tumeurs secondaires, notamment des ostéosarcomes. Dans la forme familiale, un des parents transmet un gène Rb inactif. Une seconde mutation sur l'allèle actif de l'autre parent, entraîne une inactivation complète de l'activité inhibitrice de la protéine pRb. 5. Gènes impliqués dans l’initiation tumorale Tous les gènes qui mutent n’ont pas la même importance du point de vue de la survenue d’un cancer. Les gènes sont de longs segments d'ADN qui vont coder pour une protéine déterminée. Une altération chimique, physique ou induite par un virus peut toucher n'importe quel segment de l'ADN. Les atteintes de l'ADN en dehors des segments de gènes n'ont aucune importance du point de vue fonctionnel. Celles qui touchent des gènes non impliqués dans la division cellulaire ne peuvent entraîner des mutations cancérigènes. Par contre, trois types de gènes peuvent être modifiés de façon dangereuse : ceux qui contrôlent la mitose (gènes suppresseurs), ceux qui stimulent la division cellulaire (Proto-oncogènes) ou ceux qui contrôlent l'apoptose (absence de mort cellulaire). Les gènes concernés sont avant tout ceux du cycle cellulaire. On observe ou bien une atteinte des gènes responsables de la sauvegarde du DNA qui peuvent être atteints :  soit par atteinte directe (exemple : mutations du gène p53)  soit par délétion génétique (exemple : le gène du rétinoblastome)  soit par diminution ou absence d’expression en rapport avec l’hyper-méthylation de leur site promoteur. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 12 / 15 Ou bien on observe une stimulation des gènes favorisant la mitose :  soit par atteinte du gène lui-même (rare)  soit par réarrangement chromosomique avec fusion et activation (exemple : les gènes bcr-abl au cours de la LMC)  soit par sur-représentation du gène (dédoublement chromosomique),  soit par amplification génique (au sein du même chromosome)  soit par augmentation de l’expression par l’hypo-méthylation de leur site promoteur. On voit que les causes du cancer peuvent être une atteinte génique ou une atteinte épigénétique. 6. Épidémiologie moléculaire Le schéma suivant illustre la relation que l’on peut établir entre l’agent causal et la lésion génétique provoquée, en comparant les mutations induites et les agents déclencheurs. Les mutations sur le gène de la protéine p53 ont été très étudiées dans les tumeurs humaines dont certaines sont typiques de l'organe et de l'agent initiateur. Elles se concentrent sur le site de liaison de la protéine p53 avec le DNA (un des 4 codons), et en particulier dans la zone 245 à 251. Dans les tumeurs "spontanées" coliques et cérébrales, les mutations consistent en une transition (changement d’une base purique pour un autre : G->A ou A->G, ou d’une base pyrimidique pour une autre C-> T ou T->C), concentrées, le plus souvent, sur une séquence dinucléotide CpG. Trois codons sont particulièrement sensibles à ce type de mutation avec déamination : les codons 175, 248 et 273. Dans les tumeurs du poumon, elle consiste en une transversion (passage d’une base purique à une base pyrimidique) G – C vers T - A, sur les bases 155, 273 et 246. L’atteinte du codon 246 est retrouvée constamment in vitro avec les carcinogènes de la fumée de cigarette (notamment le benzopyrène). Une telle transversion n’est pas retrouvée avec les tumeurs ‘spontanées’ non liées au tabac (colon, ovaire, sein, etc.) Jean François Héron © Université de Caen Normandie 13 / 15 Dans les cancers primitifs du foie, la mutation par transversion G->T du codon 249 ressemble à celle observée avec l'aflatoxine in vitro (symbolisée par le grain mal conservé). La mutation de ce codon supprime la fonction de la protéine p53. De même, les ultraviolets, qui sont responsables de l’accroissement du nombre de cancers cutanés, agissent spécifiquement sur des sites di-pyrimidiques (TT, CT, CC, TC) et aboutissent à une transition de C vers T. Un certain nombre de transitions sont doubles (CC vers TT). Le plus souvent, c’est le codon 245 qui est atteint. 7. La promotion tumorale C’est tout ce qui facilite la prolifération clonale des cellules initiées. En général, les agents promoteurs ne sont pas génotoxiques (n’atteignent pas le génome). Ils agissent le plus souvent directement, sans métabolisation et augmentent le nombre de divisions cellulaires. La promotion correspond à l’activation des mécanismes mitotiques. Les mitoses devenant très nombreuses, les risques d’erreurs sont beaucoup plus grands. Ainsi, la cellule initiée est stimulée par l’alcool, les infections, les lésions locales à répétition (réparation des lésions induites). S’y ajoutent les rôles des hormones (maintien d’une bonne tonicité) et de l’alimentation (qui favorise certains métabolismes, notamment celui des lipides). L’âge est évidemment le grand facteur de multiplications cellulaires. Au total, les cellules initiées se multiplient de plus en plus vite et vont donc subir de nouvelles modifications qui vont transformer une cellule normale en cellule dysplasique puis en cellule pré-cancéreuse puis en cellule cancéreuse. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 14 / 15 7.1. Principaux agents promoteurs On a décrit une activité de promotion avec les agents suivants :  phénobarbital,  dioxine, aflatoxine,  bromo-méthyl-benzanthracène,  alcool, phénol,  les hormones stéroïdiennes (œstrogènes chez la femme, androgènes chez l’homme),  les plaies, l'irritation chronique, malaria, schistosomiase,  fibres, asbestose, graisses. 8. Conclusion Les cellules initiées et promues vont maintenant se multiplier localement. Mais le développement du cancer nécessite encore d’autres conditions expliquées dans le chapitre le développement tumoral. Ces multiples étapes sont résumées sur le schéma ci-dessous. Un certain nombre de cellules ‘initiées’ ne vont pas se développer et rester dormantes. En cas de stimuli (par exemple, poursuite du tabagisme, hormones), la promotion de la tumeur va être assurée. La cellule va se multiplier donnant naissance à une lésion pré-cancéreuse qui deviendra cancer quand elle envahira le tissu voisin et se dotera d’une vascularisation. La dernière étape sera le développement de métastases. Jean François Héron © Université de Caen Normandie 15 / 15