Agenti Cancerogeni QUIZ PDF

AGENTI CANCEROGENI Esistono diversi tipi di cancerogeni che inducono danni/mutazioni sul DNA di una cellula, che diviene tumorale. ▸ TIPI DI AGENTI MUTAGENI 1. Cancerogenesi chimica 2. Cancerogenesi fisica 3. Cancerogenesi virale 4. Cancerogenesi biologica 1. C...

AGENTI CANCEROGENI Esistono diversi tipi di cancerogeni che inducono danni/mutazioni sul DNA di una cellula, che diviene tumorale. ▸ TIPI DI AGENTI MUTAGENI 1. Cancerogenesi chimica 2. Cancerogenesi fisica 3. Cancerogenesi virale 4. Cancerogenesi biologica 1. CANCEROGENESI CHIMICA ↳ Cancerogeno di origine chimica → E’ molecola elettrofila che forma addotti con il DNA Per rimuovere l’addotto, va tagliata la sequenza specifica di DNA dove si trova e sostituito. Un cancerogeno chimico potrebbe indurre una mutazione su una moleco di DNA o RNA → DANNO. Se ho un danno sul DNA ho 2 possibili vie: 1. Il danno può essere riparato → La sequenza del gene viene riparata e quindi quest’ultimo viene trascritto e tradotto in una proteina corretta 2. Se invece il danno non viene riparato [per malfunzionamento del sistema di riparazione o danno grande] Il DNA viene trascritto con la mutazione ereditabile dalle cellule figlie. Per cui l’mRNA del gene mutato viene trascrit e tradotto in una proteina anomala: ↳ Proteine in sovrannumero ; Proteine troncate ; Proteine malfunzionanti ; Totale assenza proteina. STEP DELLA PROGRESSIONE 1. FASE DI INIZIAZIONE [condizione reversibile] → Il danno sul DNA causato dal cancerogeno, se non riparato quin può costituire il 1° STEP DELLA CANCEROGENESI 2. FASE DI LATENZA → La cellula trasformata può rimanere in stato di latenza più o meno tempo, ( in base al tipo cancerogeno e del tipo di somministrazione), fin quando non ci saranno stimoli di tipo infiammatorio o proliferativ che porteranno la cellula a proliferare. ↳ Stimolo proliferativo → la cellula alterata inizia a proliferare in modo eccessivo rispetto a quella sana per presenza di uno stimolo 3. FASE DI PROMOZIONE → A seguito dello stimolo si ha lo svincolo della cellula anomala dai controlli su proliferazione e dal punto di vista immunologico, per cui si ha la possibile formazione di un tumore benigno maligno IN LOCO. Non sempre un tumore benigno diviene maligno! Ma la probabilità è maggiore se maggiori so il N° di mutazioni NB. Tumore benigno può divenire maligno : se interviene un agente promotore → rapida proliferazione. ⚠︎ Le cellule in rapida proliferazione sono + vulnerabili all’azione di mutageni, ciò è dovuto al fatto che: - La cellula proliferante passa + tempo in metafase → è quindi più sensibile ai mutageni. - La rapida suddivisione del materiale genetico impedisce il corretto funzionamento dei sistemi di riparazione d DNA, che quindi non vanno a riparare il DNA danneggiato. ESPERIMENTI SU MODELLI ANIMALI Nei modelli animali possono venire indotte delle mutazioni mediante l'esposizione dei topi ad agenti cancerogeni p osservare gli effetti. ↳ CANCEROGENO CHIMICO → “Agente la cui somministrazione induce la comparsa di tumori in animali esperimento” In questi esperimenti teniamo conto di 2 fattori: - Dose SOGLIA → Quantità min. di cancerogeno necessaria per la comparsa di una neoplasia - Periodo di LATENZA → Intervallo tra ’inizio della somministrazione ed il raggiungimento della dose soglia ESPERIMENTO SUI TOPI , per dimostrare il funzionamento:  Viene effettuata una Spennellatura di catrame contenente sostanze potenzialmente cancerogene ,sulla cute di coniglio. In quanto agente cancerogeno può indurre mutazioni sulle cellule epiteliali → lesioni preneoplastiche: Fase d’iniziazione → Condizione REVERSIBILE. Dalla successiva fase di latenza si possono avere 2 vie: 1. Se lo stimolo viene meno (non applico più catrame), si può avere una reversibilità della condizione. 2. Se invece si continua ad aggiungere dosi di cancerogeno, dalla fase di latenza si andrà in contro alla fase promozione fase di promozione → tumore maligno in loco (cellula che ha accumulato ≠ danni sul genoma) Se poi non si tratta il tumore con terapie adeguate si ha la fase successiva: Fase di progressione → eventuale formazione di altre masse secondarie (metastasi): > invasività. 1. L’INIZIAZIONE: ➭ La sostanza chimica cancerogena, legandosi al DNA, forma addotti. Il risultato di tale interazione è l’attivazione un oncogene o la perdita di funzione di un oncosoppressore. ➭ L’iniziazione consiste nella comparsa di mutazioni a carico di uno o comunque pochi geni, ed è una condizio necessaria ma non sufficiente allo sviluppo della neoplasia ➭ Alcuni iniziatori possono agire successivamente anche come promotori → cancerogeni completi. ➭ Alcune molecole cancerogene chimiche devono essere attivate per funzionare come cancerogeni. 2. LA PROMOZIONE ➭ I promotori sono sostanze infiammatorie o sostanze che inducono attivazione e proliferazione cellulare ➭ L’effetto dei promotori è REVERSIBILE ➭ I promotori di per sé non sono agenti cancerogeni in quanto da soli soli non possono indurre neoplasia, ma graz ad un iniziatore possono poi essere pericolosi Rapporti iniziazione-promozione: Ci sono delle differenze in base al tipo di sequenza e al momento in cui vengo somministrati iniziatore e promotore 1. Se somministro solo l’iniziatore e non do il promotore → NO tumore 2. Se fornisco solo il promotore, senza prima l’iniziatore → NO tumore. 3. Se somministro l’iniziatore e subito dopo do promotore in dosi ripetute: Tumore 4. Se somministro l’iniziatore, e dopo un periodo variabile do il promotore in dosi ripetute : Comparsa del tumore; NB. Non è quindi necessario ci sia un intervallo tra I e P 5. Se fornisco il promotore prima dell’ iniziatore (invertiti) → NO tumore. 6. Se passa invece troppo tempo tra i 2: potrebbe esserci il tempo per riparare danni o si ha sostituzione cellula: Se la promozione non inizia in tempi brevi si potrebbe avere reversibilità d danno → NO tumore. CONCLUSIONE → E’ necessaria l’azione dell’iniziatore che innesca un danno sul DNA, che serve per far attivare promotore (funziona su cellule iniziate)! MA allo stesso tempo l’iniziatore da solo non ha potere, se non viene segu dal promotore, che porta alla fase di promozione del tumore. Senza promotore → NO tumore.. TIPI DI INIZIANTI Gli inizianti possono essere distinti in due categorie - Cancerogeni ad azione diretta: per essere cancerogeni non richiedono alcuna trasformazione chimica. Interagiscono direttamente col DNA. - Cancerogeni Ad azione indiretta o procancerogeni: Devono essere attivati. Richiedono una conversione metabolica per interagire col DNA e dare origine a cancerogeni terminali capaci trasformare le cellule da sane ad alterate. Soprattutto nel fegato (epossidi). CANCEROGENI DIRETTI Data la loro elettrofilicità i cancerogeni diretti Interagiscono direttamente col DNA e creano danno su di esso. Ciò avviene nelle cellule degli epiteli di rivestimento → Epitelio del tratto gastrointestinale (es. colon) ↳ Albero respiratorio In generale in tessuti che sono costituiti da cellule labili [con rinnovamento cellulare accelerato], in quanto In ques sedi l’assorbimento di cancerogeni è più facile → ciò spiega la > frequenza di tumori degli epiteli di rivestimento (e colon) rispetto a tumori in sedi meno raggiungibili (es. cervello). NB. Il fatto però che tali tessuti siano formati da cellule labili (ad alto rinnovamento), comporta il fatto che se non si una dose sufficientemente alta di promotore vicina alla dose di iniziatore, la cellula potrebbe essere sostitu fisiologicamente → e così il tumore non si forma. I cancerogeni diretti , essendo molecole idrofile, vengono eliminate dagli apparati escretori → Una volta arrivati a live dei reni e poi dalla vescica, potrebbero però essere eventualmente assorbiti ed indurre quindi tumori in tali sedi. PROCANCEROGENI Sulla base della loro struttura chimica non possono interagire direttamente con il DNA. Una volta assorbiti i procancerogeni vengono veicolati ad organi preposti alla modificazione di sostanze esogene p renderle compatibili con i meccanismi di descrizione. ➭ Gli organi interessati sono: fegato reni e vescica: 1. A livello di questi organi, i pro cancerogeni si accumulano e vengono modificati in modo da essere resi idrosolubi 2. Acquisendo idrofilicità, quindi cariche elettriche, essi acquistano automaticamente anche la capacità di interag con il DNA delle stesse cellule che hanno mediato la loro trasformazione punto → A questo punto abbiamo i p cancerogeni attivi ⚠︎ La trasformazione da procancerogeni a cancerogeni, avviene nel fegato a carico dei citocromi P-450 Cancerogeni GENOTOSSICI: - Devono poter interagire direttamente col DNA e apportano danni causando mutazioni, andando ad attivare oncoge o ad inattivare oncosoppressori. - Oltre che con mutazioni, possono agire anche a livello epigenetico attraverso metilazione A prescindere dal tipo di cancerogeno chimico, per far sì che la TERAPIA sia efficace, è importante che vada ad ag direttamente sul DNA delle cellule tumorali → Esse sono in un’eccessiva attività di proliferazione, che rende il lo DNA particolarmente esposto e quindi attaccabile dai farmaci, ma anche dai cancerogeni [Cellule che invece si trovano in G0 saranno difficilmente attaccate da cancerogeni: DNA non disponibile] TIPI DI CANCEROGENI CHIMICI Idrocarburi policiclici (Antracene) → Dalla combustione del tabacco (fumo) e il “nero” della brace Ammine aromatiche (Anilina) → Principalmente hanno ruolo nel tumore della vescica. Composti azoici → Molecole presenti in burro, margarina Nitroso composti → Dal fumo di tabacco Composti alchilanti → Formano legami crociati sul DNA → Possibile delezioni o sostituzioni di basi: Possib insorgenza di mutazioni ; se su geni importanti → problematiche. TUMORI PROFESSIONALI. - La scoperta dell’Anilina come agente cancerogeno Insorgenza maggiore di tumori in soggetti esposti a certi agenti cancerogeni, presenti in certi ambienti di lavoro e quind per alcune specifiche professioni. ⚠️ ↳ Se si è a conoscenza della cancerogenicità di un certo agente → prevenzione all’esposizione sul lavoro. Il problem è se non si è a conoscenza del potenziale cancerogeno dell’agente ! ESEMPI → L’insorgenza di certi tumori è stata collegata ad alcuni agenti cancerogeni presenti nelle vernici: Settore siderurgico e chimico | Settore artigianale | Pesca  Scoperta → Nel 18°secolo, in Inghilterra, si notò una maggior insorgenza di cancro allo scroto, negli spazzacam Questo era dovuto alla continua esposizione e contatto con la fuliggine (con agenti cancerogeni) NB Ciò venne riscontrato anche negli spazzacamini italiani, ma a comunque a minor rischio rispetto a quelli inglesi : italiano si lavavano di più dopo il lavoro → contatto meno prolungato con fuliggine ! IDENTIFICAZIONE DEI CANCEROGENI Test in vitro : osservazione delle cellule → Mutagenesi su colture cellulari. Test di genotossicità→ vedere se quell’agente ha effetti genotossici sulle cellule in coltura. Test su animali da esperimento (es conigli o topi): Test di cancerogenesi. Test epidemiologici sugli esposti Classificazione dei cancerogeni (IARC) 1. Cancerogeno per l’uomo: Arsenico Catrame, benzene, nikel… 2. [2a] Probabilmente cancerogeno per l’uomo Formaldeide; berillio… [2b] Probabilmente cancerogeno per l’uomo,ma sicuramente per animali di laboratorio. 3. Non ho alcuna evidenza che mi possa permettere di dire che sia cancerogeno o no 4. Probabilmente non cancerogeno per l’uomo [ ⚠︎ “Probabilmente” per tutelarsi! ] Caratteristiche generali dei cancerogeni: Dipende dal tipo di cancerogeno, da come avviene l’esposizione ad esso e di conseguenza quale sarà l’orga bersaglio. ➭ Sedi d’ingresso (cancerogeni diretti) → Cute e polmoni - Componenti del fumo [tabacco] → diversi agenti cancerogeni che colpiscono principalmente il polmone ma n solo! - Amianto → assunto per inalazione quindi principalmente si parla di tumore al polmone. ➭ Sedi di metabolismo → Fegato ➭ Sedi di accumulo → Vie urinarie Difficoltà di diagnosi di un tumore professionale Tumore professionale risulta esattamente uguale al tumore spontaneo di una persona che non fa tale profession l’istopatologia è la stessa, solo la frequenza è aumentata ( > %). - L’esposizione professionale può essere causa determinante ma non la causa efficiente del tumore - Il soggetto colpito non può essere distinto da un soggetto colpito da neoplasia spontanea. 2. CANCEROGENESI FISICA Agente cancerogeno fisico → sono Sostanze radianti (radiazioni) o Sostanze non radianti che possono provocare danno sul DNA. Ci sono anche Sindromi genetiche associate ad una maggiore probabilità di sviluppare tumori. ↳ Es. Soggetti che hanno una mutazione su p53: Partono svantaggiati rispetto a soggetti sani. Tali sindromi han anche dei difetti sui sistemi di riparazione al DNA, quindi se il DNA subisce un danno a causa di raggi UV, es non verrà riparato, si ha un accumulo di mutazioni con una > probabilità di sviluppo del tumore. Tipi di cancerogeni fisici 1. Cancerogeni radianti → Più frequenti e rilevanti. a. Raggi UV (ultravioletti) b. Radiazioni ionizzanti (raggi x, α , β; isotopi radioattivi,protoni e neutroni)  2. Cancerogeni non radianti → Altre componenti fisiche che possano creare alterazioni molecolari; ES. Se venisse immessa nel corpo una protesi, non del tutto inerti per l’organismo: si potrebbe forma un’infiammazione cronica e potrebbe poi essere possibile causa di un tumore. RADIAIZONI IONIZZANTI ✅ ➭ Effetti delle radiazioni ionizzanti: ❌ ↳ Danno sul DNA → Se riparato : cellula sana, nessun errore ; Se non riparato [danno troppo grave o non riparato da meccanismi di riparazione] → cellula mandata in apoptosi oppure si replica portandosi dietro il DANNO. Alterazioni ereditata dalle cellule figlie → sempre + alterate. ↳ Cancerogene soprattutto per: Midollo osseo ; Tiroide (raro); Polmone → Scoperto dal fatto che i minatori fossero esposti ad un GAS detto RADON (emettitore alfa): Causa di > insorgenza del tumore al polmone. Proprietà oncogene delle radiazioni ionizzanti → sono associate ai loro effetti mutageni: - Comparsa di mutazioni puntiformi - Traslocazioni - Delezioni - La rottura cromosomica di un singolo filamento, che se i sistemi di riparazione funzionano, viene riparata usan l’altro filamento come stampo - Il danno più grave è quello che avviene su entrambi i filamenti di DNA: impossibilità di riparazione, data l’assen di un filamento stampo “corretto”, anche se i sistemi di riparazione sono funzionanti. → In condizione sana la cellula verrebbe mandata in apoptosi, ma in un tumore continua la proliferazione. ➭ Le radiazioni elettromagnetiche sono radiazioni ionizzanti indirette che rilasciano la loro energia nel tessu tramite elettroni secondari, che possono danneggiare il DNA direttamente oppure interagire con l’acqua forman radicali che interagiscono poi con il DNA e proteine. RADIAZIONI NON IONIZZANTI - Luce UV [ Non rilasciano energia sotto forma di elettroni secondari ] Potrebbero causare la formazione di dimeri di pirimidine sul DNA, che non possono essere scissi, creando quindi ingombro sterico sul DNA → impedimento alla duplicazione/trascrizione. - Ciò conduce ad una > probabilità di sviluppare tumori ! Il danno può essere riparato dal sistema NER, ma con un’esposizione protratta tale sistema di riparazione. potreb ☀️ non funzionare, portando così alla comparsa di un tumore (cutaneo); ↳ Sono frequentemente associate a insorgenza di tumori, soprattutto della cute ( esposizione al ): Carcinom squamocellulare , basocellulare e MELANOMA (in soggetti che hanno poca melanina) AGENTI CANCEROGENI NON RADIANTI [meno frequenti e quindi meno rilevanti] Possono essere dovuti a: - Possibili corpi estranei non inerti o compatibili con l’organismo → potrebbero causare insorgenza tumore. - Lesioni meccaniche di tessuti o rimanenze di cicatrici → associate ad insorgenza di certi tumori POST contatto con agenti cancerogeni fisici [radioattivi] si ha l’insorgenza di certi tumori : - Leucemia→ Sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki - Tiroide → Sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki. Oppure: Bambini trattati con raggi x, per patologie non oncologiche (tonsillite) ha portato allo sviluppo di un tumore da adu Popolazione delle Isole Marshall, esposta allo Iodio -131 → isotopo radioattivo che va nella tiroide. ➭ TUMORI RADIO-INDOTTI A SEGUITO DI RADIOTERAPIA A volte il trattamento radioterapico contro un certo tumore, potrebbe far insorgere un ulteriore tumore, in quanto c agenti radioterapici vengono colpite cellule in attiva proliferazione: fisiologicamente cellule attive come quelle del mido osseo → Spesso si parla dell’insorgenza di tumori ematologici → LEUCEMIE Ci sono anche altri tumori correlati a radiazioni : - Tumori al polmone : Soggetti esposti a radiazioni , al gas Radon (minatori) o pazienti con spondilite anchilosan trattati con raggi x. - Tumori cutanei : Basaliomi e tumori squamocellulari; ↳ Erano frequenti nel personale delle radiologie , dentisti o tecnici dei raggi x 3. CANCEROGENESI VIRALE In generale quando un virus infetta la cellula, può restare nel citoplasma oppure si integra nel genoma. Una vo integrato nel genoma può: - Essere trascritto e tradotto, portando così avanti l’infezione virale. - Può attivare un oncogene, se il promotore virale si inserisce vicino al promotore del protoncogene. Oppu potrebbe interrompere la sequenza di un oncosoppressore , inattivandolo. Virus correlati a neoplasie umane: ￫ Papilloma virus → Tumori alla cervice uterina ￫ Virus dell’epatite B e C → Carcinoma epatico (fegato) ￫ Virus di Epstein-Barr→ Associato al Linfoma di Burkitt ￫ Adenovirus (virus a DNA) → Associato a diversi tumori solidi ￫ Herpesvirus (a DNA) → Linfomi, sarcomi e carcinomi Possiamo fare l’esempio di 3 virus che, attraverso le loro proteine oncovirali, vanno a bloccare p53 o Rb o entram andando così a creare alterazioni alla cellula , soprattutto a livello del ciclo cellulare. PAPILLOMA VIRUS (HPV) Famiglia di ≠ ceppi di virus a DNA, con genoma dsDNA circolare. I ≠ ceppi porteranno a ≠ livelli di rischio. Sono associati a tumori benigni all’epitelio squamoso, che possono però progredire verso la malignità. ↳ come condilomi acuminati della vulva o cervice uterina ; verruche cutanee… GRAFICO PROGRESSIONE INFEZIONE HPV - Infezione attiva di HPV - Persistenza del virus nell’organismo e progressione - Può poi esserci una recessione (decrescita curva) o il virus può permanere nell’organismo: In tal caso si possono avere lesioni p cancerogene ed eventualmente una successiva formazione d tumore. Recentemente: vaccino anti-HPV → prevenzione all’infezione e quindi alle lesioni ad essa correlate. Oltre al pap test (che ci da informazioni su cellule di sfaldamento alterate → in modo preventivo ), è buona norma fa anche screening per tumori della cervice: ↳ HPV test → Test su DNA che ci permette di vedere la presenza di particelle virali nel campione esaminato Indaga direttamente sul DNA virale [≠ dal PAP test che non ci da informazioni precise su infezioni da HPV]. quindi ottimale unire i due test : PAP test + HPV test Programma di screening fino al 2012: - Donne 25-64 anni : solo PAP test ogni 3 anni. Nuovo protocollo dopo il 2012 25- 33 anni : Pap test ogni 3 anni; - Se negativo : dopo 3 anni si ripete - Se positivo : altri accertamenti (HPV test e poi colposcopia) 34- 64 anni : Viene fatto un test HPV - Se negativo → dopo 5 anni si ripete. - Se positivo → lettura PAP test (campione già prelevato) : [Se negativo → ripetizione HPV test dopo 1 anno - positivo o inadeguato → Colposcopia] Metodi di lettura test HPV → Cattura degli ibridi PCR In generale sono sistemi molecolari che ci permettono di stimare quali siano gli indici di rischio per il cancro: - Qual è il genotipo virale: ce ne sono alcuni più associati all’insorgenza tumorale, rispetto ad altri - Quanto DNA virale infettante è presente - Capire lo stato fisico del virus : se si trova nel citoplasma in forma episomale o se si è integrato nel genoma. Ci sono anche altri virus, che sono stati associati all’insorgenza di tumori: ➭ Gli HEPEDNA VIRUS - Virus dell’epatite Il soggetto che contrae tali virus, può essere predisposto a sviluppare un epatocarcinoma: con Danni acuti e cronici cellula epatica (epatite), che provocano una condizione infiammatoria nel fegato; → Ciò aumenta la probabilità di insorgenza di un tumore in sede epatica. Se il DNA virale si fosse integrato nel genoma si riscontrano livelli di proteine virali nel siero. ⚠︎ PROBLEMA PER LA DIAGNOSI → Il genoma virale integrato è spesso stato riscontrato sia in pazienti con tum epatici sia in pazienti che hanno la cirrosi epatica (ma che non hanno il tumore). [L’integrazione del genoma virale non quindi una condizione certa per l’insorgenza di un tumore] ➭ Gli HERPES VIRUS L’infezione da parte di questi virus può essere associata ad un rischio > di sviluppare certi tumori come: ↳ Virus di Epstein Barr (EBV) → Linfoma di Burkitt e carcinoma nasofaringeo. Può rimanere latente per diver tempo, per poi riattivarsi e causare un’infezione; L’infezione da EBV Dipende da fattori quali : Età ; Caratteristiche genetiche ; Fattori ambientali Si può avere una prima infezione nell’infanzia → Virus ospite nei linfociti B in stato latente, ma modificazioni ambien possono riattivarlo; In Africa tropicale l’infezione da EBV è correlata all’insorgenza del LINFOMA di BURKITT (> nei bambin Traslocazione 8-14 che coinvolge myc il quale va a traslocarsi vicino ad un gene per le Ig, che hanno un promoto forte, che va ad attivare in modo eccessivo il gene myc , a livello dei linfociti ! - [NB. Per i linfomi di Burkitt il genoma virale di EBV è stato rilevato nel 90% dei casi] ↳ Virus HHV-8 → associato all’insorgenza del SARCOMA DI KAPOSI Il suo DNA è presente nel 100% dei casi di Sarcoma di Kaposi. : Sarcoma di Kaposi → abbastanza raro; Si manifesta soprattutto in pazienti immunodepressi e con l’HIV VIRUS A RNA - Retrovirus Doppia copia di un filamento di RNA , che durante la replicazione virale viene trascritto dalla trascrittasi inversa e integra nel genoma → Provirus ; ⚠︎ I geni virali rimangono per sempre integrati - VIRUS A RNA , possono causare→ Sarcoma di Rous (nei polli) Retrovirus associati a tumori umani: [NB. “ASSOCIAZIONI” → Si ha un rischio aumentato ma non la certezza che si ha una di queste infezioni] - HTLV I e II → Associati a leucemie o linfomi aggressivi. - HIV I → Associato al Sarcoma di Kaposi 4. CANCEROGENESI ORMONALE L’organismo è fisiologicamente e normalmente esposto all’azione degli ormoni (sostanze endogene), sotto ad una fi regolazione che permette loro di svolgere funzioni corrette all’interno dell’organismo. ↳ MA possono esserci delle condizioni alterate in cui l’azione dell’ormone NON viene più regolata, e quindi si ha eccesso di stimolazione degli organi bersaglio o una mancata stimolazione ↳ Tali deregolazioni potrebbero potenzialmente portare alla formazione di un tumore. A causa di una Stimolazio eccessiva da parte di : ormoni endogeni (già presenti nell’organismo) ormoni esogeni ( introdotti con farmaci o alimenti) Cenni storici sulla scoperta correlazione tra ormoni e sviluppo tumorale E’ stata osservata una popolazione di Suore [quindi una comunità chiusa], ed è stato visto come esse avevano u maggiore incidenza di sviluppare tumori mammari [ormono-sensibili] Ne venne dedotto che se → in un gruppo ben definito si ha l’esposizione prolungata ad un certo tipo di ormone, si p avere l’insorgenza di un tumore a frequenza maggiore (> %) [tumori mammella e endometrio] NB. Ovviamente trattandosi di cancerogenesi ormonale, si parla di tumori ormono-sensibili quali: Tumore mamme endometrio e prostata. Mentre in tessuti non ormono sensibili → ormoni non avranno effetto. Ormoni che contribuiscono allo sviluppo di tumori endocrino-dipendenti: ➭ Cancro alla mammella → Estrogeni : aumentano il rischio ⬆︎ - Progestinici : aumentano il rischio ⬆︎  ➭ Cancro all’endometrio → Estrogeni : aumentano il rischio ⬆︎ - Progestinici : diminuiscono il rischio ⬇︎ ➭ Cancro alla prostata → Estrogeni: aumentano il rischio ⬆︎ - Androgeni : aumentano il rischio ⬆︎ ESTROGENI → ormoni composti da anelli steroidei ↳ Funzione: Mantenimento e proliferazione dell’epitelio mammario,endometriale e prostatico. In teoria i loro recettori sono presenti in tutte le cellule dei vari tessuti (“ubiquitari”) ma non sempre espressi ⚠︎ Questo però può costituire un problema perché: Invece che stimolare solo la proliferazione di cellule nei tess bersaglio, in caso di deregolazione vengono stimolate anche cellule che non dovrebbero. Estrogeni: Veicolano la Proliferazione e l’antiproliferazione Il fatto che gli estrogeni a volte causino 1 aumento della proliferazione e a volte 1 diminuzione dipende da: - La cellula è una cellula bersaglio?, ci sono i recettori per l’ormone? Se SI → stimolazione proliferativa - Possono esserci isoforme recettoriali più o meno sensibili - Devono essere presenti certi cofattori o segnali che inneschino la via segnalatoria, per far sì che parta; o presenza di fattori antagonisti che regolino negativamente la segnalazione. - Ovviamente poi devono essere disponibili dei geni bersaglio a valle da attivare ! ↳ Il bilancio di tutti questi fattori, porta all’attivazione della proliferazione o meno, da parte di ormoni ORMONI come agenti cancerogeni sia inizianti che promoventi [agenti completi] ➭ Possono stimolare la crescita cellulare sul tessuto bersaglio: funzione da agente promovente → Colpisce cellu già mutate ➭ Possono però anche svolgere la funzione da iniziatori → Colpiscono le cellule NON ancora mutate Stimolando la proliferazione, aumentando l’indice mitotico, gli ormoni aumentano il rischio di mutazioni: I danni sul DNA sono di solito corretti da meccanismi di riparazione, che però necessitano di tempo. Se l’indice mitot aumenta, la velocità va a discapito della precisione, quindi gli errori non vengono riparati e si ha l'accumulo mutazioni → ereditate da cellule figlie ORMONI ed insorgenza di TUMORI BENIGNI La deregolazione ormonale [con la conseguente proliferazione eccessiva, ma senza troppe mutazioni maligne] p indurre l’insorgenza di tumori benigni [all’ipofisi o alla tiroide … ] NB Questo vale sia per ormoni steroidei, che per altri → es. ormoni tiroidei (adenomi tiroidei). Gli ORMONI STEROIDEI - Insorgenza di carcinomi Tra gli ormoni steroidei ci concentriamo maggiormente su ormoni steroidei sessuali, data la loro correlazione c l’insorgenza del carcinoma mammario e prostatico ↳ Livelli elevati di ESTROGENI e TESTOSTERONE , influenzano l’accrescimento dei 2 tumori citati Meccanismo Estrogeni > proliferazione: 1. Proliferazione indotta da estrogeni su cellule già mutate [ormoni con funzione di promovente] Avremo una proliferazione eccessiva che aumenta la % rischio di contrarre più mutazioni : Il prodotto finale sarà 1 cellula tumorale. 2. Proliferazione indotta da estrogeni su cellule normali [ormoni con funzione di iniziatori]: L’aumento repentino della proliferazione aumenta il rischio di contrarre mutazioni: il prodotto finale sarà una cellula che da normale contrae la mutazione [che poi si espanderà a catena] In uno stesso tessuto, l’ormone può funzionare sequenzialmente in entrambi i modi: L’espressione di un ormone iniziatore provoca la prima mutazione nelle cellule, se queste cellule vanno continuano proliferare in modo anomalo, mediante un ormone promuovente si ha la comparsa di mutazioni successive ↳ Ci sono condizioni possono influenzare il processo → Ci sono cellule che sono poco sensibili all’azione degli ormo [es. se hanno pochi recettori] quindi non vengono particolamente influenzate dalla presenza anomala dell ormone Meccanismo: Estrogeni-recettori L’ormone estrogeno agisce da ligando, e si va a legare al suo recettore formando il complesso estrogeno-recettore. Grazie alla presenza dei cofattori che si vanno a legare al complesso ligando-recettore, si ha l’attivazione de trascrizione dei geni NB. La trascrizione avviene solo in presenza del cofattore TERAPIE per TUMORI ORMONALI A livello terapeutico si posso utilizzare gli → Antiestrogeni ↳ Molecola che mima la morfologia e la funzione del ligando, e si lega al recettore inibendo la sua funzione, anche perchè i cofattori NON riescono ad interagire ed attivare il complesso Antiestrogeni-recettore → Non avrò quindi l’attivazione della trascrizione, nonostante ci siano i cofattori : ➭ In cellule di un tumore della mammella, le quali presentano i recettori per gli estrogeni, posso usare un inibito [Tamoxifen] che si lega al recettore e blocca la trascrizione a valle. ➭ In cellule che non esprimono recettori per gli estrogeni, NON potrò utilizzare farmaci anti-estrogeni, dato c l’antagonista non avrebbe un recettore a cui legarsi ! Dovrò utilizzare altre terapie. RECIDIVITA’ TUMORALE → Per il tumore alla mammella si è notato che dopo una resezione chirurgica di un tumo precedente, il trattamento con Tamoxifen garantisce un < rischio di recidiva [ fattore preventivo protettivo ] Gli estrogeni possono aver effetto anche su altri tessuti oltre alla mammella quale → ENDOMETRIO Dato che le cellule dell’endometrio presentano anch’esse recettori per gli estrogeni, rendendo possibile trattamento con Tamoxifen MA si ha una differenza importante: ↳ Differenza del trattamento nel tumore mammella e endometrio: - Nella mammella → Tamoxifen si lega al recettore e blocca la trascrizione (efficiente) - Nell’endometrio → Ciò non accade, perché nonostante il legame Tamoxifen-recettore avvenga, i cofattori questo caso non lo riconoscono come anomalo e fanno partire la proliferazione. Si avrà quindi un maggior rischio di sviluppo del tumore all’endometrio. MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA alla terapia ormonale in tumori ER-positivi: Nei tumori ER-positivi le cellule possono diventare resistenti alle terapie ormonali, subendo una queste alterazioni: 1. Mutazioni a carico dei geni per i recettori → funzioneranno a prescindere dal legame con il ligando ↳ Possono: Aumentare la sensibilità al ligando e Favorire il reclutamento di co-fattori (attivatori), che faccia comunque partire trascrizione 2. Modificazione del recettore: Attivazione ligando-indipendente → La trascrizione avviene lo stesso 3. Espressione eccessiva dei cofattori [attivatori] → se sono in n° elevato, con più facilità danno il VIA al segnale 4. L’attivazione di vie che non sono dipendono dal legame ligando-recettore → In questi casi il fatto che ci l’inattivazione da parte del Tamoxifen non ha alcun effetto sulla via di segnalazione.