Agenti Cancerogeni PDF

❖ AGENTI CANCEROGENI Esistono diversi tipi di cancerogeni che inducono danni/mutazioni sul DNA di una cellula, che diviene tumorale. ▸ TIPI DI AGENTI MUTAGENI - Cancerogenesi chimica - Cancerogenesi fisica - Cancerogenesi virale - Cancerogenesi biologica ◼ CANCEROGENESI CHIMICA...

❖ AGENTI CANCEROGENI Esistono diversi tipi di cancerogeni che inducono danni/mutazioni sul DNA di una cellula, che diviene tumorale. ▸ TIPI DI AGENTI MUTAGENI - Cancerogenesi chimica - Cancerogenesi fisica - Cancerogenesi virale - Cancerogenesi biologica ◼ CANCEROGENESI CHIMICA ▹ Cancerogeno di origine chimica —> molecola elettrofila che forma addotti con il DNA Per rimuovere l’addotto, va tagliata la sequenza specifica di DNA dove si trova e sostituito; Un cancerogeno chimico potrebbe indurre una mutazione su una molecola di DNA o RNA → DANNO. ▹ Se ho un danno sul DNA → 2 possibili vie: 1. Il danno può essere riparato → gene funzionale viene trascritto e tradotto in una proteina corretta. 2. Se invece il danno non viene riparato (per malfunzionamento del sistema di riparazione o danno grande): DNA viene trascritto con la mutazione (ereditato da cell figlie)→ RNA viene tradotto → proteina anomala: → Proteine in sovrannumero; Proteine troncate ; Proteine malfunzionanti ; Totale assenza proteina. STEP DELLA PROGRESSIONE 1. Il danno causato dal cancerogeno, sul DNA di una cellula sana, se non riparato quindi può costituire il 1° STEP DELLA CANCEROGENESI → FASE DI INIZIAZIONE (condizione reversibile). 2. FASE DI LATENZA : La cellula trasformata può rimanere in stato di latenza più o meno tempo, ( in base al tipo di cancerogeno e del tipo di somministrazione), fin quando non ci saranno stimoli di tipo infiammatorio o proliferativo , che porteranno la cellula a proliferare. ○ Stimolo proliferativo —> la cellula alterata inizia a proliferare,in modo eccessivo rispetto a quella sana; 3. FASE DI PROMOZIONE : Possibile formazione di una cell. trasformata in senso benigno: tumore benigno o maligno IN LOCO ; Non sempre tumore benigno diviene maligno! Ma la probabilità > se > le mutazioni NB. Tumore benigno può divenire maligno : se interviene un agente promotore → rapida proliferazione. ⚠ Le cellule in rapida proliferazione sono + vulnerabili all’azione di mutageni, dovuto al fatto che: - La cellula proliferante passa + tempo in metafase → è quindi più sensibile ai mutageni. - La rapida suddivisione del materiale genetico impedisce il corretto funzionamento dei sistemi di riparazione del DNA, che quindi non vanno a riparare il DNA danneggiato. Tali cellule avranno ancora maggior probabilità di sviluppare mutazioni e divenire quindi tumorali. ☐ ESPERIMENTI SU MODELLI ANIMALI CANCEROGENO CHIMICO → “Agente la cui somministrazione induce la comparsa di tumori in animali testati” - Dose soglia → Quantità min. di cancerogeno necessaria per la comparsa di una neoplasia. - Periodo di latenza → Intervallo dall’inizio della somministrazione ed il raggiungimento della dose soglia. ○ Esperimento su topi, per dimostrare il funzionamento; ▹ Spennellatura di catrame (contenente sostanze potenzialmente cancerogene),sulla cute di un coniglio ; Agente cancerogeno, potrebbe indurre mutazioni sulle cellule epiteliali → lesioni preneoplastiche: - Fase d’iniziazione → Condizione REVERSIBILE; Dalla successiva fase di latenza si possono avere 2 vie: ▹ Se lo stimolo viene meno (non applico più catrame), si può avere una reversibilità della condizione. ▹ Se invece si continua ad aggiungere dosi di cancerogeno, dalla fase di latenza si andrà in contro alla fase di promozione → tumore maligno in loco (cellula che ha accumulato ≠ danni sul genoma) - Se poi non si tratta il tumore con terapie adeguate: Fase di progressione —> eventuale formazione di altre masse secondarie ( metastasi): > invasività. ☐ L’INIZIAZIONE: ▹ La sostanza chimica cancerogena legandosi al DNA forma addotti; il risultato di tale interazione è l’attivazione di un oncogene o la perdita di funzione di un oncosoppressore. ▹ Consiste nella comparsa di mutazioni a carico di 1 o comunque pochi geni ▹ E’ una condizione necessaria ma non sufficiente allo sviluppo della neoplasia; Reversibile ▹ Alcuni iniziatori possono agire successivamente anche come promotori → cancerogeni completi. ▹ Alcune molecole cancerogene chimiche devono essere attivate per funzionare come cancerogeni. ☐ LA PROMOZIONE ▹ I promotori → sostanze infiammatorie o sostanze che inducono attivazione e proliferazione cellulare ▹ L’effetto dei promotori è REVERSIBILE ▹ I promotori di per sé non sono agenti cancerogeni→ da soli non possono indurre neoplasia! Serve iniziatore ☐ Rapporti iniziazione-promozione: ▹ Ci saranno delle differenze in base con che sequenza e quando si somministrano iniziatore e promotore: 1. Se somministro solo l’iniziatore e non do il promotore → NO tumore 2. Se fornisco solo il promotore, senza prima l’iniziatore —> NO tumore. 3. Se somministro l’iniziatore e subito dopo di promotore in dosi ripetute: Tumore. 4. Se somministro l’iniziatore, e dopo un periodo variabile do il promotore in dosi ripetute —> Comparsa del tumore; NB. Non è quindi necessario ci sia un intervallo tra I e P 5. Se fornisco il promotore prima dell’ iniziatore (invertiti) → NO tumore. 6. Se passa invece troppo tempo tra i 2: potrebbe esserci il tempo per riparare danni o si ha sostituzione cellula: Se la promozione non inizia in tempi brevi si potrebbe avere reversibilità del danno → NO tumore. ▹ Conclusione: Necessità dell’azione dell’iniziatore che innesca un danno sul DNA , che serve per far funzionare il promotore (funziona su cellule iniziate)! MA allo stesso tempo l’iniziatore da solo non ha potere, se non viene seguito dal promotore, che porta alla fase di promozione del tumore. Senza promotore → NO tumore. TIPI DI INIZIANTI - Ad azione diretta: per essere cancerogeni non richiedono alcuna trasformazione chimica. Interagiscono direttamente col DNA. - Ad azione indiretta: Devono essere attivati. Richiedono una conversione metabolica per interagire col DNA e dare origine a cancerogeni terminali capaci di trasformare le cellule da sane ad alterate. Soprattutto nel fegato (epossidi). ☐ Meccanismo d’azione degli inizianti - CANCEROGENI DIRETTI ▹ Data la loro elettrofilicità —> Interagiscono direttamente col DNA e creano danno su di esso. ▹ Ciò avviene nelle cellule degli epiteli di rivestimento → Epitelio del tratto gastrointestinale (es. colon) ↳ Albero respiratorio ▹ In generale in tessuti che sono costituiti da cellule labili ( con rinnovamento cellulare accelerato); In queste sedi l’assorbimento di cancerogeni è più facile → ciò spiega la > frequenza di tumori degli epiteli di rivestimento (es. colon) rispetto a tumori in sedi meno raggiungibili (es. cervello). NB. Il fatto però che tali tessuti siano formati da cellule labili (ad alto rinnovamento), comporta il fatto che se non si ha una dose sufficientemente alta di promotore e vicina alla dose di iniziatore, la cellula potrebbe essere sostituita fisiologicamente → e così il tumore non si forma. ▹ I cancerogeni diretti , essendo molecole elettrofile, vengono eliminate dagli apparati escretori; Una volta arrivati a livello dei reni e poi dalla vescica , potrebbero essere eventualmente assorbiti ed indurre quindi tumori in tali sedi. ▹ Inoltre alcuni cancerogeni da forma di precancerogeni, devono prima essere attivati; Cancerogeni indiretti → Agiscono maggiormente a livello del fegato, ma anche in reni e vescica. ⚠ La trasformazione da precancerogeni a cancerogeni, avviene nel fegato a carico dei citocromi P-450 ☐ Cancerogeni genotossici: - Devono poter interagire direttamente col DNA → creano danni causando mutazioni , andando ad attivare oncogeni o ad inattivare oncosoppressori. - Oltre che con mutazioni, possono agire anche a livello epigenetico attraverso metilazione A prescindere dal tipo di cancerogeno chimico, per far sì che la terapia sia efficace, è importante che vada ad agire direttamente sul DNA delle cellule tumorali → che sono in un’eccessiva attività di proliferazione, che rende il loro DNA particolarmente esposto e quindi attaccabile dai farmaci, ma anche dai cancerogeni! [ Cellule che invece si trovano in G0 saranno difficilmente attaccate da cancerogeni: DNA non disponibile] ☐ TIPI DI CANCEROGENI CHIMICI Idrocarburi policiclici (Antracene) → Dalla combustione del tabacco (fumo) e il “nero” della brace Ammine aromatiche (Anilina) → Principalmente hanno ruolo nel tumore della vescica. Composti azoici → Molecole presenti in burro, margarina Nitroso composti → Dal fumo di tabacco Composti alchilanti → Formano legami crociati sul DNA → Possibile delezioni o sostituzioni di basi: Possibile insorgenza di mutazioni ; se su geni importanti → problematiche. ☐ TUMORI PROFESSIONALI. - La scoperta dell’Anilina come agente cancerogeno ▹ Insorgenza maggiore di tumori in soggetti esposti a certi agenti cancerogeni, presenti in certi ambienti di lavoro e quindi per alcune specifiche professioni. ▹ Se si è a conoscenza della cancerogenicità di un certo agente → prevenzione all’esposizione sul lavoro ; Il problema è se non si è a conoscenza del potenziale cancerogeno dell’agente ! ESEMPI. L’insorgenza di certi tumori è stata collegata ad alcuni agenti cancerogeni presenti nelle vernici: Settore siderurgico e chimico | Settore artigianale Scoperta → Nel 18°secolo, in Inghilterra, si notò una > insorgenza di cancro allo scroto, negli spazzacamini : Questo era dovuto alla continua esposizione e contatto con la fuliggine (con agenti cancerogeni) ; NB Ciò venne riscontrato anche negli spazzacamini italiani , ma a comunque a minor rischio rispetto a quelli inglesi : Gli italiano si lavavano di più dopo il lavoro → contatto meno prolungato con fuliggine ! ☐ IDENTIFICAZIONE DEI CANCEROGENI ▹ Test in vitro : osservazione delle cellule → Mutagenesi su colture cellulari. ▹ Test di genotossicità→ vedere se quell’agente ha effetti genotossici sulle cellule in coltura. ▹ Test su animali da esperimento (es conigli o topi): Test di cancerogenesi. ▹ Test epidemiologici sugli esposti ☐ Classificazione dei cancerogeni (IARC) 1) Cancerogeno per l’uomo; Arsenico; catrame ; benzene ; nikel… 2A) Probabilmente cancerogeno per l’uomo Formaldeide; berillio… 2B) Probabilmente cancerogeno per l’uomo, ma sicuramente per gli animali di lab. 3) Non ho alcuna evidenza che mi possa permettere di dire che sia cancerogeno o no 4) Probabilmente non cancerogeno per l’uomo [ ⚠ Il “probabilmente” è per tutelarsi! ] ☐ Caratteristiche generali dei cancerogeni: Dipende dal tipo di cancerogeno, da come avviene l’esposizione ad esso e di conseguenza sarà l’organo bersaglio. - Sedi d’ingresso (cancerogeni diretti) → Cute e polmoni - Sedi di metabolismo → Fegato - Sedi di accumulo → Vie urinarie - Componenti del fumo (tabacco) → ≠ agenti cancerogeni: quindi principalmente del polmone ma non solo! - Amianto → assunto per inalazione , quindi principalmente si parla di tumore al polmone. ☐ Difficoltà di diagnosi di un tumore professionale Tumore professionale risulta esattamente uguale al tumore spontaneo di una persona che non fa tale professione, l’istopatologia è la stessa, solo la frequenza è aumentata ( > %). - L’esposizione professionale può essere causa determinante ma non la causa efficiente del tumore. - Soggetto colpito non può essere distinto da un soggetto colpito da neoplasia spontanea. ◼ CANCEROGENESI FISICA ▸ Agente cancerogeno fisico → Sostanze radianti (radiazioni) Sostanze non radianti In ogni caso si parla di agenti che inducano comunque un danno sul DNA. ▸ Sindromi genetiche che sono associate ad una maggiore probabilità di sviluppare dei tumori. ↳ Es. Soggetti che hanno una mutazione su p53; Partono svantaggiati rispetto a soggetti sani. - Tali sindromi hanno anche dei difetti su sistemi di riparazione al DNA, quindi se il DNA subisce un danno a causa di raggi UV, esso non verrà riparato → accumulo di mutazioni → > probabilità di sviluppo tumore. ☐ Tipi di cancerogeni fisici 1. Cancerogeni radianti → Più frequenti e rilevanti. - Raggi UV (ultravioletti) - Radiazioni ionizzanti (raggi x, α , β; isotopi radioattivi,protoni e neutroni) 2. Cancerogeni non radianti —> Altre componenti fisiche che possano creare alterazioni molecolari; ES. Se venisse immessa nel corpo una protesi, non del tutto inerti per l’organismo: si potrebbe formare un’infiammazione cronica e potrebbe poi essere possibile causa di un tumore. ☐ Effetti delle radiazioni ionizzanti: - Danno sul DNA → Se riparato : cellula sana, nessun errore ; Se non riparato (se danno troppo grave o non riparato da meccanismi di riparazione) → cellula mandata in apoptosi oppure si replica portandosi dietro il DANNO : Alterazioni ereditata dalle cellule figlie → sempre + alterate. - Cancerogene soprattutto per: Midollo osseo ; Tiroide (raro); Polmone: Scoperto dal fatto che i minatori fossero esposti ad un GAS detto RADON (emettitore alfa): Causa di > insorgenza del tumore al polmone. ☐ Proprietà oncogene delle radiazioni ionizzanti → sono associate ai loro effetti mutageni: - Comparsa di mutazioni puntiformi ; Traslocazioni ; Delezioni - La rottura cromosomica di un singolo filamento, che se i sistemi di riparazione funzionano, viene riparata usando l’altro filamento come stampo ; - Il danno più grave è quello che avviene su entrambi i filamenti di DNA: impossibilità di riparazione, data l’assenza di un filamento stampo “corretto”, anche se i sistemi di riparazione sono funzionanti. → In condizione sana la cellula verrebbe mandata in apoptosi ; In un tumore continua proliferazione. ▹ Le radiazioni elettromagnetiche sono radiazioni ionizzanti indirette che rilasciano la loro energia nel tessuto tramite elettroni secondari, che possono danneggiare il DNA direttamente oppure interagire con l’acqua formando radicali che interagiscono poi con il DNA e proteine. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ☐ RADIAZIONI NON IONIZZANTI - Luce UV [ Non rilasciano energia sotto forma di elettroni secondari ] ▹ Potrebbero causare la formazione di dimeri di pirimidine sul DNA , che non possono essere scissi; Vanno a formare quindi un ingombro sterico sul DNA → impedimento alla duplicazione/trascrizione. ➜ Ciò conduce ad una > probabilità di sviluppare tumori ! - Il danno può essere riparato dal sistema NER, ma con un’esposizione protratta tale sistema di riparaz. potrebbe non funzionare, portando così alla comparsa di un tumore (cutaneo); ▹ Sono frequentemente associate a insorgenza di tumori, soprattutto della cute ( esposizione al ): - Carcinoma squamocellulare , basocellulare e MELANOMA (in soggetti che hanno poca melanina) ☐ AGENTI CANCEROGENI NON RADIANTI (meno frequenti e quindi meno rilevanti) ▹ Possibili corpi estranei non inerti o compatibili con l’organismo → potrebbero causare insorgenza tumore. ▹ Lesioni meccaniche di tessuti o rimanenze di cicatrici → associate ad insorgenza di certi tumori POST contatto con agenti cancerogeni fisici (radioattivi) si ha l’insorgenza di certi tumori : - Leucemia→ Sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki - Tiroide → Sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki ; Bambini trattati con raggi x , per patologie non oncologiche (tonsillite) → sviluppo tumore da adulti; Popolazione delle Isole Marshall, esposta allo Iodio-131 → isotopo radioattivo che va nella tiroide. ☐ TUMORI RADIO-INDOTTI A SEGUITO DI RADIOTERAPIA A volte il trattamento radioterapico contro un certo tumore, potrebbe far insorgere un ulteriore tumore; Con agenti radioterapici vengono colpite cellule in attiva proliferazione: fisiologicamente cellule attive sono quelle del midollo osseo → Spesso si parla dell’insorgenza di tumori ematologici → LEUCEMIE ; ▹ Ci sono anche altri tumori correlati a radiazioni : - Tumori al polmone : Soggetti esposti a radiazioni , al gas Radon (minatori) o pazienti con spondilite anchilosante trattati con raggi x. - Tumori cutanei : Basaliomi e tumori squamocellulari; ↳ Erano frequenti nel personale delle radiologie , dentisti o tecnici dei raggi x _____________________________________________________________________________________________________________ ◼ CANCEROGENESI VIRALE In generale quando un virus infetta la cellula → può restare nel citoplasma o si integra nel genoma: Se si integra nel genoma potrebbe: - Essere trascritto e tradotto , portando così avanti l’infezione virale. - Potrebbe però anche attivare un oncogene, se si inserisce vicino al promotore del protoncogene; Oppure potrebbe interrompere la sequenza di un oncosoppressore , inattivandolo. ☐ Virus correlati a neoplasie umane: - Papilloma virus → Tumori alla cervice uterina - Virus dell’epatite B e C → Carcinoma epatico (fegato) - Virus di Epstein-Barr→ Associato al Linfoma di Burkitt - Adenovirus (virus a DNA) → Associato a diversi tumori solidi - Herpesvirus (a DNA) → Linfomi, sarcomi e carcinomi Si tratta di 3 virus, che attraverso le loro proteine oncovirali , vanno a bloccare p53 o Rb ( o entrambi), andando così a creare alterazioni alla cellula , soprattutto a livello del ciclo cellulare. PAPILLOMA VIRUS (HPV) ▹ Famiglia di ≠ ceppi di virus a DNA, con genoma dsDNA circolare. I ≠ ceppi porteranno a≠ livelli di rischio. ▹ Associati a tumori benigni all’epitelio squamoso, che possono però progredire verso la malignità. ↳ come condilomi acuminati della vulva o cervice uterina ; verruche cutanee… GRAFICO PROGRESSIONE INFEZIONE HPV - Infezione attiva di HPV - Persistenza del virus nell’organismo e progressione - Può poi esserci una recessione (decrescita curva) o il virus può permanere nell’organismo: In tal caso si possono avere lesioni pre cancerogene ed eventualmente una successiva formazione tumore. NB. Recentemente : vaccino anti-HPV → prevenzione all’infezione e quindi alle lesioni ad essa correlate. ▹ Oltre al pap test (che ci da informazioni su cellule di sfaldamento alterate → in modo preventivo ), è buona norma fare anche screening per tumori della cervice: ➜ HPV test → Test su DNA, che ci permette di vedere la presenza di particelle virali nel campione esaminato - Indaga direttamente sul DNA virale (≠ il PAP test non ci da informazioni precise su infezioni da HPV) E’ quindi ottimale unire i due test : PAP test + HPV test Programma di screening fino al 2012: - Donne 25-64 anni : solo PAP test ogni 3 anni. Nuovo protocollo dopo il 2012 25- 33 anni : Pap test ogni 3 anni; Se negativo : dopo 3 anni si ripete; Se positivo : altri accertamenti (HPV test e poi colposcopia) 34- 64 anni : Viene fatto un test HPV ; Se negativo → dopo 5 anni si ripete. Se positivo → lettura PAP test (campione già prelevato): - Se negativo → ripetizione HPV test dopo 1 anno; - Se positivo o inadeguato → Colposcopia. ▹ Metodi di lettura test HPV → Cattura degli ibridi PCR In generale sono sistemi molecolari che ci permettono di stimare quali siano gli indici di rischio per il cancro: - Qual è il genotipo virale : ce ne sono alcuni maggiormente associati all’insorgenza tumorale, rispetto ad altri - Quanto DNA virale infettante è presente - Capire lo stato fisico del virus : se si trova nel citoplasma in forma episomale o se si è integrato nel genoma. Ci sono anche altri virus, che sono stati associati all’insorgenza di tumori: Gli HEPEDNA VIRUS - Virus dell’epatite Soggetto che contrae tali virus, può essere predisposto a sviluppare un epatocarcinoma: - Danni acuti e cronici alla cellula epatica (epatite), che provocano una condizione infiammatoria nel fegato; → Ciò aumenta la probabilità di insorgenza di un tumore in sede epatica. - Se il DNA virale si fosse integrato nel genoma → si riscontrano livelli di proteine virali nel siero. - ⚠ PROBLEMA PER LA DIAGNOSI → Il genoma virale integrato è spesso stato riscontrato sia in pazienti con tumori epatici ma anche in pazienti che hanno la cirrosi epatica (ma che non hanno il tumore) ! [ L’integrazione del genoma virale non è quindi una condizione certa per l’insorgenza di un tumore] Gli HERPES VIRUS L’infezione da parte di questi virus può essere associata ad un rischio > di sviluppare certi tumori: ▹ Virus di Epstein Barr (EBV) → Linfoma di Burkitt e carcinoma nasofaringeo ↳ Può rimanere latente per diverso tempo, per poi riattivarsi e causare un’infezione; ○ L’infezione da EBV Dipende da fattori quali : Età ; Caratteristiche genetiche ; Fattori ambientali - Si può avere una prima infezione nell’infanzia → Virus ospite nei linfociti B in stato latente, ma modificazioni ambientali possono riattivarlo; - In Africa tropicale , infezione da EBV è correlata all’insorgenza del LINFOMA di BURKITT (> nei bambini): Traslocazione 8,14 , che coinvolge myc che va a traslocarsi vicino ad un gene per le Ig, che hanno un promotore forte, che va ad attivare in modo eccessivo il gene myc , a livello dei linfociti ! NB. Per i linfomi di Burkitt il genoma virale di EBV è stato rilevato nel 90% dei casi ▹ Virus HHV-8 → associato all’insorgenza del SARCOMA DI KAPOSI ↳ Il suo DNA è presente nel 100% dei casi di Sarcoma di Kaposi. Sarcoma di Kaposi → abbastanza raro; Si manifesta soprattutto in pazienti immunodepressi e con l’HIV —---------------------------------------------------------—---------------------------------------------------------—------------------------------------------------- ☐ VIRUS A RNA - Retrovirus ▹ Doppia copia di un filamento di RNA , che durante la replicazione virale viene trascritto dalla trascrittasi inversa e si integra nel genoma → Provirus ; ⚠ I geni virali rimangono per sempre integrati VIRUS A RNA , possono causare→ Sarcoma di Rous (nei polli) ▹ Retrovirus associati a tumori umani: - HTLV I e II → Associati a leucemie o linfomi aggressivi. - HIV I → Associato al Sarcoma di Kaposi NB. “ASSOCIAZIONI” → Si ha un rischio aumentato ma non la certezza che se si ha una di queste infezioni virali, allora si sviluppi tumore; Quando possibile è sempre meglio fare screening e vaccinazioni ! - Il virus potrebbe o non potrebbe , attivare oncogeni o inattivare oncosoppressori; - Il virus potrebbe rimanere per sempre in latenza oppure potrebbe attivarsi causando infezione. —---------------------------------------------------------—---------------------------------------------------------—----------------------------------------------- ◼ CANCEROGENESI ORMONALE ▹ L’organismo è fisiologicamente e normalmente esposto all’azione degli ormoni (sostanze endogene), sotto ad una fine regolazione che permette loro di svolgere funzioni corrette all’interno dell’organismo. ▹ MA possono esserci delle condizioni alterate in cui non si avrà più una regolazione fine e controllata →, sebbene gli ormoni manterranno ( forse anche in modo aumentato) la loro capacità di promuovere la crescita delle cellule. - Tali deregolazioni potrebbero potenzialmente quindi portare alla formazione di un tumore. ↳ Stimolazione eccessiva da parte di : ormoni endogeni (già presenti nell’organismo) ormoni esogeni ( introdotti con farmaci o alimenti) ☐ Cenni storici sulla scoperta correlazione tra ormoni e sviluppo tumorale - Suore (comunità chiusa) → avevano > incidenza di sviluppare tumori mammari (ormono-sensibili) Si dedusse che se in un gruppo ben definito si ha l’esposizione prolungata ad un certo tipo di ormone, possiamo avere l’insorgenza di un tumore a frequenza maggiore (> %) [ tumori mammella e endometrio] NB. Ovviamente trattandosi di cancerogenesi ormonale, si parla di tumori ormono-sensibili quali: Tumore mammella, endometrio e prostata ; In tessuti non ormono sensibili → ormoni non avranno effetto. ☐ Ormoni che contribuiscono allo sviluppo di tumori endocrino-dipendenti: ▹ Cancro alla mammella → Estrogeni : aumentano il rischio ⬆ ; Progestinici : aumentano il rischio ⬆ ▹ Cancro all’endometrio → Estrogeni : aumentano il rischio ⬆ ; Progestinici : diminuiscono il rischio ⬇ ▹ Cancro alla prostata → Estrogeni: aumentano il rischio ⬆ ; Androgeni : aumentano il rischio ⬆ Estrogeni ↳ Sono ormoni, composti da anelli steroidei ; ↳ Funzione: Mantenimento e proliferazione dell’epitelio mammario,endometriale e prostatico ; In teoria i loro recettori sono presenti in tutte le cellule dei vari tessuti (“ubiquitari”) ma non sempre espressi ; ⚠ Questo però può costituire un problema : Invece che stimolare solo la proliferazione di cellule nei tessuti bersaglio, se ci fosse una deregolazione potrebbero andare a stimolare cellule che non dovrebbero. ○ Estrogeni - Proliferazione o antiproliferazione? Il fatto che gli estrogeni a volte causino 1 aumento della proliferazione e a volte 1 diminuzione dipende da: - La cellula è una cellula bersaglio ? Ci sono i recettori per l’ormone? Se SI → stimolazione proliferativa - Possono esserci isoforme recettoriali più o meno sensibili; - Devono essere presenti certi cofattori o segnali che inneschino la via segnalatoria, per far sì che parta; o la presenza di fattori antagonisti che regolino negativamente la segnalazione. - Ovviamente poi devono essere disponibili dei geni bersaglio a valle da attivare ! [ Il bilancio di tutti questi fattori, porta all’attivazione della proliferazione o meno, da parte di ormoni] ☐ ORMONI come agenti cancerogeni sia inizianti che promoventi (agenti completi) Possono stimolare la crescita cellulare sul tessuto bersaglio → funzione da agente promovente Possono però anche svolgere la funzione da iniziatori. Stimolando la proliferazione (aumentando l’indice mitotico) , gli ormoni aumentano il rischio di mutazioni: Danni sul DNA sono di solito corretti da meccanismi di riparazione, che però necessitano del tempo; Se l’indice mitotico è aumentato, gli errori non vengono riparati e quindi mutazioni → ereditate da cellule figlie. QUINDI Ormoni si comportano → Da promoventi : nel caso di cellule già mutate Da inizianti : nel caso di cellule non mutate. ☐ ORMONI ed insorgenza di TUMORI BENIGNI ▹ Deregolazione ormonale (con la conseguente proliferazione eccessiva, ma senza troppe mutazioni maligne) può indurre l’insorgenza di tumori benigni (all’ipofisi o alla tiroide…) NB Questo vale sia per ormoni steroidei, che per altri → es. ormoni tiroidei (adenomi tiroidei). Gli ORMONI STEROIDEI - Insorgenza di carcinomi Noi ci concentriamo maggiormente su ormoni steroidei sessuali, dato che è nota la loro correlazione con l’insorgenza del carcinoma mammario e prostatico→ tumori molto frequenti (incidenza alta)! - Livelli elevati di estrogeni e testosterone, influenzano l’accrescimento dei 2 tumori citati (⬅) Stimolazione da parte di estrogeni su cellule che hanno già una mutazione: [Qui gli ormoni vanno a funzionare come promotori] - Avremo una proliferazione eccessiva → > rischio di catena di ≠ mutazioni : Il prodotto finale sarà 1 cellula tumorale. ______________________________________________ (➜) Stimolazione degli estrogeni su cellule normali, che non sono mutate [ Qui gli ormoni funzionano come iniziatori] - Come nel caso , questo indurrà un aumento della proliferazione e quindi a > n° di mutazioni a catena. - L’azione dell’ormone contribuisce all’insorgenza di una prima mutazione! NB. In uno stesso tessuto, l’ormone può funzionare sequenzialmente in entrambi i modi: Un ormone (= iniziatore) causa una 1° alterazione su una cellula sana; poi se la stimolazione ormonale (ormone = promotore) per una proliferazione eccessiva prosegue→ sequenza di mutazioni. ▹ Ci sono condizioni che permettono una certa variabilità e che potrebbero influenzare il processo: - Ci sono cellule che sono poco sensibili all’azione degli ormoni ( es. se hanno pochi recettori…) PROCESSO: Estrogeno (ligando) si lega al suo recettore; Ci sono poi dei cofattori che si vanno a legare al complesso ligando-recettore , il che consente l’attivazione dei geni per essere trascritti. NB. Solo con i cofattori si ha trascrizione dei geni; Se non ci fossero cofattori non si ha trascrizione ! TERAPIE A livello terapeutico posso utilizzare : Antiestrogeni - Molecola che va a mimare la morfologia e la funzione del ligando, che però una volta legato al recettore va a bloccarlo → Non avrò quindi l’attivazione della trascrizione, nonostante ci siano i cofattori : Essi riconoscono che nel legame non ci sia il ligando giusto (estrogeno), ma un antiestrogeno! ○ In cellule di un tumore della mammella che hanno recettori per gli estrogeni: - Posso usare un inibitore (Tamoxifen) → che si lega al recettore e così blocca la trascrizione a valle. ○ In cellule che non esprimono recettori per gli estrogeni, non potrò utilizzare farmaci anti-estrogeni, dato che l’antagonista non avrebbe un recettore a cui legarsi ! Dovrò utilizzare altre terapie. RECIDIVITA’ TUMORALE - Per il tumore alla mammella si è notato che dopo una resezione chirurgica di un tumore precedente, il trattamento con Tamoxifen garantisce un < rischio di recidiva ( fattore preventivo protettivo ) —--------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Gli estrogeni possono aver effetto anche su altri tessuti oltre alla mammella → ENDOMETRIO - Dato che le cellule dell’endometrio presentano anch’esse recettori per gli estrogeni, rendendo possibile un trattamento con Tamoxifen MA si ha una differenza importante: ▹ Differenza del trattamento nel tumore mammella e endometrio: - Nella mammella → Tamoxifen si lega al recettore e blocca la trascrizione (efficiente) - Nell’endometrio → Ciò non accade ; Nonostante il legame Tamoxifen-recettore avvenga, i cofattori in questo caso non lo riconoscono come anomalo e fanno partire la proliferazione. ➜ Si avrà quindi un maggior rischio di sviluppo del tumore all’endometrio. ☐ MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA alla terapia ormonale in tumori ER-positivi: La cellula può diventare resistente, subendo una di tali alterazioni: ▹ Mutazioni a carico dei geni per i recettori → funzioneranno a prescindere dal legame con il ligando ↳ Possono : Aumentare la sensibilità al ligando Favorire il reclutamento di co-fattori (attivatori), che facciano comunque partire trascrizione ▹ Modificazione del recettore → Attivazione ligando-indipendente ( trascrizione avviene a prescindere) ▹ Espressione eccessiva dei cofattori (attivatori) → se sono in n° elevato con + facilità danno il VIA al segnale. ▹ L’attivazione di vie che non sono dipendono dal legame ligando-recettore: In tali casi, il fatto che ci sia l’inattivazione da parte del Tamoxifen → non ha alcun effetto sulla via di segnalazione. –--------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ☐ IMMUNITA’ E TUMORI Il nostro sistema immunitario riesce a captare il fatto che ci sia un tumore nell’organismo, riconoscendo le cellule tumorali come NON-SELF per poi eliminarle ; MA NON SEMPRE - Infatti i tumori hanno sviluppato la capacità di eludere il sistema immunitario; 1. Nel caso più ottimale → Sistema immunitario riconosce tutte le cellule tumorali → ELIMINAZIONE 2. Caso intermedio → Sistema immunitario riconosce ed elimina alcune cellule , ma non altre le quali permangono in sede → situazione D’EQUILIBRIO ; Tumore persiste ma è comunque sotto controllo. 3. Caso peggiore → Le cellule tumorali riescono ad eludere il sistema immunitario, grazie a ≠ meccanismi che gli permettono di non rendere riconoscibili i loro recettori e quindi di non essere eliminate → PROGRESSIONE Avrò quindi la progressione di una massa eterogenea di cellule tumorali, con una condizione infiammatoria cronica (Presenza di linfociti nel tessuto→ che captano la situazione e tentano di ridurre l’infiammazione); ▹ La massa tumorale è eterogenea → composta da cellule tumorali ≠ , che esprimono degli antigeni propri, diversi dalle cellule normali, i quali vengono poi riconosciuti come estranei (non-self) dalle diverse cellule del sistema immunitario. [ In base alla cellula ed il suo antigene → attaccata da una ≠ cell. immunitaria] ☐ SITUAZIONE DI NORMALE RISPOSTA IMMUNITARIA: Cell neoplastica → Cell neoplastica con antigeni ≠ → Stimolazione sistema immunitario → Immunosorveglianza ☐ IMMUNITA’ TUMORALE: ▹ Ci sono condizioni in cui il sistema immunitario non riesce a prevenire la crescita di tumori ! → Cellule neoplastiche possono modificare l’espressione certe loro caratteristiche per eludere il sistema: 1. Antigeni scarsamente immunogeni : Cellula tumorale riduce l’espressione dei loro antigeni (esprime pochi Ag), così da NON essere riconosciute come NON-SELF ed evitare l’attacco. 2. Rapida crescita delle cellule tumorali: A volte talmente rapida, che i linfociti non avranno il tempo di eradicare tutto il tumore in continua proliferazione. 3. Capacità di “sfuggire” - Meccanismi di immunosoppressione indotti dal tumore: Cellule tumorali hanno sviluppato meccanismi per eludere risposta immunitaria: Es. Nel caso delle metastasi → nei vasi , le cellule si rivestono di piastrine formando emboli. ☐ Come rendere sistema immunitario più efficiente? Il sistema immunitario può essere stimolato, così da farlo divenire >mente capace di eliminare con efficacia tutte le cellule neoplastiche ed eradicare il tumore. ESPERIMENTO - Scoperta correlazione tumori e sistema immunitario Inoculo in un topo cellule tumorali irradiate (non in grado di dare tumore); [ Concetto simile ai vaccini → così avrei immunizzato il topo a tale tumore ] Adesso posso agire in 2 modi: ○ Inoculo cellule tumorali VITALI dello stesso tipo del 1° step; ➜ Noto che il topo non sviluppa alcun tumore ! Ciò significa che ha sviluppato anticorpi adatti per attaccare le cellule tumorali del 1° tumore. ○ Inoculo cellule tumorali VITALI ma di un tipo diverso rispetto al 1° step; ➜ Il topo sviluppa un tumore ! La risposta immunitaria indotta grazie alle cell. irradiate del 1° tumore non è stata efficace per l’eliminazione di un ≠ tumore. ☐ GLI ANTIGENI TUMORALI ↳ Possono essere riconosciuti da linfociti T e B Antigeni Tumore Specifici (TSA) → Ag espressi unicamente sulle cellule tumorali ( assenti su cell normali) Vengono quindi riconosciuti come NON-SELF dai linfociti. Antigeni Tumore Associati (TAA) → Sono espressi anche in cellule normali, ma la cui espressione nei tumori risulta però aberrante o deregolata. In numero eccessivo ! - Sufficiente per sistema immunitario per capire la condizione anomala ▹ Antigeni tumorali sono codificati da ONCOGENI (Es. Ras ) e da ONCOSOPPRESSORI (p53) Situazione normale - Cellula normale con i suoi recettori di superficie , che legano i propri ligando ◼ e ◼ ; Situazione tumorale - Efficacia immunitaria 1. Possibile mutazione puntiforme in una proteina autologa (che è quindi anomala in una porzione); Questo permette il legame di un nuovo peptide alle MHC, che essendo anomalo, verrà riconosciuto dai linfociti = non self → eliminato. 2. Una mutazione puntiforme che provoca la modifica di un epitopo anomalo che risulta anomalo e quindi riconosciuto dalle cellule T come non self → In entrambi i casi, se viene esposto qualcosa di anomalo, viene riconosciuto = non self ed eliminato. Situazione normale - Cellula normale con le molecola MHC, con esposti alcuni degli epitopi ◼ ◼ ◼ ; Situazione tumorale 1. Ho la riesposizione dell’epitopo ◼ (già presente prima); - Ma posso avere la comparsa di una nuova molecola ≠ (Di 1 proteina che proprio non c’era prima; NO mutazione) Viene esposto quindi di nuovi antigeni sulla membrana, a discapito di alcuni antigeni prima presenti→ sostituzione 2. Posso avere l'iper espressione di proteine già presenti nella cellula, insieme quindi ai loro antigeni in superficie; - Non sono quindi mutati, ma sono in n° eccessivo ! Anche qui entrambi i casi portano a far riconoscere una situazione anomala al sistema immunitario ! –---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- CLASSIFICAZIONE Antigeni Tumori Specifici [ Alcuni sono i casi delle immagini] 1) Neo-antigeni in seguito a mutazioni puntiformi o delezioni geniche 2) Antigeni oncofetali : Ag codificati da geni normali, ma solo durante lo sviluppo fetale (assenti nell’adulto); Se c’è stata una riattivazione anomala di tali geni, viene captata dal sistema immunitario. 3) Antigeni presentati nei tumori da virus oncogeni. 4) Antigeni normali (solitamente espressi nelle cellule) ma esposti in quantità eccessiva sulla membrana. –---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ❖ EFFETTI LOCALI ED ORMONALI Sia i tumori benigni che quelli maligni hanno effetto locale; Quelli maligni possono eventualmente avere anche un effetto sistemico (dando metastasi a distanza). - Questo ovviamente dipende dall’ubicazione del tumore e dalle caratteristiche delle cellule che lo formano: Capacità di invasività, di formare vasi, di eludere il sistema immunitario … Gli effetti possono essere → LOCALI (confinati al tumore primitivo) o METABOLICI → Tumore specifici e non specifici. ☐ EFFETTI LOCALI DEI TUMORI ( MALIGNI ) Attraverso → Compressione e spostamento dei tessuti adiacenti (es.tumori scatola cranica) Distruzione dei tessuti , col fine di un’invasione vera e propria. Causare ANEMIA → I tumori maligni crescono su superfici mucose spesso ulcerate, con quindi lesioni dalle quali può fuoriuscire il sangue → perdita di sangue occulto nel caso di tumori gastrointestinali, che può essere una causa molto importante di anemia. Con ulcerazioni , si ha anche un > rischio di infezione. Esempi di effetti locali 1. Tumori scatola cranica → Cancro al cervello o meningioma (benigno) ; Possono causare possibili disfunzioni cerebrali : danni motori, visivi, mnemonici… 2. Tumori che interessano la parete di un organo cavo (esofago, trachea, colon), possono provocare: - Occlusione del lume → parziale o totale - Ulcerazione della superficie → sanguinamento e/o infezione - Perforazione → soprattutto in tumori gastrointestinali. 3. Tumori dell’osso (es. osteosarcomi ) e metastasi ossee possono provocare: - Distruzione della matrice ossea (osteolisi) → fragilità ossea, fratture spontanee nei pazienti. - Ipercalcemia → aumento del calcio successivamente a tutte le diverse fratture - Anemia ( scarsità di globuli rossi) , ma anche di riduzione dei globuli bianchi e delle piastrine , data la distruzione del midollo osseo e quindi dei precursori emopoietici. ▹ DOLORE → Nella sede del tumore ; soprattutto in stadi avanzati del tumore ▹ PERDITA DI FUNZIONI SENSORIALI E MOTORIE→ Per compressione o lesione di nervi. ▹ EDEMA → Per ostruzione di vasi ematici e linfatici, da parte delle cellule tumorali. Accumulo di liquidi. ▹ RISPOSTA INFIAMMATORIA → Azione linfocitaria, che tenta di reagire alla condizione anomala. ▹ FEBBRE → Spesso associata soprattutto ad alcuni tumori : Linfomi di H. ; Carcinomi renali ; Osteosarcomi). Febbre non è mai alta, ma è costante e che si presenta alla sera → indicazione che ci fa pensare ad un tumore, una volta che abbiamo escluso la causa di una malattia infettiva. Inoltre scompare una volta che il tumore è stato eradicato e ricompare se c’è recidiva NB. I tumori maligni inoltre possono provocare altri danni locali: - Nell’addome → possono ridurre gli organi ad un’unica massa tumorale solida - Possono erodere o occludere qualsiasi tratto gastro-intestinale causando ulcere - Possono portare alla formazione di fistole ☐ EFFETTI METABOLICI (SISTEMICI) Effetti metabolici tumore-specifici ○ Ci sono dei tumori endocrini che mantengono la capacità del tessuto originario, di produrre e secernere ormoni, ma potrebbero produrne in modo alterato (ormone errato) o in sovrannumero (quantità eccessiva) → Tale deregolazione potrebbe causare effetti a livello sistemico. NB. Questo vale sia per tumori benigni che per tumori maligni, i quali però quando invadono una ghiandola endocrina, potrebbero andare a distruggerla e quindi portare all’insorgenza di deficit endocrini : - Se ho la distruzione degli isolotti di Langerhans ( produzione cell. beta) → riduzione di insulina. Effetti metabolici non-specifici Ci possono essere situazioni che sono spesso associate a tumori, ma non sono direttamente correlati alla presenza del tumore [ NB. Anemia e febbre possono essere inquadrate in entrambe le categorie] Potrebbero essere correlati anche a molte altre malattie o sindromi, non per forza pensiamo ad un tumore. ○ CACHESSIA → Stato catabolico clinico : Perdita di peso generalizzata e debolezza cronica, ⬇ di una paziente oncologico sebbene sia comunque correttamente nutrito; Si pensa sia mediata da fattori umorali derivati dal tumore che interferiscono con metabolismo proteico, ma banalmente anche da fattori meccanici quali → ostruzione esofagea, dolore , depressione. - Può anche essere accompagnata da disturbi del comportamento alimentare quale anoressia. CACHESSIA NEOPLASTICA → Condizione estrema in pazienti oncologici terminali - Progressivo e rapido decadimento dell’organismo - Attivazione di vie che portano il metabolismo a lavorare in modo eccessivo: vengono consumate sia le riserve di grasso che di muscolo: - Enorme perdita di peso → sia di massa grassa che di massa magra; con annessa debolezza - Perdita di appetito - Squilibrio idrominerale e ipoalbumina L’ormone che media questi processi è il TNFα (Cachectina) ○ NEUROPATIE E MIOPATIE → Spesso associate alla presenza di neoplasie maligne; ↳ Danno o dolore a livello delle terminazioni nervose o a livello muscolare Potrebbero non essere subito associabili ad un tumore → non sono specificatamente tumorali.