C2 Physiopathologie de l'Inflammation PDF 2024

C2. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFLAMMATION L'inflammation est une réaction complexe à des lésions cellulaires biochimiques survenant dans les tissus vascularisés. En principe, l'inflammation est une réaction de défense, puisqu'elle tend à éliminer l'agent étiologique, les structures lésées et à...

C2. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFLAMMATION L'inflammation est une réaction complexe à des lésions cellulaires biochimiques survenant dans les tissus vascularisés. En principe, l'inflammation est une réaction de défense, puisqu'elle tend à éliminer l'agent étiologique, les structures lésées et à favoriser la guérison. Cependant, dans certaines conditions, cette réaction inflammatoire peut devenir néfaste et conduire à un état pathologique. La réponse initiale de l'organisme à une blessure est appelée réaction inflammatoire aiguë. Les causes de l'inflammation aiguë sont les causes générales des lésions cellulaires : facteurs biologiques, chimiques et physiques, réponses immunitaires, lésions ischémiques, etc. d'origine exogène ou endogène. Les structures microbiennes, appelées modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP), peuvent déclencher la réponse inflammatoire en activant les récepteurs de reconnaissance des modèles (PRR) exprimés sur les cellules immunitaires et non immunitaires. Les biomolécules de l'hôte libérées lors d'une lésion tissulaire ou cellulaire, appelées modèles moléculaires associés au danger (DAMP), peuvent déclencher et perpétuer une réponse inflammatoire non infectieuse. Certains PRR reconnaissent également les DAMP. En raison d'un déterminisme génétique bien orchestré, le mécanisme de l'inflammation n'est pas spécifique et évolue de la même manière quelle que soit la nature de l'agent étiologique. Il consiste en une mobilisation locale et systémique coordonnée de médiateurs immunitaires, endocriniens et neurologiques. Ainsi, la résolution d'un processus inflammatoire intervient si l'agent étiologique est neutralisé et si les médiateurs inflammatoires sont catabolisés ou inhibée Dans l'inflammation, dans des circonstances normales, des réactions étroitement contrôlées protègent contre d'autres blessures et éliminent les tissus endommagés. Les avantages de l'inflammation sont donc les suivants o elle limite les lésions tissulaires à la plus petite surface possible o Elle avertit l'organisme de traiter les lésions tissulaires. o Elle prépare la zone lésée à la guérison. L'inflammation a deux composantes locales qui dépendent des médiateurs inflammatoires libérés : les changements vasculaires et les changements cellulaires. Ces mêmes médiateurs se diffusent également au niveau systémique, générant la réponse inflammatoire systémique. L'inflammation systémique accompagnée d'une infection est définie comme une sepsis. L'inflammation aiguë et l'inflammation chronique sont deux aspects distincts de la réponse inflammatoire.. !!!! Dans certaines conditions, cependant, la réaction inflammatoire peut devenir nocive et provoquer un état pathologique. il existe de nombreuses maladies dans lesquelles la réaction inflammatoire est mal dirigée (par exemple, contre les tissus du soi dans les maladies auto- immunes), se produit contre des substances environnementales normalement inoffensives (par exemple, dans allergies), ou est insuffisamment contrôlée. Dans ces cas, la réaction inflammatoire normalement protectrice devient la cause de la maladie et les dommages qu'elle provoque sont la caractéristique dominante. Les réponses inflammatoires aiguës peuvent être exagérées ou soutenues, avec ou sans élimination de l'agent incriminé. Des lésions tissulaires peuvent en 1  résulter; témoins des ravages de la pneumonie bactérienne due à une inflammation aiguë ou à une destruction articulaire dans l'arthrite septique. Une inflammation trop faible, qui se manifeste généralement par une susceptibilité accrue aux infections, est le plus souvent causée par un nombre réduit de leucocytes résultant du remplacement de la moelle osseuse par des cancers et de la suppression de la thérapies contre le cancer et le rejet de greffe. Les anomalies génétiques héréditaires de la fonction leucocytaire sont des troubles rares mais elles fournissent des informations précieuses sur les mécanismes de la réponse leucocytaire. L'inflammation peut être de deux types : aiguë et chronique. L'inflammation aiguë est une réponse rapide, souvent auto-limitée, aux agents agresseurs qui sont facilement éliminés, tels que de nombreuses bactéries et fungi, et les cellules mortes. Elle se développe généralement en quelques minutes ou heures et est de courte durée (plusieurs heures à quelques jours). Elle se caractérise par l'exsudation de protéines fluides et plasmatiques (œdème) et l'émigration de leucocytes, principalement des neutrophiles. Si le stimulus incriminé est éliminé, la réaction s'atténue et la blessure résiduelle est réparée. L'inflammation chronique peut suivre une inflammation aiguë ou survenir de novo. C'est une réponse à des agents difficiles à éradiquer, tels que certaines bactéries (par exemple, les bacilles tuberculeux) et d'autres agents pathogènes (tels que des virus et des fungi), ainsi que des antigènes du soi et des antigènes environnementaux. L'inflammation chronique dure plus longtemps et est associée à davantage de destruction des tissus et de cicatrisation (fibrose). Parfois, une inflammation chronique peut coexister avec une inflammation aiguë non résolue, comme cela peut se produire dans les ulcères peptiques !!! Les réactions inflammatoires sous-tendent les maladies chroniques courantes telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'athérosclérose et la fibrose pulmonaire, ainsi que les réactions d'hypersensibilité potentiellement mortelles aux piqûres d'insectes, aux aliments, aux médicaments et aux toxines. 2.1. LA PHYSIOPATHOLOGIE DES MEDIATEURS DE L’INFLAMMATION Les médiateurs de l’inflammation sont des substances chimiques qui, après la libération, induisent et régulent la réponse inflammatoire. Au début, il y a de petites quantités locales de médiateurs qui sont libérées, ce qui amorce la réponse inflammatoire. À mesure que la réponse inflammatoire progresse et que la quantité de médiateurs augmente, il s’induit l’amplification des changements locaux et l’association des changements systémiques. Le fait que certains médiateurs inflammatoires induisent la douleur aussi, favorise également la prise de conscience du processus inflammatoire. Les médiateurs inflammatoires peuvent être d’origine exogène (par ex., les peptides modifiés des agents pathogènes) ou endogènes. Les endogènes sont d’origine plasmatique ou tissulaire (tableau). Groupe Médiateur Médiateurs préformés stockés dans des Histamine granules sécrétoires Sérotonine Composés lysosomaux 2  Protéines plasmatiques activées Kinines Facteurs de coagulation et fibrinolyse Système du complément Médiateurs nouvellement synthétisés à partir Prostaglandines des molécules préexistantes Thromboxane Leucotriènes PAF (platelet activating factor) Molécules synthétisées de novo Cytokines Espèces réactive de l’oxygène (ERO) Oxyde nitriques synthase induite (iNOS) Après l'activation et la libération, la plupart des médiateurs inflammatoires ont de courtes vies. S’ils sont sécrétés en excès ou s’il y a un déficit, ils peuvent déterminer une évolution pathologique des réactions inflammatoires. L’histamine et la sérotonine- sont des amines vasoactives, qui provoquent une vasodilatation des artérioles et une perméabilité accrue des veinules postcapillaires, dans les premiers stades de l'inflammation aiguë. Leur déficit ou le blocage des récepteurs annule ou réduit la réponse inflammatoire. L'excès de ces médiateurs (par ex., les allergies) conduit immédiatement à des réactions inflammatoires exagérées qui provoquent des changements fonctionnels à ce niveau (par exemple, la crise de l’asthme bronchique allergique). Les composés lysosomaux sont : protéines cationiques (attirent les macrophages, stimulent la libération d'histamine) les protéases acides (à pH acide, elles dégradent les protéines dans les phagolysosomes) les protéases neutres (à pH neutre elles dégradent de façon non spécifique les protéines extracellulaires) : collagénases, élastases. Les enzymes lysosomales sont contrôlées par des antiprotéases (par exemple l'alpha1- antitrypsine). Un déficit en antiprotéases prolonge l'effet des protéases et conduit à la destruction des tissus (par exemple destruction du cartilage articulaire dans la polyarthrite rhumatoïde). Les facteurs de coagulation et de fibrinolyse interviennent dans la réaction inflammatoire à travers plusieurs composés aux propriétés pro-inflammatoires : Le facteur X activé augmente la perméabilité vasculaire et l'extravasation leucocytaire La thrombine augmente l'adhérence des leucocytes et stimule la prolifération des fibroblastes. Les fibrinopeptides résultant de la lyse de la fibrine augmentent la perméabilité vasculaire et ont des propriétés chimiotactiques pour les leucocytes. Leur but principal est d’impliquer la réponse inflammatoire dans le processus de guérison suite aux événements hémorragiques ou thrombotiques. Les déficits et les excès des facteurs de coagulation actifs ou des produits de fibrinolyse peuvent provoquer une inflammation pathologique (par ex., la thrombose veineuse associée à une phlébite). 3  Les kinines sont un groupe de polypeptides qui produisent finalement de la bradykinine. De par leur capacité à activer les cellules endothéliales, conduisant à la vasodilatation, à l'augmentation de la perméabilité vasculaire, à la libération de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), à la production de NO (oxid nitrique) et à la mobilisation de l'acide arachidonique, ils participent à la régulation des processus physiologiques (régulation de la pression artérielle), mais aussi pathologiques comme l'inflammation. Pour ces raisons, l'excès de kinines actives peut provoquer une inflammation avec des effets pathologiques par un œdème excessif et un infiltrat leucocytaire excessif. Malgré leur efficacité clinique, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent provoquer des effets secondaires chroniques et aigus. Les effets secondaires qui se produisent sont principalement liés directement ou indirectement à l'augmentation des kinines, puisque l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est également une kininase. Ces effets secondaires comprennent une toux non productive, un œdème de Quincke et des réactions anaphylactoïdes. Le système du complément contient 20 protéines inactives fonctionnellement corrélées. Lorsqu'ils sont activés, il résulte des composés aux effets pro-inflammatoires: C3b et C3bi agissent comme des opsonines sur les pathogènes C3a, C4a, C5a sont des anaphylatoxines qui stimulent la réponse vasculaire de l'inflammation C5a a des propriétés chimiotactiques et augmente l'adhérence des leucocytes Le complexe lytique (C6C7C8) endommage les membranes des agents pathogènes. La cascade du complément est contrôlée par plusieurs inhibiteurs (par exemple régulateurs de convertase C3 et C5, inhibiteur de C1). Des déficits en facteurs du système du complément, ou un excès d'activation dû à un déficit en inhibiteurs, induisent diverses inflammations pathologiques : Le déficit de C1q est associé aux infections et à la hypogammaglobulinémie ; Le déficit de C2 et C4 provoque des troubles pareilles à LED (lupus érythémateux disséminé), à cause de la diminution du taux d’élimination des complexes immunitaires par mécanisme dépendant du complément ; Le déficit de C3 provoque des infections graves (Neisseria meningitis, S. pneumoniae), car il induit un déficit d’opsonisation et il diminue la formation de C5a, un composé à des propriétés chimiotactiques ; Le déficit de C5 est associé à une prédisposition accrue aux infections bactériennes, à cause d’une carence en chimiotaxie ; Le déficit de C6, C7, C8 conduit à un déficit en lyse médié par le complément et il augmente la prédisposition aux infections méningococciques et gonococciques ; Le déficit des régulateurs des convertases C3 et C5 cause l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, due à la lyse érythrocytaire par un mécanisme dépendant du complément et il en résulte une anémie hémolytique chronique ; Le déficit de l’inhibiteur de C1 provoque l’œdème angioneurotique héréditaire, car l’excès d’activation de C1s entraîne un excès de kinine, et cela entraîne une trop grande perméabilité vasculaire et œdème au niveau de la peau, de la muqueuse digestive et des voies respiratoires. 4  Lorsque les cellules sont activés par divers stimuli, les lipides de la membrane cellulaire sont rapidement remodelés et génèrent des médiateurs lipidiques actifs, qui servent à transmettre des signaux intracellulaires et extracellulaires. Tels sont les dérivés de l'acide arachidonique : les prostaglandines (PG), les leucotriènes et les thromboxanes. L'acide arachidonique peut également provenir de sources alimentaires d'acides gras essentiels (par exemple l'acide linoléique). Un excès de PG a été identifié dans toutes les maladies inflammatoires (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, la pneumonie) et, par conséquent, l'une des classes les plus importantes de médicaments anti-inflammatoires est celle des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX). Un autre médiateur dérivé des phospholipides membranaires est le PAF (platelet activating factor). Il augmente l'adhésion leucocytaire, possède des propriétés chimiotactiques, stimule la dégranulation et la chaîne respiratoire cellulaire, est vasoconstricteur et bronchoconstricteur, augmente l'agrégation plaquettaire. L'excès de PAF induit l'exagération des lésions inflammatoires et c'est pourquoi le PAF est devenu une cible thérapeutique. Les cytokines sont un grand groupe de protéines de faible poids moléculaire, synthétisées et sécrétées uniquement lorsque les cellules sont activées. Ils sont multifonctionnels (régulent positivement ou négativement) et agissent de manière pléiotropique (sur plusieurs types de cellules). Les cytokines exercent leur effet en se liant à des récepteurs spécifiques sur les cellules cibles. L'excès de cytokines s'est avéré être impliqué dans certaines conditions pathologiques. Par exemple, l'excès d'IL-1 contribue à la détermination des lésions dans la maladie d'Alzheimer et l'athérosclérose. Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est une complication grave qui peut survenir dans les maladies rhumatismales chroniques chez les enfants. Elle est déterminée par l'augmentation soudaine de la réponse inflammatoire de l'organisme due à l'hypersécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'interféron-α, l'interleukine-6 (IL 6), l'interleukine-10 (IL 10) et le M-CSF (facteur stimulant les colonies de macrophages). Tous ces médiateurs entraînent une défaillance multiviscérale et une nécrose tissulaire. Le niveau élevé de cytokines pro-inflammatoires induit également une cytopénie, une coagulopathie de consommation et une augmentation des taux de triglycérides. Lors d'une infection, l'une des premières formes de défense utilisées par la réponse immunitaire innée est un groupe de récepteurs qui reconnaissent les modèles moléculaires exprimés par les agents pathogènes. Ces récepteurs peuvent se trouver à la surface de la membrane (par exemple, les récepteurs Toll-like -TLR) ou dans le cytoplasme (par exemple, les récepteurs Nod-like (NLR) et les récepteurs RIG-I-like (RLR)). Les NLR s'assemblent et s'oligomérisent en une structure commune, l'inflammasome. Cette structure favorise la maturation des cytokines inflammatoires interleukine 1-β (IL-1β) et interleukine 18 (IL-18). La composition exacte d'un inflammasome dépend des activateurs qui initient l'assemblage de l'inflammasome. L'inflammasome est responsable de l'activation des processus inflammatoires et il a été démontré qu'il induit la pyroptose cellulaire. Il peut donc exagérer la réponse inflammatoire et induire des lésions tissulaires (infarctus du myocarde, goutte, athérosclérose) Dans des conditions d'activation cellulaire, l'oxyde nitrique synthétase inductible (iNOS/NOS2) s'exprime surtout dans les phagocytes et détermine la synthèse de grandes quantités d'oxyde nitrique (NO) à fonction cytotoxique. La carence en NO diminue la cytotoxicité dépendante du NO et prédispose aux infections microbiennes sévères. L'excès de NO, par la surproduction de NOS2, diminue le recrutement des leucocytes dans le foyer inflammatoire et produit des lésions tissulaires locales (par exemple, l'excès de NO provoque des lésions pancréatiques et conduit au diabète de type 1). L'excès de NO induit amplifie le stress oxydatif. 5  Les espèces réactives de l'oxygène (ERO) (par exemple, l'anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène, le radical hydroxyle) peuvent être libérées de manière extracellulaire à partir des leucocytes, après stimulation par des facteurs chimiotactiques, des complexes immuns ou d'autres stimuli inflammatoires. Lorsqu'il y a une bonne libération extracellulaire, il est utile car il stimule l'expression des chimiokines, des cytokines et des molécules d'adhésion des leucocytes, amplifiant la cascade inflammatoire. L'excès de ROS provoque un stress oxydatif et a des effets pathologiques : Endommagement des cellules endothéliales et donc augmentation excessive de la perméabilité vasculaire Inactive les antiprotéases (par exemple les protéines de phase aiguë) et augmente ainsi la destruction de la matrice extracellulaire Il endommage également d'autres types de cellules. Les ERO peuvent jouer un rôle dans le développement de nombreuses maladies inflammatoires, notamment le cancer, l'athérosclérose, l'arthrite, le diabète, la maladie de Parkinson, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, la maladie d'Alzheimer et le syndrome de fatigue chronique. Le stress oxydatif joue également un rôle crucial dans les mécanismes de sénescence. 2.2. LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L'INFLAMMATION AIGUË L'inflammation aiguë évolue en trois étapes : 1. réponse neurologique 2. réponse vasculaire aiguë 3. réponse cellulaire aiguë ou phase immunitaire 2.2.1 PATHOPHYSIOLOGIE DES CHANGEMENTS NEUROLOGIQUES DANS L'INFLAMMATION La réponse neurologique consiste en une activation du système nerveux sympathique par la stimulation des nocicepteurs et une vasoconstriction artériolaire à court terme. Si elle est excessive, la vasoconstriction peut produire une ischémie et un œdème cellulaire ultérieur. Les tissus blessés semblent adopter un phénotype ischémique (hypoxique) et les cellules blessées se tournent vers la glycolyse pour répondre à leurs besoins énergétiques en hypoxie. L'hyperglycémie induite par les catécholamines, entre autres facteurs, favoriserait la glycolyse pour obtenir de l'ATP dans le tissu lésé. Outre l'altération du métabolisme énergétique cellulaire, l'hypoxie entraîne également une inhibition de la différenciation cellulaire et maintient l'état cellulaire indifférencié. 2.2.2. PHYSIOPATHOLOGIE DES CHANGEMENTS VASCULAIRES DANS L'INFLAMMATION Les modifications vasculaires consistent en des changements dans le calibre vasculaire, le flux sanguin et la perméabilité. Les mécanismes suivants ont été suggérés pour expliquer l'augmentation de la perméabilité : Dans les veinules, les espaces interendothéliaux s'élargissent rapidement sous l'effet de médiateurs chimiques (histamine, bradykinine, leucotriènes, substance P). Ces changements sont généralement réversibles et de courte durée (15-30 min), ce que l'on appelle une réponse transitoire immédiate. Le mécanisme est une contraction des cellules endothéliales et la formation d'un canal intracellulaire transcytoplasmique 6  (transcytose). Seules les veinules sont impliquées, car la densité des récepteurs aux médiateurs est plus élevée dans cette région. Les cytokines, l'hypoxie et les lésions graves induisent une réponse retardée et durable (4-6 heures) des cellules endothéliales en stimulant la réorganisation du cytosquelette et la rétraction des cellules endothéliales. D'autres mécanismes susceptibles d'être impliqués dans l'augmentation de la perméabilité vasculaire sont ceux qui provoquent la destruction directe des cellules endothéliales : - Lésion directe des cellules endothéliales avec nécrose cellulaire, connue sous le nom de réponse immédiate soutenue. - Lésion cellulaire à médiation leucocytaire - Apoptose. L'augmentation de la perméabilité vasculaire entraîne l'écoulement d'un liquide riche en protéines, appelé exsudat, dans l'espace interstitiel ou dans les cavités du corps. La formation de l'œdème interstitiel favorise la destruction des agents pathogènes par la migration du complément et des anticorps, dilue les agents pathogènes et, par la polymérisation de la fibrine, isole et localise le processus inflammatoire. Un œdème excessif est nocif : - provoque une obstruction (par exemple, œdème du larynx) - provoque une compression (par exemple, le syndrome d'hypertension intracrânienne dans l'œdème cérébral) - provoque un dysfonctionnement des organes (par exemple, en cas de pneumonie, la diffusion de l'oxygène diminue). L'augmentation de la perméabilité vasculaire et la formation d'œdèmes sont associées à une augmentation de la concentration de cellules sanguines intravasculaires (en particulier l'hème) et de la viscosité du sang, ce qui prédispose à la stase et à la formation de thrombus. 2.2.3 LA PHYSIOPATHOLOGIE DES CHANGEMENTS CELLULAIRES DANS L'INFLAMMATION Les changements cellulaires ou la phase immunitaire de l'inflammation consistent en la migration des leucocytes et leur activation par des médiateurs inflammatoires, la formation d'un infiltrat de leucocytes dans le foyer inflammatoire et la destruction de l'agent étiologique et l'élimination du tissu lésé. ! !! En cas d'inflammation, les neutrophiles sont les premières cellules à atteindre les tissus et à s'y déplacer. Ils présentent un large éventail de mécanismes effecteurs : phagocytose et production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), de protéases et de pièges extracellulaires (NETs). Les neutrophiles stimulés synthétisent et libèrent des ROS tant au niveau intracellulaire qu'extracellulaire. Les ROS intracellulaires permettent la formation d'un inflammasome actif, un groupe de protéines qui déclenchera une inflammation supplémentaire en clivant les précurseurs des protéines pro-inflammatoires. Dans la plupart des formes d'inflammation aiguë, les neutrophiles prédominent pendant les 6 à 24 premières heures, puis sont remplacés par des monocytes au cours des 24 à 48 heures suivantes. En outre, les neutrophiles subissent une apoptose après 24-48 heures, tandis que les monocytes survivent plus longtemps. Les neutrophiles qui ont subi une mort cellulaire programmée sont éliminés par les macrophages. 7  Selon le type de stimulus, les neutrophiles prédominent dans les infections bactériennes, les lymphocytes peuvent être les premiers dans les infections virales et les éosinophiles peuvent être le principal type de cellules dans certaines réactions d'hypersensibilité. La phagocytose se déroule en trois étapes : 1. la reconnaissance et l'attachement 2. ingestion du substrat 3. dégradation du substrat par des mécanismes dépendants de l'oxygène (métabolites réactifs de l'oxygène - système myéloperoxydase, oxyde nitrique) ou indépendants de l'oxygène (par exemple, protéines cationiques, lysozyme, lactoferrine, etc. Les NETs sont des structures en forme de réseau d'ADN recouvertes d'histones, d'élastase, de myéloperoxydase (MPO) et de cathepsine G. La formation de NET suivie de la mort cellulaire (NETose) se produit principalement entre 3 et 4 heures. Les neutrophiles peuvent également libérer des NETs très rapidement (5-60 minutes) et indépendamment de la mort cellulaire, la libération de NETs non lytiques. Les troubles de la réponse cellulaire peuvent être déterminés par des déficits quantitatifs ou qualitatifs des leucocytes. Les déficits quantitatifs : La neutropénie est une diminution du nombre de PMN. Elle peut être déterminée par :  La diminution de la production de neutrophiles o Défauts héréditaires du développement de la moelle hématogène (par exemple, la dysgénésie réticulaire) o Administration de substances ayant un effet dépressif médullaire o Leucémies o Anticorps qui inhibent la granulocytopoïèse.  L’augmentation de la destruction des neutrophiles o Les réactions auto-immunes, suite à l'administration de certains médicaments (ex. oxacilline, quinine), induisent la formation d’anticorps qui opsonisent les neutrophiles. o Lors de l’hypersplénisme, il existe une destruction exagérée des cellules dans le sang périphérique. L’asplénie congénitale ou acquise (chirurgicale, maladies malignes). Les déficits qualitatifs : Les déficits d’adhésion leucocytaire provoquent des infections bactériennes récurrentes et des troubles de guérison des plaies, car ils réduisent l’extravasation des leucocytes. Les déficits de phagocytose o Le syndrome de Job se caractérise par : un déficit de chimiotaxie des neutrophiles et par le manque de la réponse inflammatoire ; un niveau très élevé d’IgE ; une éosinophilie. Le résultat est le développement des infections récurrentes, des abcès staphylococciques, des eczémas chroniques et des otites moyennes. o Le syndrome des leucocytes paresseux est déterminé par la neutropénie et le déficit de la réponse chimiotactique des neutrophiles. La conséquence est le développement des infections microbiennes sévères. o Le déficit de tuftsin est causé par un défaut héréditaire. Comme l'étape d’ingestion du substrat dépend de cette molécule, il en résulte des infections graves de C. albicans, S. aureus, S. pneumoniae. 8  o La maladie granulomateuse chronique est déterminée par un déficit héréditaire du cytochrome b, ce qui entraîne l’impossibilité de la production des ERO. Par conséquent, il diminue la destruction des agents pathogènes par un mécanisme cytotoxique oxygène-dépendant, et les infections récurrentes sont favorisées. o Le déficit de G6PD est un défaut lié à l’X, un défaut qui progresse comme une maladie granulomateuse chronique. En plus, le défaut affecte également les érythrocytes, en provoquant une anémie hémolytique. o Le déficit en myéloperoxydase, provoque la diminution de la cytotoxicité des neutrophiles et l’augmentation de la susceptibilité aux infections par C. albicans et S. aureus (en présence d’une synthèse normale de superoxyde et peroxyde d’hydrogène). o Le syndrome de Chediak-Higashi se caractérise par l’existence des lysosomes géants, qui peuvent fusionner avec les phagosomes, mais ils ne peuvent pas libérer leur contenu. Cela réduit la destruction des agents pathogènes. Du point de vue clinique, il en résulte les infections pyogènes récurrentes sévères et l’albinisme. Les lésions tissulaires induites par phagocytes sont causées par la libération extracellulaire des composés cytotoxiques phagocytaires à travers plusieurs mécanismes : o Régurgitation = avant l’ingestion complète, la vacuole phagocytaire reste ouverte à l’extérieur et les enzymes lysosomales sont éliminées au niveau extracellulaire. o Phagocytose frustrée = un substrat trop large qui ne permet pas l’ingestion complète (par ex., les complexes immuns) par des phagocytes, et il cause l’émission des enzymes lysosomales dans le milieu extracellulaire. o Phagocytose de surface = l’ingestion ne peut pas être effectuée car la cible est fixée sur une surface plane résistante et les enzymes lysosomales sont libérées dans le milieu extracellulaire. o Libération des composés cytotoxiques dus à l’endommagement des phagocytes par des substances membranolytiques (par ex., les cristaux d’acide urique/urates). Un trop grand nombre de NETs provoque des lésions tissulaires au cours d'une inflammation aiguë (syndrome de détresse respiratoire aiguë) et chronique (maladies respiratoires chroniques, maladies auto-immunes). En outre, au cours d'un processus de cicatrisation normal, les neutrophiles libèrent très peu ou pas de NETs, mais dans certaines maladies (diabète), les NETs peuvent retarder la cicatrisation des plaies. Traditionnellement, les neutrophiles sont considérés comme des cellules « kamikazes » à courte durée de vie, qui atteignent rapidement les sites d'infection et les plaies et meurent dans les tissus infiltrés. Un nombre croissant de preuves a remis en question ce dogme, suggérant que les neutrophiles peuvent avoir une durée de vie plus longue que ce qui était considéré auparavant (par exemple 5,4 jours chez l'homme), qu'ils peuvent être détectés dans les organes lymphoïdes, qu'ils sont associés à la pathogenèse de nombreux troubles inflammatoires chroniques et qu'ils montrent des interactions avec les composants de la réponse immunitaire adaptative. Des preuves émergentes ont également indiqué la présence de différents sous- ensembles de neutrophiles avec des profils phénotypiques et fonctionnels distincts dans différentes maladies. En outre, les neutrophiles peuvent effectuer une transmigration inverse et revenir dans la circulation, un phénomène qui a été associé à un changement du phénotype des neutrophiles vers un état pro-inflammatoire et une dissémination systémique de l'inflammation. 9 2.2.4. LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA REPONSE SYSTEMIQUE DE PHASE AIGUË Les cytokines inflammatoires se diffusent dans tout l'organisme et modifient de manière non spécifique la fonction de tous les tissus, ce que l'on appelle une réponse inflammatoire systémique en phase aiguë. Ces changements visent à favoriser les changements inflammatoires locaux afin de rétablir l'homéostasie de l'organisme : La réponse SNC de phase aiguë provoque des changements comportementaux (anorexie, somnolence, asthénie, fatigue) et de la fièvre. La réponse médullaire de phase aiguë entraîne une leucocytose avec neutrophilie et thrombocytose. La réponse hépatique en phase aiguë entraîne une synthèse protéique en phase aiguë. Celles-ci sont soit positives (leur synthèse est augmentée), soit négatives (leur synthèse est réduite). Elles provoquent une séquestration du fer et une anémie ferriprive. La réponse endocrinienne en phase aiguë augmente la gluconéogenèse, le catabolisme des lipides et des protéines. Les protéines de la phase aiguë ont des fonctions importantes dans la progression de l'inflammation : - Elles inhibent les protéases extracellulaires, les facteurs de coagulation et la fibrinolyse - Modifie la fonction des cellules immunitaires - Neutralise et favorise l'élimination des composés nocifs de la circulation. La résolution de la réponse de phase aiguë est assurée par : - les cytokines à courte durée de vie - Cytokines à fonction inhibitrice (par exemple IL-4, IL-10) - des anticorps inhibiteurs ou d'autres inhibiteurs de cytokines - Effet inhibiteur de l'insuline et d'autres hormones (glucagon, épinéphrine). De nombreuses études ont montré une forte corrélation entre les protéines de la phase aiguë et la gravité de certaines maladies inflammatoires : Dans la polyarthrite rhumatoïde, une élévation persistante des protéines de phase aiguë est associée à une détérioration fonctionnelle Dans l'infarctus du myocarde, l'élévation persistante des protéines de phase aiguë est associée à la nécrose des tissus. Chez les patients souffrant de dépression, de manie ou de schizophrénie, une augmentation des protéines de phase aiguë positives et une diminution des protéines de phase aiguë négatives ont été identifiées. La CRP monomérique (mCRP) peut être dissociée de son pentamère (pCRP) après sa liaison aux plaquettes activées, aux cellules apoptotiques/nécrotiques ou aux microparticules. Ce réarrangement conformationnel entraîne des changements significatifs distincts des activités biologiques de la CRP. Il est rapporté que la mCRP est impliquée dans des événements inflammatoires qui peuvent directement conduire à l'athérosclérose, à des lésions d'ischémie/reperfusion ou à un infarctus aigu du myocarde, et induire un dysfonctionnement endothélial. 10 2.2.5. ÉVOLUTION DE L'INFLAMMATION AIGUË En général, l'inflammation aiguë peut évoluer vers : - Guérison - Formation d'abcès - la fibrose - la chronicisation. L'évolution de l'inflammation aiguë dépend également de facteurs indirects locaux ou systémiques : - Facteurs locaux susceptibles de prolonger la réponse inflammatoire : o Corps étrangers o Infections o Mobilité excessive dans la zone du processus inflammatoire o Perfusion réduite o Stase veineuse. - Facteurs systémiques qui diminuent l'efficacité de l'inflammation aiguë : o La Nutrition Les carences en protéines diminuent les défenses immunitaires et les réactions inflammatoires, réduisent la cicatrisation des plaies. La carence en vitamine C inhibe la sécrétion de collagène par les fibroblastes La carence en vitamine A diminue la prolifération et la différenciation des épithéliums ; La carence en zinc réduit la réponse inflammatoire et immunitaire car c’est un cofacteur important de nombreuses enzymes. o Les hormones stéroïdes inhibent la guérison. o Le déficit immunitaire chez les personnes âgées influence négativement l’évolution de l’inflammation. o Le diabète sucré est associé à un déficit immunitaire, aux troubles de la perfusion tissulaire et à la neuropathie, entraînant, tous ces facteurs, une progression défavorable de l’inflammation. La résolution est un processus actif impliquant des médiateurs biochimiques et des voies de signalisation qui contrôlent les éléments suivants : 1) l'arrêt de la réponse inflammatoire (principalement en diminuant le recrutement des granulocytes et en inversant la vasodilatation et la perméabilité vasculaire) ; 2) le passage de la production de médiateurs pro-inflammatoires à la production de médiateurs pro-résolutifs ; 3) l'arrêt des voies de signalisation associées à la production de cytokines et à la survie des leucocytes ; 4) l'apoptose, l'autophagie, la nécrose, la pyroptose ou la nécroptose des cellules inflammatoires recrutées ; 5) l'élimination phagocytaire des cellules apoptotiques (en particulier par les macrophages dans le cadre d'un processus non phlogistique) ; 6) passage d'un phénotype cellulaire pro-inflammatoire à un phénotype cellulaire pro- résolutif (particulièrement pertinent pour les macrophages). Dans une réaction saine, la réponse inflammatoire s'active, élimine l'agent pathogène ou le dommage, entame un processus de réparation et s'apaise. Lorsque ce processus n'est pas 11 contrôlé et qu'il est déficient ou excessif, l'inflammation s'étend, perd sa fonction réparatrice et peut même endommager des cellules par ailleurs saines, ce qui pourrait alors stimuler davantage l'inflammation, conduire à une défaillance de l'organe et à la mort. Un déficit d'apoptose ou même la persistance de cellules apoptotiques peut contribuer à la progression de maladies inflammatoires et auto-immunes chroniques telles que le LED. Outre les cytokines qui déclenchent et induisent la réponse inflammatoire, une autre série de cytokines ont des activités principalement anti-inflammatoires (par exemple TGF-p, IL- 4, IL-10 et IL-13). Le manque d'équilibre entre les cytokines pro-inflammatoires et anti- inflammatoires est d'une importance vitale dans la pathogenèse des maladies inflammatoires (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde). La thérapie biologique est un type de traitement impliquant la neutralisation des cytokines pro-inflammatoires, l'utilisation de cytokines anti- inflammatoires et l'inhibition de l'adhésion des neutrophiles. La COX2 induite par les médiateurs pro-inflammatoires se manifeste précocement et peut contribuer aux réponses inflammatoires. Dans la phase de résolution, l'expression de la COX2 peut empêcher l'activation de NF-kb. Il existe un large éventail de systèmes de défense antioxydants qui protègent les cellules des effets des ERO et des ERN (espèces réactifs d’azote). Une production insuffisante d'antioxydants intracellulaires peut supprimer les réponses des lymphocytes (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde). Les ROS peuvent endommager l'ADN. Si l'ADN est endommagé, l'apoptose sera excessive. Les mutations induites par les ERO ou les ERN dans l'inflammation chronique peuvent s'accumuler au fil du temps et finir par entraîner des substitutions d’aminoacides dans des protéines régulatrices clés (par exemple, colite ulcéreuse, maladie néoplasique). Un mécanisme spécialisé d'inhibition de la fonction de la métalloprotéinase matricielle (MMP), l'inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase (TIMP), a évolué et peut être induit pendant la phase réparatrice de l'inflammation. La perte de cartilage dans l'arthrite et les métastases tumorales sont des exemples d'états pathologiques présentant un équilibre défavorable entre les TIMP et les MMP. !!!!! Le sepsis, le choc septique et le syndrome de réponse inflammatoire systémique sont des conditions interdépendantes et se chevauchant quelque peu. Les définitions qui suivent sont basées sur The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (2016) : La sepsis est définie un dysfonctionnement organique potentiellement mortel causé par une réponse dérégulée de l'hôte à l'infection. Le choc septique est défini comme un sous-ensemble de sepsis dans lequel des anomalies circulatoires, cellulaires et métaboliques profondes sont associées à un risque de mortalité plus élevé qu'avec le sepsis seul. Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) sepsis-like condition associée à une inflammation systémique qui peut être déclenchée par une variété d'agressions non microbiennes, comme des brûlures, un traumatisme et/ou une pancréatite. La caractéristique pathogène commune au SRIS et au choc septique est une effusion massive de médiateurs inflammatoires provenant de cellules immunitaires innées et adaptatives qui produisent une vasodilatation artérielle, une fuite vasculaire et une accumulation de sang veineux. Les anomalies cardiovasculaires associées au SIRS entraînent une hypoperfusion tissulaire, une hypoxie cellulaire et des dérèglements métaboliques qui entraînent un dysfonctionnement des organes et, s'ils sont graves et persistants, une défaillance des organes et la mort. 12  Avec les progrès des soins médicaux, en particulier des soins intensifs, le MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome) tardif a diminué et une nouvelle entité est apparue : le syndrome du catabolisme inflammatoire- imunosuppresseur persistant (PICS). Le PICS est proposé comme diagnostic pour les patients qui ont un séjour prolongé en soins intensifs avec un dysfonctionnement organique gérable, un catabolisme protéique, un mauvais état nutritionnel, une mauvaise cicatrisation des plaies, une immunosuppression et des infections récurrentes. Ils développent aussi fréquemment des ulcères de décubitus et ont tendance à souffrir de douleurs accrues, de dyspnée, de fatigue et de délire. Il s'agit d'un cercle vicieux, car le patient est constamment dans un état d'inflammation systémique alors que son système immunitaire est affaibli. Dans un état inflammatoire-catabolique persistant, les patients ont peu de ressources pour induire la réponse anabolique qui leur permettrait de se rétablir et de lutter contre de nouvelles infections, ce qui entraîne des infections récurrentes qui, à leur tour, favorisent la poursuite de l'inflammation. ! !! La plupart des biomarqueurs ne sont pas encore utilisés dans la pratique clinique malgré des résultats prometteurs, que ce soit en raison d'un coût prohibitif, d'une faible disponibilité ou d'une facilité d'utilisation. Actuellement, trois biomarqueurs intéressants sont déjà utilisés dans le cadre des soins prodigués aux patients gravement malades chez qui l'on pense qu'un processus inflammatoire est en cours : la protéine C-réactive, la procalcitonine et le lactate. 2.3. LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L'INFLAMMATION CHRONIQUE L'inflammation chronique est une réponse de durée prolongée (semaines ou mois) au cours de laquelle l'inflammation, les lésions tissulaires et les tentatives de réparation coexistent, dans diverses combinaisons. Il peut suivre une inflammation aiguë, comme décrit plus tôt, ou peut commencer insidieusement (de novo), comme un processus fumant, parfois progressif, sans aucun signe d'une réaction aiguë précédente. L'inflammation chronique dure plus longtemps et est associée à davantage de destruction des tissus et de cicatrisation (fibrose). Parfois, une inflammation chronique peut coexister avec une inflammation aiguë non résolue, comme cela peut se produire dans les ulcères peptiques. L'inflammation chronique survient dans les situations suivantes : Infections persistantes par des micro-organismes difficiles à éradiquer, tels que les mycobactéries et certains virus, champignons et parasites. La réponse inflammatoire prend parfois un schéma spécifique appelé granulomateux inflammation. Dans d'autres cas, une inflammation aiguë non résolue peut évoluer vers une inflammation chronique, comme dans le cas d'une infection bactérienne aiguë du poumon qui évolue vers un abcès pulmonaire chronique. L'inflammation aiguë et l'inflammation chronique peuvent coexister, comme dans le cas d'un ulcère gastroduodénal. Maladies d'hypersensibilité. L'inflammation chronique joue un rôle important dans un groupe de maladies causées par une activation excessive et inappropriée du système immunitaire système. o Dans les maladies auto-immunes, self (auto) les antigènes provoquent une réaction immunitaire auto-entretenue qui entraîne une inflammation chronique et des lésions tissulaires ; des exemples de telles maladies sont la polyarthrite rhumatoïde et sclérose en plaque. 13  o Dans les maladies allergiques, l'inflammation chronique est le résultat de réponses immunitaires excessives contre substances environnementales communes, comme dans l’asthme. Parce que ces réactions auto-immunes et allergiques sont déclenchées contre des antigènes qui sont normalement inoffensifs, les réactions ne servent à rien et ne cause que la maladie. Ces maladies peuvent présenter des schémas morphologiques d'inflammation mixte aiguë et chronique car ils se caractérisent par des épisodes répétés de inflammation. La fibrose peut dominer les stades tardifs. Exposition prolongée à des agents potentiellement toxiques, soit exogène ou endogène. o Un exemple d'agent exogène est la silice- lorsqu'il est inhalé pendant des périodes prolongées, entraîne une maladie pulmonaire inflammatoire appelée silicose. o L'athérosclérose est une maladie chronique (un processus inflammatoire) affectant la paroi artérielle qui est induit, au moins en partie, par un excès production et dépôt tissulaire de choléstérol endogène et d'autres lipides. Un nombre croissant d'études suggère un lien étroit entre l'inflammation et de nombreuses maladies chroniques, telles que le diabète, le syndrome métabolique, l’obésité, les maladies cardiovasculaires, le cancer, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, l'asthme, les maladies pulmonaires obstructives chroniques et d'autres encore. Dans de nombreuses maladies chroniques, la réponse inflammatoire se poursuit et entraîne des dommages importants aux tissus et aux organes, ainsi qu'une réparation et un remodelage anormaux. Dans l'inflammation chronique, les cellules immunitaires sont déréglées et perdent leur caractère autolimitatif. Les maladies inflammatoires chroniques sont la principale cause de décès dans le monde. La plupart des caractéristiques de l'inflammation aiguë persistent lorsque l'inflammation devient chronique, notamment la vasodilatation, l'augmentation du flux sanguin, la perméabilité capillaire et la migration des neutrophiles dans le tissu affecté à travers la paroi capillaire (diapédèse). Cependant, la composition des globules blancs change rapidement et les macrophages et les lymphocytes commencent à remplacer les neutrophiles à courte durée de vie. Ainsi, l'inflammation chronique se caractérise par l'infiltration de cellules inflammatoires primaires, telles que les macrophages, les lymphocytes et les plasmocytes, dans le site tissulaire, produisant des cytokines inflammatoires, des facteurs de croissance et des enzymes, contribuant ainsi à la progression des lésions tissulaires et à la réparation secondaire. Voici quelques-uns des signes et symptômes courants qui apparaissent au cours d'une inflammation chronique : - Douleurs corporelles - Fatigue constante et insomnie - Dépression, anxiété et troubles de l'humeur - Complications gastro-intestinales telles que la constipation, la diarrhée et le reflux acide - Prise de poids - infections fréquentes. Bien que les augmentations intermittentes de l'inflammation soient essentielles à la survie en cas de blessures physiques et d'infections, des recherches récentes ont montré que certains facteurs sociaux, environnementaux et liés au mode de vie peuvent favoriser l'inflammation chronique systémique (ICS). Les principaux facteurs de risque associés à l'ICS de bas grade sont les suivants : - les infections chroniques - l'inactivité physique, 14  - l'obésité (viscérale) - la dysbiose intestinale - l'alimentation, - l'isolement social - stress psychologique - sommeil perturbé - rythme circadien perturbé - l'exposition à des xénobiotiques tels que les polluants atmosphériques, les déchets dangereux, les produits chimiques industriels et le tabagisme. Les conséquences d'ICS de faible intensité sont les suivantes : - Syndrome métabolique - diabète sucré de type 2 - la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) - maladies cardiovasculaires - cancer - dépression - maladies auto-immunes - maladies neurodégénératives - sarcopénie - ostéoporose - immunosénescence En conclusion, dans le processus inflammatoire, il existe un équilibre délicat entre les effets bénéfiques de l'inflammation (réponse adaptative) et le potentiel du processus lui-même à causer et à aggraver les dommages tissulaires (réponse non adaptative). L'inflammation doit également être considérée comme un événement potentiellement chronique avec des exacerbations aiguës à chroniques pendant l'hospitalisation et même après. 15