Broncodilatadores 10 PDF

BLOQUE VII. FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO TEMA 27. FÁRMACOS BRONCODILATADORES 1. PATOLOGÍA RESPIRATORIA Muchas de las enfermedades que afectan a las vías respiratorias, ya sea una bronquitis aguda o crónica, una infección vírica o bacteriana, asma...

BLOQUE VII. FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO TEMA 27. FÁRMACOS BRONCODILATADORES 1. PATOLOGÍA RESPIRATORIA Muchas de las enfermedades que afectan a las vías respiratorias, ya sea una bronquitis aguda o crónica, una infección vírica o bacteriana, asma…, cursan con broncoconstricción, y es esto por lo que precisamente, unido al incremento de secreciones y a las características específicas de cada patología, son responsables de que el aire entre y salga de las vías respiratorias con cierta dificultad. Esa dificultad a la entrada y salida del aire termina generando la limitación del flujo aéreo y, por tanto, un patrón ventilatorio obstructivo de gravedad, que dependerá de cómo estén obstruidas las vías respiratorias, los bronquios, etc. La broncoconstricción se debe a una hiperreactividad bronquial que puede producirse por multitud de estímulos: diferencias briscas de temperatura, cambios del estado emocional, alergenos… Y esa hiperreactividad está íntimamente relacionada con la inervación del SNA y con la actividad de todas las células secretoras del árbol traqueobronquial (nos referimos a células que producen moco, surfactante y aquellas que son capaces de sintetizar y liberar mediadores celulares, implicado en los procesos inflamatorios. TRAT AM IENTO FARMACOL ÓGICO De esta forma, tenemos un paciente con una enfermedad respiratoria que está originando una obstrucción de su VA y una mala ventilación, por lo que los objetivos del tratamiento farmacológico son: - Reducir la obstrucción de la vía respiratoria:  Mejorando su calibre  Mejorando la extracción de las secreciones retenidas - Tratar y prevenir las causas:  Infecciones  Alergenos  Estímulos de irritabilidad - Corregir ventilación anómala:  Mejorando el patrón respiratorio En definitiva, nuestro objetivo es mejorar y mantener la permeabilidad de la vía aérea y la ventilación. Disponemos de: - Broncodilatadores - Corticoides - Inhibidores de la liberación de mediadores celulares - Antagonistas de los mediadores celulares - Expectorantes y mucolíticos - Antibióticos: discrepancias sobre cuándo hay que utilizarlos RECORDATORIO Todo el árbol traqueobronquial está envuelto en musculatura lisa. El SNA regula la función del músculo liso a través de SNS y SNP. La estimulación de los receptores adrenérgicos origina: - Vasoconstricción (α) mejorando el edema - Broncodilatación y reducción de secreciones bronquiales (β2) - Aumento del automatismo cardiaco (β1) mejorando el flujo sanguíneo pulmonar La estimulación de los receptores colinérgicos origina: - Broncoconstricción - Aumento de las secreciones bronquiales 2. FÁRM ACOS BRONCODILAT ADORES Son capaces de relajas el músculo liso de las vías respiratorias, y a día de hoy contamos con 3 grupos muy eficaces en la clínica: - Fármacos simpaticomiméticos - Metilxantinas - Fármacos anticolinérgicos 3. FÁRM ACOS SIMPATICOMIMÉTICOS Se clasifican dependiendo de su acción sobre los receptores adrenérgicos: - Agonistas β2: acción selectiva sobre los receptores β 2, aunque a dosis altas pueden tenerla sobre los β1. - Agonistas β: actúan simultáneamente sobre los β1 y los β2. - Agonistas α y β: tienen acción agonistas sobre los α, β1 y β2. AGONISTAS β2 Son los simpaticomiméticos de elección por su acción β2 en las vías respiratorias: - Dilatación bronquial. - Disminución de las secreciones bronquiales, aunque favorece la secreción de agua y surfactante hacia las vías respiratorias. - Inhibición de la secreción de mediadores celulares implicados en los procesos inflamatorios. - Favorecen la actividad ciliar. Se van a clasificar en función de su duración de acción: - Agonistas β2 de acción corta: a estos fármacos se les denomina así ya que su acción broncodilatadora va a durar entre 3-6 horas, y el efecto aparece rápidamente (a los 30 minutos se alcanza el Emáx.). Por tanto, son fármacos que utilizaremos cunado interese revertir el broncoespasmo rápidamente. Son fármacos rescatadores, se administran a demanda (según lo necesite el paciente). - Agonistas β2 de acción larga: el efecto dura aproximadamente 12 horas, y tiene una aparición tardía (tras 1-2 horas se consigue Emáx.). Por esto mismo, son fármacos de mantenimiento, y se administras dos veces al día. - Agonistas β2 de acción ultralarga: la duración del efecto es de 24 horas, pero tienen un efecto tardío (1-2 horas para Emáx.). Por eso son fármacos de mantenimiento, y se administran 1 vez al día. Farmacocinética: - Vía de administración: oral, parenteral e inhalatoria (preferente). - Vía inhalatoria:  Efecto broncodilatador aparece rápidamente.  Se mantiene durante horas.  Se evitan los efectos sistémicos. Solo el 5-20% de la dosis llega a los bronquios distales, el resto se deposita en boca, laringe… pudiendo ser deglutida  efectos sistémicos. Es muy importante que el paciente con terapia inhalatoria conozca:  Técnica correcta de autoadministración (variará del sistema de inhalación. Cartuchos presurizados, con polvo en seco, cámara, mascarilla…)  Número máximo de aplicaciones   Si no se obtiene respuesta de mejora tras la aplicación, necesario consultar con el médico para reajustar TTO. - Vía oral:  Se absorben bien, gran parte de la dosis es metabolizada en la pared intestinal y sufre fenómeno de primer paso; apenas el 10% de la dosis administrada llega a donde tiene que llegar.  Efecto broncodilatador más tardío que por vía inhalatoria, aunque la duración es la misma.  Efectos secundarios sistémicos más frecuentes.  Por la cantidad tan pequeña de dosis que llega, habrá que administrarlos más veces al día. - Una vez en el torrente circulatorio, sea cual fuere la vía de administración, se unen a proteínas plasmáticas: los de acción corta el 7-8% y los de acción larga y ultralarga un 94-98%. - El metabolismo es hepático y renal. - Eliminación con las heces y la orina. - Atraviesan la barrera placentaria y la hematoencefálica. Efectos adversos: van a ser sobre todo consecuencia de sus a acciones adrenérgicas, y dependen de la dosis y la vía de administración; el fenoterol presenta una mayor incidencia de estos efectos - Administrados por vía oral o parenteral:  Temblores  Nerviosismo  Calambres  Hipopotasemia  Hipomagnesemia  Lipolisis (β1)  Glucogenólisis (β2) - A dosis altas:  Aumentan el automatismo cardiaco por acción de los receptores β1 y por la vasodilatación periférica β2.  Cuadros anginosos en pacientes predispuestos (síndrome coronario agudo).  Son más frecuentes si se administras por vía parenteral o si se dan asociados a teofilina. - Por vía inhalatoria no deberían aparecer efectos sistémicos (si la administración es incorrecta pueden presentarse). - Tratamientos prolongados: 2-3 semanas (v. inhalatoria, más tiempo)  Tolerancia: pacientes recuperan la sensibilidad con esteroides parenterales.  Efecto rebote si se suspende bruscamente el tratamiento  Estos efectos no se han descrito con los agonistas de acción larga y ultralarga. Interacciones: - Se han encontrado pocas con otros fármacos - NO administras con β-bloqueantes - Administrar con precaución en pacientes que toman:  IMAO  Antidepresivos tricíclicos Indicaciones: - Agonistas β2 de acción corta inhalados a demanda: aquellas situaciones donde sea necesario revertir el broncoespasmo de manera rápida.  TTO de elección en crisis y exacerbaciones agudas del asma y reacciones alérgicas con afectación de la vía aérea.  Único tratamiento en el asma leve.  Prevención de broncoconstricción provocada por el ejercicio y otros estímulos.   Se asociarán a otros fármacos si la sintomatología no mejora y el asma se torna persistente: broncodilatadores (teofilina, anticolinérgicos) y corticoides.  Estudios han demostrado que administrarlos con una pauta regular no ofrece ninguna ventaja con respecto el uso a demanda. INDICADOR DE MAL CONTROL DE LA ENFERMEDAD ES EL INCREMENTO DE LA DEMANDA DE ESTOS FÁRMACOS. - Agonistas β2 de acción prolongada (tanto larga como ultralarga):  No indicados en el tratamiento de las crisis de asma.  Protegen contra la hiperreactividad bronquial precoz y tardía provocada por alergenos y el ejercicio.  Previenen a largo plazo de episodios nocturnos y diurnos de asma, tos y disnea.  En pacientes que necesitan dosis elevadas de agonistas β2 de corta duración.  Se utilizan como terapia coadyuvante de los corticoides inhalados permitiendo reducir su dosis.  Útiles en la EPOC: broncodilatación, impiden adhesión de las bacterias a las células epiteliales, reduciéndose el riesgo de exacerbaciones de infecciones muy frecuentes en estos pacientes. LOS AGONISTAS DE ACCIÓN PROLONGADA NO SE UTILIZAN EN MONOTERAPIA EN PACIENTES ASMÁTICOS: no se pueden administrar solos, ya que no tienen propiedades antinflamatorias, solo pueden coadyuvar a otros. - Todos los agonistas β:  Mejoran la respuesta a otros fármacos: corticoides, teofilina, etc. A dosis altas potencian sus efectos secundarios.  Se administran por vía SC o IV cuando el inhalador o nebulizador irrite la mucosa (aumenta sintomatología) y cuando el acceso por vía inhalatoria esté muy reducido (cuando la broncoconstricción o broncoespasmo es muy severo). AGONISTAS β Estos fármacos estimulan simultáneamente los receptores β1 y β2. El isoproterenol es el fármaco más representativo. Los efectos β1 son perjudiciales en pacientes que presentan una obstrucción del flujo aéreo: la estimulación cardiaca aumenta la hipoxemia (el corazón necesitará más oxígeno, pero este no llega por la obstrucción) y desencadena en arritmias. AGONISTAS α Y β Son fármacos que estimulan simultáneamente los receptroes α, β1 y β2. La adrenalina es el fármaco más representativo. Es el fármaco de elección en situaciones de emergencia para aliviar el broncoespasmo aunque no tenga una acción selectiva sobre los receptores β2. La acción vasoconstrictora de los receptores α reduce el edema de las vías respiratorias mejorando el flujo del aire y, por tanto, la función ventilatoria. Hay que tener cuidado porque a veces produce una respuesta broncoconstrictora por estimulación de los receptores α. Puede administrarse por vía inhalatoria, pero generalmente se hace por vía SC o IV. No se puede administrar por vía oral, es ineficaz, porque se inactiva en el estómago. 4. METILXANTINAS Son 3 las que tienen actividad farmacológica: teofilina, cafeína y teobromina. Son fáciles de encontrar en la naturaleza (consumo y abuso de ellas). La teofilina fue la primera que se utilizó en la clínica hasta que llegó la cafeína. TEOFILINA Es la metilxantina de mayor uso terapéutico. Para mejorar su solubilidad y absorción (al ser un alcaloide poco soluble) se sintetizan numerosos compuestos, que se clasifican en: - Sales inestables de teofilina: todas ellas, dentro del organismo y a pH fisiológico, van a liberar teofilina (sus características y farmacocinética van a ser idénticas a esta). Sin embargo, el contenido de teofilina para cada sal es diferente, lo que habrá que tenerse en cuenta a la hora de calcular las dosis. Ej: teofilina anhidra (contenido del 100%), monohidrato de teofilina (91%) y aminofilina (80%). - Preparados retard de teofilina o aminofilina: se trata de modificaciones galénicas del producto base (teofilina o aminofilina), con el objetivo de enlentecer la absorción y prolongar el efecto farmacológico (menos administraciones/día). Ej: Theolair®, Theo-Dur®. - Derivados de la teofilina: nos encontramos con sales estables que no liberan teofilina en el organismo, o nos podemos encontrar con algunos derivados que se obtienen modificando la molécula de teofilina. Las características y cinética no van a ser las mismas a las de la teofilina, pero si muy similares. Ej: Etamifilina, Diprofilina, Proxifilina, Emprofilina. Farmacocinética: Absorción: - Vía oral:  Tanto la teofilina como sus compuestos se absorben bien.  Factores que modifican la absorción por esta vía:  Forma farmacéutica: o Rápida absorción los preparados líquidos (concentraciones plasmáticas máximas de 1 hora) y las tabletas sin cubierta de protección entérica (Cpl máxima a las 2 horas). Son los empleados en TTO agudo de los procesos respiratorios. o Absorción incompleta e irregular las tabletas con cubierta entérica: se evita irritabilidad gástrica. Cpl máximas entre 4-6 horas tras administración. o Absorción completa aunque enlentecida los preparados retard (Cpl máximas a las 12 horas como mínimo). Lo bueno que tienen es que ayudas a mantener niveles plasmáticos sin grandes fluctuaciones, por lo que se pueden administrar menos veces al día.  Alimentos: alivian la intolerancia gástrica pero retrasan la absorción.  Variaciones del pH intragástrico: pH alto mejora la velocidad absorción.  Variaciones circadianas: absorción más rápida por las mañanas. Si los sujetos hacen vida nocturna, la absorción se invertirá.  Tránsito intestinal. Recomendaciones para una correcta administración por VO:  Tomarlos con el estómago vacío y con agua salvo irritación.  Siempre a la misma hora cuando se trata de unidosis.  Si administramos comprimidos o tabletas masticables, masticarlos antes de tragar; si no, tragarlos y no masticar, ni aplastar, ni partir, ni abrir cápsula.  No intercambiar preparados.  No olvidar las dosis: si ocurre, tomarse una dosis en el momento de que el paciente se acuerde, a no ser que esté muy próxima a la siguiente dosis prescrita. - Vía intravenosa: se administras aminofilina y etaminofilina, preferiblemente con suero salino, son los más hidrosolubles. - Vía intramuscular: no indicada, es dolorosa y de absorción irregular. - Vía rectal:  Supositorios: absorción lenta y errática  Soluciones rectales (cuando no se puede VO o IV): recta y fiable, producen proctitis. Distribución: - Una vez absorbida se une a proteínas plasmáticas: 40-65%. - Se distribuye siguiendo un modelo bicompartimental, por lo que su efecto broncodilatador tardará en aparecer entre 30-60 minutos sea cual fuere la vía de administración. - Volumen de distribución aumentado en prematuros, cirrosis hepática y acidosis. - Volumen de distribución disminuido en obsesos: cálculo de dosis en estos pacientes según su peso ideal, no el real. - Atraviesas las barreras placentaria y hematoencefálica, y pasan a leche materna. Eliminación: - Se metabolizan en el hígado en un 90%: el citocromo P450 es una de las tres vías que sigue. Si alguna de estas vías se saturas, pequeños incrementos de la dosis pueden ocasionar grandes aumentos de la concentración plasmática del fármaco, lo que lleva a la posible aparición de efectos tóxicos. - Se excretan por la orina en un 10% de forma inalterada, en menores de 3 meses hasta en un 50%. - Existen factores modificadores de la depuración:  Factores que la aceleran/aumentan:  La edad: está aumentada en niños de 1-4 años.  Hábitos: consumo de alcohol, tabaco, marihuana, dietas pobres en hidratos de carbono y ricas en proteínas.  Acidosis.  Fármacos: administración simultánea de teofilina o cualquiera de sus compuestos con fenobarbital, fenitoína, rifampicina, carbamazepina.  Factores que la retrasan:  La edad: prematuros, recién nacidos, ancianos.  Hábitos: gran consumo de xantinas, dietas ricas en hidratos de carbono y pobre en proteínas.  Patologías asociadas: obesidad, algunas hepatopatías, EAP, neumonías, insuficiencia cardiaca, infecciones víricas.  Fármacos: administración simultánea de teofilina o cualquiera de sus compuestos con anticonceptivos orales, eritromicina, ciprofloxacina, cimetidina, betabloqueantes. Acciones farmacológicas: - Todas las xantinas ejercen acciones similares aunque tienen distinta efectividad. - La teofilina es más efectiva:  Relajando la musculatura lisa bronquial y vascular.  Estimulando el corazón y el SNC.  Aumentando la diuresis. - La cafeína es más efectiva estimulando el músculo esquelético (lo contrae). - La teobromina es la que tiene menor efectividad. Efectos bronquiales: - Broncodilatación: es dosis-dependiente y varía de unos pacientes a otros (comienza con 5 g/ml, a medida que aumentamos los niveles plasmáticos la BD aumenta hasta llegar a 20 g/ml: a partir de ahí los efectos adversos son más severos) - No interfieren en la acción broncodilatadora (BD) de otros fármacos, se suman las acciones. - Inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores. - Aumenta el aclaramiento mucociliar. - Aumenta la contractilidad diafragmática. - Estimula el centro respiratorio. - Favorece la eficacia de la tos para eliminar secreciones. - Su acción diurética disminuye el edema pulmonar. Efectos cardiovasculares: todas las xantinas y especialmente la teofilina son: - Estimulantes cardiacos: aumentan la frecuencia cardiaca y la contractilidad, mejorando así la función sistólica, y disminuye la presión arterial pulmonar. - Vasodilatadores de la mayoría de los territorios salvo el cerebral donde producen vasoconstricción. Efectos sobre el SNC: todas las xantinas estimulan el SNC, la teofilina supera a la cafeína aunque esta es más rápida en atravesar la barrera hematoencefálica. - A dosis bajas:  Disminuye la sensación de cansancio  Aumentan la capacidad de esfuerzo intelectual  Producen insomnio - A dosis altas:  Nerviosismo, temblor  Hiporreflexia, hiperestesias  Aletarciones maníacas  Convulsiones (niveles > 30 g/ml, en epilépticos aparecen a dosis terapéuticas) - Estimulación bulbar:  Estimulan centro respiratorio  Estimulan el vago  Estimulan el centro del vómito: náuseas y vómitos comienzan con niveles plasmáticos por encima de 20 g/ml (nos indica que hay una intoxicación). La Emprofilina tiene menor efecto sobre el SNC, aunque produce cefaleas y vómitos. Efectos sobre el riñón: efecto diurético - Aumentan la velocidad de filtrado glomerular - Disminuyen la reabsorción tubular La Emprofilina no tiene efecto sobre el riñón. Otras acciones: - Estimulan el músculo esquelético, sobre todo cafeína - Estimulan la secreción gástrica, de ahí la intolerancia/malestar tras su administración - Relaja la musculatura lisa biliar y del tracto gastrointestinal - Inhiben las concentraciones uterinas Toxicidad y efectos secundarios: - Para evitarlos mantener niveles plasmáticos recomendados:  10-20 g/ml  Con niveles de 15-20 g/ml pueden aparecer  Con niveles de 20-30 g/ml son más frecuentes y moderados  Con niveles superiores a 30 g/ml son mucho más frecuentes y pueden poner en peligro la vida del paciente. Manifestaciones gastrointestinales: - Son los efectos más frecuentes - Dosis terapéuticas: náuseas, vómitos y diarrea… - Dosis altas: hematemesis y dolor abdominal muy intenso (>30 g/ml). Manifestaciones en el SNC: - Aparecen en el 50% de los casos - Las más frecuentes:  Vómitos  Intranquilidad  Irritabilidad  Insomnio - Las más graves:  Alucinaciones  Cuadros maníacos  Convulsiones  Coma Manifestaciones cardiovasculares: - Aparecen en el 75% de los casos - Arritmias:  Taquicardia sinusal  Arritmias supraventriculares  Arritmias ventriculares Manifestaciones metabólicas: - Hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia - Hipercalcemia, hiperglucemia - Trastornos del equilibrio ácido-base Otras manifestaciones: - Hipertermia que en niños puede provocar deshidratación - Erupciones cutáneas - Disminución del tiempo de protrombina - Aumento de la GOT plasmática - Alteraciones transitorias del comportamiento en niños, que suelen aparecer al inicio del tratamiento Los derivados de la teofilina producen menor toxicidad gastrointestinal y neurológica. Causas más frecuentes de la toxicidad: - Administración de aminofilina e Etamifilina IV rápidamente - Administración de dosis altas de choque en pacientes que ya están impregnados - Aumento de la dosis antes de la estabilización de los niveles plasmáticos - Aumento de la dosis en pacientes que tienen disminuido su aclaramiento ¿Cómo evitarlo? - Individualización de la dosis; en pacientes obesos pensar en el peso ideal, no el real. - Conocer la existencia o no de factores que alteran la depuración - Mantener niveles plasmáticos dentro del rango recomendado - Si se administra por VO:  Dosis de inicio: 16 mg/kg/día que se incrementará cada 3 días hasta conseguir el rango recomendado. En pacientes con depuración disminuida se administrará la mitad de la dosis.  Dosis de mantenimiento: se modificará en función de la respuesta del paciente y los niveles plasmáticos.  - Si se administran por vía IV:  Dosis de inicio: 5-6 mg/kg a pasar en 20-20 minutos, en pacientes impregnados se administrará la mitad de la dosis.  Dosis de mantenimiento: se modificará en función de la respuesta del paciente y de sus niveles plasmáticos. - Interacción con otros fármacos - Correcto cumplimiento, posología descrita - Monitorización del paciente (respuesta y control de niveles plasmáticos) Interacciones: - Favorecen su depuración: fenitoína, barbitúricos, rifampicina, isoproterenol (IV). - Retrasan su depuración: anticonceptivos orales, cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina, Propranolol. - La teofilina reduce la efectividad de la adenosina (75% pacientes efectos CV, arritmias; que se revierten con este fármaco), y antagoniza el bloqueo neuromuscular el pancuronio. Precauciones: - No utilizar en el primer trimestre de embarazo, en el segundo y tercero siempre con supervisión médica. - Durante la lactancia mantener dosis mínimas y procurar administrarlos después de la lactancia; si no fuera posible, suspender lactancia. Indicaciones: por sus acciones bronquiales y antiinflamatorios (no son de fármacos de primera línea) - EPOC - Asma como terapia de mantenimiento, no en fase aguda - Apnea del sueño y del prematuro CAFEÍNA Se absorbe bien por vía oral, más rápido que la teofilina, alcanzando niveles máximos a la hora de su administración. Se administra por vía IV en forma de citrato de cafeína. Se metaboliza en el hígado y se excreta con la orina, un 5% sin sufrir alteración. Su margen terapéutico es mayor que el de la teofilina (5-25 g/ml). es incompatible con acyclovir, furosemida, lorazepam y nitroglicerina. El resto de características son las ya comentadas con la teofilina y sus derivados. Se utiliza fundamentalmente en el tratamiento de la apnea del prematuro. 5. FÁRM ACOS ANTICOLINÉRGICOS La atropina fue el primer anticolinérgico que se utilizó para tratar la obstrucción bronquial, dejaron de utilizarse estos fármacos por sus efectos sistémicos, sobre todo de tipo cardiovascular, y por la efectividad que mostraron los fármacos simpaticomiméticos. Sin embargo, actualmente han recuperado su popularidad, como tratamiento de segunda línea de estas alteraciones que producen una limitación del flujo aéreo. Se ha retomado su uso por diversos motivos: - Se conoce mejor el mecanismo colinérgico que regula el calibre de la vía aérea. - Se ha conseguido producir derivados sintéticos de la atropina que no originas efectos adversos sistémicos. MECANISMO DE ACCIÓN Producen un bloqueo competitivo de los receptores muscarínicos de la musculatura lisa y glándulas mucosas bronquiales. Su efectividad es dependiente del grado de participación de la acetilcolina en la producción del broncoespasmo. Receptores muscarínicos en la vía respiratoria: - M1 y M3 estimulados por la ACh originan: broncoconstricción, aumento de las secreciones bronquiales y nasales, rinorrea y congestión nasal. - M2 al ser estimulados: inhiben la liberación de ACh. FÁRM ACOS - Anticolinérgicos no selectivos: bloquean los receptores M1, M2 y M3  Bromuro de ipratropio  Bromuro de oxitropio - Anticolinérgicos selectivos: bloquean los receptores M1 y M3  Bromuro de tiotropio Farmacocinética: - Son derivados sintéticos atropínicos poco liposolubles. - Atraviesan mal las barreras biológicas: apenas se absorbe en las mucosas del tracto respiratorio, que es donde se quiere que produzcan su efecto. Esta absorción tampoco se va a dar aunque se administren de manera sistémica, por lo que no van a tener efectos sobre otros órganos y sistemas. - Se administran por vía oral, IV y, preferiblemente, por vía inhalatoria (una parte muy pequeña de la dosis administrada va a llegar, y el resto va a acabar deglutiéndose, aunque en este caso no van a aparecer efectos adversos porque no atraviesan las barreras. - Se eliminan con las heces. Acciones farmacológicas: - Son dosis-dependientes:  Broncodilatación.  Reducción de las secreciones bronquiales.  No tienen ninguna actividad sobre el aclaramiento mucociliar. - Ipratropio:  A los 5 minutos de su administración aparecen los efectos, a los 30 minutos se alcanza el 80% del efecto y a la hora este es máximo.  Los efectos persisten 6 horas.  Administrar 3-4 veces/día. - Oxitropio: mismas características que el ipratropio pero más duradero (efecto puede durar hasta 8 horas) Ipratropio y oxitropio producen un efecto broncoconstrictor al actuar sobre los M2, por lo que su efecto broncodilatador se ve mermado. - Tiotropio: más tardío, de 2 a 4 veces más potente (no tienen acción sobre los M2) y más duradero que el ipratropio y el oxitropio (hasta 15 horas). Toxicidad y efectos secundarios: son dosis-dependientes - Vía inhalatoria:  No efectos sistémicos  Sequedad y mal sabor de boca - Administración sistémica:  Midriasis  Inhibición de la salivación, lacrimeo y secreciones gástricas  Estos efectos son más potentes con el tiotropio  Por vía IV aumentan la frecuencia cardiaca; superan a la inducida por la atropina Indicaciones: - EPOC: son de primera elección por el tono colinérgico de la broncoconstricción. - Asma: después de los agonistas β2 y corticoides. - Útiles en la rinitis y resfriado común administradas por vía intranasal.