Bloc 3 : La Pharmacologie - Notes de Cours - PDF

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Bloc 3 : La pharmacologie « De tes aliments tu feras tes médicaments et de tes médicaments tu feras tes aliments » Hippocrate, 400 ans avant J-C. https://fr.wikipedia.org/wiki/Hippocrate  Table des matières 1. Médicaments 2. Drogues 3. Stéroïdes et Contraceptifs  Table des matières 1.1 Origines et développement des médicaments 1.2 Caractéristiques des médicaments 1.3 Classes de médicaments 1.4 Ce que contient un comprimé 1.5 Étapes de la mise en marché d’un médicament 1.6 Développement de thérapies récentes  1.1 Origine des médicaments Antiquité: – Observation fortuite des effets de produits naturels – Médicaments connus: Ex: opium (source de morphine, codéine) 19e siècle : – Développement de la chimie, de la médecine expérimentale et de la pharmacologie – Les principes actifs de certains médicaments sont isolés (morphine 1817, caféine 1819, etc.) – Les premiers médicaments synthétiques voient le jours (chloroforme 1832, aspirine 1899) 20e siècle : – Explosion des connaissances et création de nombreuses classes de médicaments (antibiotiques, anti-inflammatoires, diurétiques, antidépresseurs, anti-psychotiques, etc)  Médicaments d’origine végétale Exemples : atropine (belladone), théophylline (théier), colchinine (colchique), digoxine (digitale laineuse), cocaïne (erythroxylon coca), nicotine (tabac), etc https://slideplayer.fr/slide/3171508/ Médicaments d’origine animale Exemples : insuline (pancréas bovin, porcin), thyroxine (thyroïde), facteur VIII (sang humain), héparine (tissus animaux), hirudine (sangsues) Médicaments d’origine minérale Exemples : sulfate ferreux (anti-anémique), hydroxyde d’aluminium, de magnésium, de calcium (antiacides), chlorure de sodium, de potassium (solutés), carbonate de lithium (psychiatrie) Médicaments d’origine microbienne Antibiotiques : pénicilline G (fungus Penicillium), cyclosporine A (Tolypocladium inflatum), actinomycine (bactéries actinomyces) Médicaments d’origine synthétique et semi-synthétique Synthétiques : création humaine, synthèse de produits actifs naturels en laboratoire Semi-synthétiques : à partir d’une matière première naturelle modifiée en laboratoire  La recherche de médicaments Bénéfique : Curatif: guérit la maladie en supprimant la cause Ex: antibiotiques dans une infection Symptomatique: soulage le patient sans supprimer la cause de la maladie Ex : analgésiques, anti-inflammatoire Nuisible : Abus de médicaments (maladies iatrogéniques) Ex : les personnes âgées Controversé : Valeurs de chacun: applications plus ou moins convenables Ex : contraception, dopage, avortement, suicide assisté Comportement de l’industrie: néglige des maladies rares pour des considérations monétaires et de marché Ex : maladies tropicales  Les 3 grandes étapes de la mise en marché d’un médicament 1. Phase pré-clinique But: découverte des nouveaux agents thérapeutiques. ❖ Criblage : de très grandes banques de produits chimiques sont choisis en partie ou en totalité par hasard Ex : Centaines d’échantillons de sol différents à la recherche de microorganismes capables de produire des antibiotiques ❖ Modification chimique de médicaments existants : pour simplifier la structure d’une molécule naturelle, pour réduire les effets secondaires et améliorer les propriétés pharmacocinétiques et la puissance Ex : mépéridine (démérol) remplaçant la morphine Phase pré-clinique (suite) ❖ Modification chimique de médicaments existants: pour développer une nouvelle classe de médicaments en exploitant et amplifiant un effet secondaire d’un médicament existant. Ex : des composés soufrés antimicrobiens (sulfamides) qui ont donné naissance à des anti-diabétiques (sulfonylurées) ❖ Modification d’une molécule endogène: impliquée dans le métabolisme cellulaire, la neuromédiation, l’endocrinologie etc. Ex : des stimulants et des inhibiteurs de certaines molécules 2. Essais pharmacologiques But: tester l’efficacité du médicament. ❖ Le modèle animal : évaluer et comparer les médicaments Ex : développement de diurétiques sur la base de mesures simples : augmentation du débit urinaire Problème : le mode d’action de ces médicaments n’est pas connu ❖ Les organes isolés : plus informatif Ex : agents antimitotiques utilisés en chimiothérapie Essais pharmacologiques (suite) ❖ Les enzymes et les récepteurs purifiés : de source humaine, le principal outil de recherche maintenant, permet de définir et de produire en laboratoire des cibles moléculaires. → on propose un mode d’action avant d’avoir un candidat. ❖ Modélisation en 3D par ordinateur de la cible moléculaire du médicament : permet de faire le design du médicament en ajustant sa structure à celle du récepteur. → Possible pour certains enzymes dont on connaît la structure mais pas encore applicable à la plupart des récepteurs. 3. Développement clinique des médicaments But: tester sur des humains malades. Phase I: essais initiaux, volontaires normaux → Pour voir si le médicament est bien toléré → On ne cherche pas à ce stade d’effets thérapeutiques Phase II : recherche initiale de l’effet thérapeutique chez des malades atteints d’une pathologie pertinente (petit groupe) → On cherche à démontrer que le médicament est plus efficace que le placebo ou supérieur ou égal à un médicament normalement prescrit pour cette pathologie Développement clinique des médicaments (suite) Phase III: essais cliniques comme la phase II, mais à une plus grande échelle (grand groupe) → Si phase III concluante, le médicament est approuvé pour usage clinique. Phase IV (post-marketing): continuer la recherche clinique sur le médicament pour préciser ses effets indésirables rares et pour en connaître davantage sur son usage dans les groupes particuliers de patients ou pour de nouvelles applications thérapeutiques Généralement, après 20 ans, le brevet canadien vient à échéance. Le médicament est rendu libre de droit: possibilité de créer des génériques.  Médicaments génériques Est-ce que les médicaments génériques sont aussi bons que les originaux? – Efficaces: même ingrédient actif. Seuls les ingrédients non-médicinaux peuvent varier. – Légaux: n’importe quelle compagnie peut en fabriquer (fin du brevet de 20 ans). – Testés: doivent être approuvés par la direction générale de la santé du Canada. – Économiques: jusqu’à 50% moins chers, car tout le R&D a déjà été fait dans le passé.  Développer un vaccin vs un médicament Médicament: on teste sur des gens en santé, puis sur des gens malades. Vaccin: on teste sur des gens en santé seulement (prévention). Normalement, les vaccins sont plus rapides à développer. – Souche connue? 1.2 Caractéristiques des médicaments Sous différents noms ? Exemple: Tylenol Nom chimique : souvent très long et peu utile n-(4-hydroxyphényl)-acétamine Nom générique : basé sur des propriétés chimiques, constant (fabricants, pays) acétaminophène Nom commercial : varie selon le fabricant et le pays. Une même molécule peut avoir de nombreux noms commerciaux. Tylenol, Tempra, Atasol, etc Ce que contient un comprimé Médicament : ingrédient actif, caféine Excipients: Lubrifiants : stéarate de magnésium, talc Diluants : sucrose, lactose, sel Agents de désintégration : amidon, beurre de cacao, bicarbonate de soude, Agents de granulation, liants : gélatine, glucose, sucrose Comment déterminer la posologie? Dose létale vs dose efficace: Dose létale 50 (DL50): est celle où 50 % des sujets sont morts suite à l’action toxique du médicament. Dose efficace 50 (DE50): est celle où 50% des sujets sont sous l’effet thérapeutique du médicament. Absorption et distribution des médicaments: le parcours habituel Les médicaments sont absorbés dans l’intestin Ils sont acheminés et métabolisés au foie Ils sont redirigés dans le système circulatoire Médicaments: sous quelles formes ? Liquide : sirop, gouttes nasales et oculaires Solide: effervescent, comprimé, gélule, comprimé enrobé, gélule avec granules enrobées, suppositoires, crème pommade, poudre Gaz : pulvérisateur Les voies d’administration Sublinguale : sous la langue, très vascularisée Ex : nitroglycérine contre l’angine de poitrine Orale : avalé, facilité d’administration, sécurité Ex : aspirine Rectale: évite le passage dans l’estomac Ex: suppositoires Transdermique : sur la peau, effet prolongé Ex: timbre de nicotine Par inhalation : passage rapide aux alvéoles des poumons Ex: médicaments dans le traitement de l’asthme Injection sous-cutanée: passage direct dans le sang Ex: adrénaline Injection intramusculaire : dans les muscles, rapide Ex: vaccins Injection intraveineuse : dans la veine de l’avant-bras, grand volume Ex: sérum alimentaire Injection intra-thécale : dans la moelle épinière Ex: péridurale  1.3 Classes de médicaments https://www.aqdr.org/regime-provincial-dassurance-medicaments-entierement-public-financement-federal/  Les antiacides But : neutraliser le surplus d’acide produit par l’estomac Débalancement : plus d’acide que de mucus neutralisant dans l’estomac →Autodigestion par HCl Exemples: Gaviscon, Maalox, Rolaids, Pepto-Bismol, Tums etc. www.walmart.ca  Mode d’action http://biochemofantacid.blogspot.com/2015/12/how-antacid-works-what-chemical.html  Les analgésiques But : Supprimer ou atténuer la douleur sans entraîner une perte de sensibilité 2 catégories : Les narcotiques : Entraînent une dépendance physique et psychologique Non disponibles en vente libre Les non-narcotiques: N’entrainent pas de dépendance Disponibles en vente libre  Quelques narcotiques connus Morphine Héroïne Cocaïne Codéine https://en.wikipedia.org/wiki/  Quelques non-narcotiques connus: Acide acétylsalicylique (Aspirine), acétaminophène (Tylénol), ibuprofène (Advil) Aspirine : acide acétylsalicylique Pour les douleurs articulaires et maux de tête Irrite la muqueuse de l’estomac, inhibe l’agrégat des plaquettes https://www.bayeraspirin.com/products/  Les anesthésiques But : bloquer le transport de l’influx douloureux vers le système nerveux. Anesthésie locale ou régionale : formes injectables, pastilles pour la gorge Anesthésie de surface : préparations pour applications cutanées (crème, gel, adhésif) Péridurale  Qu’est-ce que la douleur? https://www.doctissimo.fr/html/sante/mag_2000/mag1208/dossier/douleur/douleur_physiologie_appli.htm  Tranquillisants et stimulants Agissent sur le système nerveux central – Exemple de tranquillisants : valium – Exemples de stimulants : caféine, amphétamine  Antihistaminiques et décongestionnants Histamine : substance que produit notre corps au contact d’un allergène. Déclenche la dilatation des vaisseaux sanguins, augmente le pouls et entraîne la production de mucus qui congestionne les voies respiratoires. Rôle de l’antihistaminique : bloquer l’histamine, qui est un stimulant. – Exemples : Bénadryl, Seldan, etc Décongestionnants : provoquent la contraction des vaisseaux sanguins et la dilatation des bronches Attention à la sédation !! Exemple : Épinéphrine (adrénaline) Ralentit la diffusion d’un anesthésique lors d’une opération (vasoconstriction)  Les sirops contre la toux But : dégager les voies respiratoires https://www.protegez-vous.ca/sante-et- 2 types de toux : alimentation/sirops-contre-la-toux-seche Toux sèche : aucune expulsion de mucus Contrôle : antitussif (dextrométhorphane (DM), codéïne) Attention à la somnolence !! Toux grasse : rejet de beaucoup de mucus Contrôle : expectorant (chlorure d’ammonium, iodure de potassium, gaïacolate de glycéryle)  Les antibiotiques Substances chimiques produites par des micro-organismes pour tuer d’autres micro-organismes ou empêcher leur croissance. Exemple : Pénicilline, sulfamidés, tétracycline, etc. À large spectre : tétracycline À spectre étroit : pénicilline  La petite histoire de la pénicilline Fleming (1928) : il oublie un pétri contenant des colonies de staphylocoques. Lorsqu’il revient, les colonies sont mortes : un champignon a pris la place. Ce champignon produisait de la pénicilline qui a tué les bactéries. https://en.wikipedia.org/wiki/Alexander_Fleming Les bactéries super résistantes http://www.antibiotique.eu/le-fonctionnement-de-la-reacutesistance.html  Question à 100$ Pourquoi ne doit-on pas prendre de jus de pamplemousse en même temps que certains médicaments?  2. Les drogues https://ici.radio-canada.ca/nouvelle/674647/acces-naloxone-traitement-surdoses-drogue-fentanyl  Table des matières 2.1 Mode d’action général 2.2 Différents types de drogues Les stimulants caféine, nicotine*, (méth)amphétamine, cocaïne, crack, ecstasy Les hallucinogènes THC (marijuana), LSD, inhalants Les dépresseurs opiacés (morphine, héroïne, opium, fentanyl), GHB, alcool*  Quelques définitions… Tolérance : Augmentation de la quantité de drogue ingérée pour obtenir le même effet Dépendance : Développement d’un besoin constant de la drogue pour fonctionner Neurone Mode d’action Synapse https://lecorpshumain.fr/categories/fonctionnement-du-corps/la- transmission-de-linflux-nerveux  Les stimulants Se définissent par une activité cérébrale accrue: – Augmentation généralisée des fonctions corporelles Neurotransmission, pouls, nervosité, etc. – Changements d’humeur soudains Irritabilité, euphorie, panique, etc.  Caféine La drogue la plus populaire dans le monde Effets : rend plus alerte, réduit la coordination, cause l’insomnie, donne des maux de tête, des étourdissements et rend nerveux Dose létale : 10 g. C’est comme si vous buviez 80 à 100 tasses de café dans un temps très limité (moins d’une heure) Source : http://www.cs.virginia.edu/~an4m/T-shirt/caffeine-molecule.gif, http://lua.weblog.com.pt/CAFFEINE.JPG  Quelques statistiques… Tableau 1 : Quantité de caféine contenue dans certains breuvages Breuvage Taille Quantité de Caféine (mg) Café 150 ml (5 oz) 60 à 150 Café décaféiné 150 ml (5 oz) 2à5 Thé 150 ml (5 oz) 40 à 80 Mountain Dew 12 oz 55 Diet Coca Cola 12 oz 45 Coca Cola 12 oz 64 Dr. Pepper 12 oz 61 Pepsi 12 oz 43 7-Up 12 oz 0 Mug Root Beer 12 oz 0 Sprite 12 oz 0 https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/aliments-nutrition/salubrite- aliments/additifs-alimentaires/cafeine-aliments/aliments.html  Question à 100$ Qu’est-ce que la taurine? http://tpe-boissonsenergisantes.e-monsite.com/medias/images/doj.jpg  Amphétamines Développées au départ pour traiter : l’asthme, l’hyperactivité, problèmes de sommeil Durant la deuxième guerre mondiale : « outil » pour tenir les soldats alertes https://www.medicalnewstoday.com/articles/221211.php  Effets à court terme : augmente les battements cardiaques et la pression artérielle, réduit l’appétit, réduit la fatigue, crée un état « joyeux » Effets à long terme : insomnie, perte de poids, comportements violents  Cocaïne Provient du plant de coca (sous forme purifiée = crack) En 1884, Sigmund Freud la recommande pour soigner plusieurs maladies mentales et pour contrer la dépendance à l’alcool et à la morphine Le problème : la cocaïne crée une dépendance En 1886, John Pemberton développe le Coca Cola, une boisson qui contient de la cocaïne et de la caféine En 1914, The Harrison Narcotic Act fait de la cocaïne un produit illégal  Cocaïne Effets à courts termes : euphorie, excitation, réduction de la faim, sentiment de force extrême Autres effets : manque de coordination, maux de tête, anxiété, insomnie, dépression et hallucinations « Le cerveau sur la cocaïne » http://letriodesdroguees.e-monsite.com/pages/l- action-de-la-cocaine-sur-le-cerveau.html  Ecstasy Synthétisée en 1914 par la compagnie Merck Les scientifiques croyaient que cette drogue pouvait faire diminuer l’appétit En 1970, elle était donnée aux patients en psychiatrie pour les aider à parler plus facilement de ce qu’ils ressentaient Cette pratique est arrêtée depuis 1986 suite à des études sur des animaux qui sont restés avec des dommages permanents au cerveau  Ecstasy Effets « positifs » : diminue l’inhibition, relaxant, augmente le plaisir et donne de l’énergie Effets négatifs : maux de tête, chair de poule, vision floue, mâchoire qui vibre, nausées, déshydratation Effet de l’ecstasy sur les neurones des singes https://faculty.washington.edu/chudler/mdma.html  Les hallucinogènes Se définissent par une distorsion des sens et des perceptions – Hallucinations visuelles et auditives – « Bad trip »  tetrahydrocannabinol Marijuana Contient : environ 400 agents chimiques Élément actif : THC (delta-9-tétrahydrocannabinol) Teneur en THC : varie selon la partie du plant (0,1 % à 15 %) Cultures hydroponiques : 20 à 30 % https://komonews.com/news/nation-world/broad-legalization-cuts-into-medical-marijuana-analysis-finds  Marijuana Effets à court terme : effets psychotropes, bouche sèche, yeux injectés de sang, réduction de la mémoire à court terme, somnolence, hallucinations visuelles et auditives Effets à long terme : risques de cancer, diminution de la testostérone, risque d’infertilité, dépendance Les effets dépendent de la quantité de THC, de la santé générale de la personne et de son rythme de consommation  LSD Synthétisé à partir d’une moisissure sur du blé ou autres céréales En 1938, Albert Hofmann qui travaille pour Sandoz, produit du LSD en espérant l’utiliser pour stimuler la circulation et la respiration En 1943, Hofmann ingère accidentellement un peu de LSD et expérimente des effets psychédéliques  LSD Effets à court terme : couleur vive, hallucination, confusion, panique, anxiété, psychose, peur, joie, peine, distorsion du temps, des sens et de l’espace, augmentation du pouls et de la pression artérielle, chair de poule, faiblesse des muscles Effets à long terme : tolérance  Inhalants domestiques Fixatif à cheveux, correcteur liquide, produit pour enlever le vernis, essence, colle, peinture et diluant, crayons marqueurs, désodorisant domestique etc.  Inhalants Effets à court terme : relaxation, euphorie, hallucinations, étourdissements, nausées, vomissements, mort par suffocation (sac de plastique ou vomi) Effets à long termes : perte de mémoire, problèmes de concentration, problèmes de vision, manque de coordination, dommage aux nerfs  Les dépresseurs Se définissent par une baisse des fonctions corporelles – Somnolence, inertie, coma – Sentiment de relaxation, perte d’inhibition – Perte de force musculaire ou de capacités cérébrales  Alcool Certains sont stimulés par l’alcool alors que d’autres sont amortis. Désinhibiteur Nous en parlerons plus en détails plus tard…  Héroïne Fabriquée à partir de l’opium En 1898, la compagnie Bayer l’introduit comme un substitut à la morphine En 1924, le Heroin Act rend illégale sa fabrication ou sa possession  Héroïne Effets à court terme : diminution de la douleur, brève euphorie, nausées, somnolence, diminution de l’anxiété, mort (overdose facile) Effets à long terme : tolérance, dépendance, infections (VIH, hépatite) etc.  Fentanyl Drogue d’actualité: crise des opioïdes 40 fois plus puissante que l’héroïne mais deux fois moins chère  Crise des opioïdes au Canada Sévit depuis 2016 environ Attentivement monitorée par les autorités: https://sante-infobase.canada.ca/mefaits- associes-aux-substances/opioides- stimulants/cartes  GHB Développé au départ comme agent anesthésiant Mieux connu sous le nom « drogue du viol » Inodore et incolore Symptômes : étourdissement, vomissement, coma Les effets varient selon les personnes 3. Les stéroïdes et les contraceptifs  Les stéroïdes Cholestérol Cortisone  La cortisone Produite par les glandes surrénales Permet de réduire la friction des articulations Effets secondaires : amincissement de la peau, gain de poids, sudation Les hormones sexuelles Testostérone testsosterone  Testostérone Androgénisante : donne les caractères masculins Anabolisante : croissance des os et muscles  Stéroïdes anabolisants Effets secondaires communs aux deux sexes: acné aiguë, perte des cheveux (calvitie), fusion prématurée des os (arrêt de croissance), agressivité, colère, paranoïa  Stéroïdes anabolisants Effets secondaires ( ) : – Atrophie des testicules – Réduction de la production de spermatozoïdes (stérilité) – Impuissance  Stéroïdes anabolisants Effets secondaires ( ) : – Dérèglement menstruel – Baisse du registre de la voix – Pousse de poils au visage  Les hormones sexuelles Progestérone Oestrogènes Oestrone Oestradiol  Pilule anticonceptionnelle Contraceptifs oraux 1. Œstrogène + progestérone synthétiques (99%) : bloque l’ovulation, atrophie la muqueuse utérine et rend la glaire cervicale imperméable aux spermatozoïdes 2. Progestérone synthétique ou micropilule (95%) : rend la glaire cervicale imperméable aux spermatozoïdes Glaire cervicale  La pilule anticonceptionnelle Timbre contraceptif (EVRA) (99%) : adhère à la peau et libère des taux continus de progestatif et d'estrogène dans le sang Injection de Depo-Provera® (progestatif) (99%): muscle du bras ou de la fesse toutes les 12 à 13 semaines – Problème : cause une diminution de la densité osseuse  La pilule anticonceptionnelle Effets secondaires : saignement irrégulier, sensibilité des seins, gain de poids, maux de tête et nausées Effets positifs : régularise le cycle menstruel, réduit le flux menstruel, diminue l'acné, complètement réversible (dès qu'une femme arrête de prendre la pilule, son corps retrouve son cycle normal)  La pilule « du lendemain » Pour stopper le développement d’une ovule fécondée Bloque la progestérone → empêche l’implantation de l’embryon dans l’utérus et son développement Efficace dans les 72 heures seulement Effets secondaires : nausées, vomissements, saignements abondants  Test de grossesse Comment ça marche? HCG: hormone qui amorce le développement du placenta  Test de grossesse Trop cher? Urinez sur des grains de blé et d’orge. Après une semaine, si rien ne pousse, vous n’êtes pas enceinte. – Si le blé pousse = fille – Si l’orge pousse = garçon Efficace à 70%!