Bioquímica - Resumo - Geral - 2º Semestre PDF

Introdução à Bioquímica 1. Regulação Orgânica Modular – Fundamentos  Bioquímica  Biologia Molecular  Fisiologia 2. Conceito de Bioquímica Parte da química que compreende o estudo dos constituintes da matéria viva e das suas reações. Indica o mesmo que química biológica. 3. Definição de Bioquímica...

Introdução à Bioquímica 1. Regulação Orgânica Modular – Fundamentos  Bioquímica  Biologia Molecular  Fisiologia 2. Conceito de Bioquímica Parte da química que compreende o estudo dos constituintes da matéria viva e das suas reações. Indica o mesmo que química biológica. 3. Definição de Bioquímica A bioquímica é uma ciência que busca descrever a estrutura, a organização e as funções da matéria viva em termos moleculares.  Transformação  Reprodução 4. Por que estudar Bioquímica? Envolve conhecimentos da Biologia, da Química, da Física, da Matemática, da Farmacologia, da Anatomia e da Fisiologia. 6. Catabolismo e Anabolismo Catabolismo: degradação de moléculas – reação exotérmica Anabolismo: síntese de moléculas – reação endotérmica O conjunto de reações metabólicas envolvidas no processamento de moléculas específicas – via metabólica. Nesse sentido, o fígado é um órgão muito importante, porque realiza a eliminação de muitas toxinas resultantes de processos metabólicos de degradação. Macromoléculas celulares Protelnas Pohssacarldeos Upkleos Aodos nudeKos Nutrientes energéticos Carboldratos Gorduras Protelnas Anabolismo ~ Por que estudar Bioquímica? Quais aio • estrutura, quinlc• dos compononln dos o,pnlsmos vivos? Como as lnteraç6ts '8vam à exlstincla dt estruturas macromoltcUares organizadas: dMu, tecidos e etc? Como um oroanlsmo armazenai• transmite a lnformaçlo -~ 1 AOP t HPO' NAO' NAOP' FAO ATP C.abollsmo NAOH NAOPH FAOH, Energia qulmlca Como• ruç6os qulmi<II üo controlldls dlnbo dls ~ulaviYII? ••• MCIISÍrla para o MU cr.sclmtnto? 5. Metabolismo Metabolismo é a somatória de todas as transformações químicas de uma célula ou organismo. O metabolismo consiste em uma atividade celular altamente coordenada na qual diversos sistemas multienzimáticos atuam conjuntamente visando 4 objetivos:  Obter energia química, seja por captação de energia solar ou degradação de nutrientes ricos em energia obtidos do meio ambiente.  Converter as moléculas dos nutrientes em moléculas com características próprias de cada célula.  Formar macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos, polissacarídeos), a partir de precursores monoméricos, as quais vão ter atividades específicas nas células.  Sintetizar e degradar biomoléculas necessárias para determinadas funções celulares. Moléculas precursoras Aminoácidos AÇ\lcares Acidos graxos Bases nitrogenadas Produtos nnals sem-rgla co, H20 NH, Metabolismo dos Aminoácidos e das Proteínas - Classificações 1. Aminoácidos Proteínas são heteropolímeors lineares de L-aaminoácidos. Aminoácidos apresentam propriedades que são importantes para atividades biológicas.  Capacidade de polimerização  Características ácido-básicas  Propriedades e Variedades químicas funcionais Aminoácidos apresentam um carbono ligado a um grupo ácido carboxílico – ácido - (doa H+ e fica negativo), a um grupo amino – base - (ganha H+ e fica positivo), a um hidrogênio e a um radical livre. Os aminoácidos se diferenciam pela cadeia lateral R substituinte. São 20 aminoácidos utilizados pelo ser humano. A ação ácida ou básica dos aminoácidos varia dependendo do pH do meio. Em meios básicos, o aminoácido tende a agir como ácido (doa H+) e, em meios ácidos, o aminoácido tende a agir como básico (recebe H+). 3. Classificação de Aminoácidos Substituinte R:  Apolar, alifático (carbono e hidrogênio) (7): glicina, alanina, prolina, valina, leucina, isoleucina e metionina. Grupos R apoiares, alifáticos coo- coo- 1 + + H 3N-C-H coo- 1 ÓH H 1 + 1 H 3 N-C-H H 3 N-C-H 1 CH 3 / '- C H a CH3 Glicina Prolina Alanina coo- + 1 + H 3 N-C-H Valina coo- ?ºº- + H 3 N-C-H 1 1 1 H-C-CHa yH2 1 HsN-C-H CH2 1 1 CH yH2 yH2 CHa CHa CHa 1 CH / '- 3 Leucina lsoleucina Metionina  Aromáticos - apolares (3): fenilalanina, tirosina (produção de dopamina, adrenalina e noradrenalina) e triptofano (produção de serotonina – relação direta com depressão e enxaqueca) Grupos R aromáticos coo+ coo+ 1 HsN-C-H 1 H 3 N-C-H 1 coo+ 1 H 3 N-C-H 1 1 ó Q Ct CH2 1 C=CH OH Fenilalanina 2. Proteínas Macromoléculas constituídas por aminoácidos, ligados entre si através de ligações peptídicas, que adquirem uma determinada forma e exercem uma determinada função. Glicina Alanina Valina Leucina lsoleucina Prolina Metionina Fenilalanina Tirosina Triptofano Gly Ala Vai Leu lle Pro Met Phe Tyr Trp G A V L 1 p M F y w Serina Treonina Cisterna Asparagina Glutamina Arginina Usina Histidina Ser Thr Cys Asn Gln Arg Lys His Triptofano  Polar sem carga - não carregado - com grupos -OH, -SH e amida (5): serina, treonina, cisteína, aspargina e glutamina Obs. A ligação –SH chama-se grupo sulfidrila. Grupos R polares, não carregados cooHsN-Ó-H ÓH2 ÓH 20 Diferentes Tipos de Aminoácidos Formam as Proteínas nrosina Serina coo+ 1 HsN-C-H 1 H-C-OH ÓH3 Treonina Cisteína s T e N Q R K H A Aspértlco Asp D A Glullmlco Glu E Asparagina Glutamina  Polar com carga positiva – mais amina do que ácido carboxílico – caráter básico (3): lisina, arginina, histidina Obs. O uso de bicarbonato de sódio, via intravenosa, deve-se à correção de acidose metabólica. Grupos R carregados positivamente coo1 + H 3 N-C-H coo1 + H 3 N-C-H 1 coo1 + H 3 N-C-H 1 CH2 CH2 1 CH2 1 1 CH2 C-NH 'cH yH2 1 CH2 CH2 1 I li C-N H 1 CH2 o li 1 NH 1 +NHs R 1 NH2 Usina Arginina Forma não iônica Histidina  Polar com carga negativa – mais ácido do que base – caráter ácido (2): aspartato e glutamato – ambos neurotransmissores excitatórios (glutamato é mais abundante no SNC) Grupos R carregados negativamente coo+ 1 H 3 N-C-H coo+ 1 H 3 N-C-H 1 1 CH2 CH2 1 coo- CH2 1 1 coo- Aspartato Glutamato 4. Cisteína – pontes de dissulfeto A cisteína é um aminoácido que possui grupo sulfidrila (–SH). Duas cisteínas reagem entre si e formam uma cistina – ligação dissulfeto. Obs. Cisteína e cistina são utilizadas para tratamento de enfraquecimento de unhas e cabelos. coo+ coo+ 1 H3 N-CH Cysteine 1 H3N-CH 1 1 CH 2 CH 2 1 1 SH s SH s Cystine 1 Cysteine 1 1 CH 2 CH2 1 + 1 + CH-NH3 CH-NH 3 1 coo- coo- + 1 H2N-C-H 1 H N-C-H 3 1 1 + C=NH2 1 HO-C o li -o-e 1 5. Questão Zwitteriônica Um aminoácido padrão ioniza em água. Ponto isoelétrica: valor de pH no qual a somatória das cargas elétricas de um aminoácido é igual a zero. Obs. A maior causa de mortes de crianças nas regiões Norte e Nordeste é diarreia – perda de água – infecção renal aguda. R Forma Zwitterion 5. Sistema Tampão Sistema químico constituído por um ácido fraco e sua base conjugada, que promove a manutenção do valor de pH do meio, mesmo quando adicionadas pequenas quantidades de ácido ou de base. Metabolismo dos Aminoácidos e das Proteínas – Características e Funções 1. Titulação do aminoácido Glicina K: constante de dissociação PI: ponto isoelétrico (ponto de pH no qual a somatória das cargas é zero) Forma catiônica: aminoácido com carga positiva – em pH ácido atua como base (recebe H+) – valores próximos a 2. Forma aniônica: aminoácido com carga negativa – em pH básico atua como ácido (doa H+) – valores próximos a 9. Obs. pH do sangue: 7,4 (aceitável entre 7,35 e 7,45) – aminoácido muito próximo ao seu ponto isoelétrico Rl H R2 1 1 1 + H 3N-CH-C-OH + H-N-CH-coo- li o R1 1 + R2 H 1 1 H3N-C H-C -N-C H-(0011 o 18 3. Sequência de a.a. em uma proteína Pode ser representada pelas abreviações. O número de ligações peptídicas é igual ao número de aminoácidos menos 1. 3 letras NH2-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-COOH NH3 1 ~H:, 1 letra COOH 13~--------~-------~ RPPGFSPFR Glycine 1 1 1 1 1 7 ' 1 pH pl=S.97: 1 pK, = Amino-terminal N-terminal Carboxi-terminal C-terminal 4. Estrutura de um peptídeo simples 1 1 1 1 Q 1 ;HI ' 1 1 1 1 1 1 0 o~---0~.s,,.....---,~---.,..,~_s,,.....--~2 o..- (equivalents) CH 20H + 1 H H 1 1 1 CH, H 1 1 CH 3 1 H 1 1 CH2 1 H,N-C-C-N-C-C-N-C-C-N-C-C-N-c-coo· 1 H 2. Formação de Proteínas – Ligações Peptídicas Os aminoácidos podem formar polímeros (macromoléculas unidas). A forma das proteínas está relacionada à sua função. Ligação peptídica: ligação química formada entre dois aminoácidos através da participação de um grupo ácido carboxílico de um aminoácido e um grupamento amina de outro aminoácido. Sempre ocorre a saída de uma molécula de água e a formação de um grupo amida. Hidrólise: quebra da ligação química a partir da entrada de uma molécula de água. Obs. A desnaturação de proteínas está associada às alterações de pH e de temperatura. A mudança na forma, geralmente, altera sua função. Obs. Proteases: enzimas que degradam proteínas – quebram ligações peptídicas. Obs. Peptidases: enzimas que quebram ligações peptídicas. Obs. Amidases: enzimas que quebram grupo amida de proteínas. H C~3 /CH 3 CH li li I O I HO li I HO li 1 HO A minoterminal H Carboxylterminal Ser-Gly-Tyr-Ala-Leu or SGYAL 5. Nomeação de peptídeos Começar pela parte amino-terminal. - Serylglycyltyrosylalanylleucine - Ser-Gly-Tyr-Ala-Leu -SGYAL y 1 ;; 11 2 '~•P• 1H 1 1 • 1H ºH r 1H· r H,N-T-TI-N- -TI-N-y-]-N- -TI-N- -coo· 1 1 1 H O HO HO HO H Aminoterminal end Carboxylterminal end AEGK ;H, Ala 1H-CH, o-e 1 NH Glu 1 ~H-CH2-CH2-coo- o-c 1 NH Gly 1 ~H, o-e 1 NH Lys 1 • 1H-CH:1-CH:1-CH 2 -CH:1-NH, coo- Aspartame coo1 CH 2 O + 1 li Q CH 2 O I li H 3 N-CH-C-N-CH-C-OCH 3 H t-Aspartyl-t-phenylalanine methyl ester (aspartame) N-L-a-aspartil-L-fenilalanina-1-metil éster Obs. Fenilcetonúricos não devem ingerir aspartame, pois contém fenilalanina. O acúmulo dessa substância forma ácido pirúvico, que é neurotóxico. 6. Peptídeos e Proteínas Dipeptídeos: apresentam dois resíduos de aminoácidos. Tripeptídeos: apresentam três resíduos de aminoácidos Oligopeptídeos: moléculas que apresentam pouca quantidade de resíduos de aminoácidos. Polipeptídeos: moléculas que apresentam muitos resíduos de aminoácidos. Proteínas: podem ser chamadas de polipeptídeos por alguns autores, por ser um grande polímero de aminoácidos. 7. Classificação de Peptídeos e Proteínas Lehninger Lehninger diferencia polipeptídeos de proteínas pela massa molecular:  Polipeptídeos: abaixo de 10.000  Proteínas: acima de 10.000 Pode-se tratar, portanto, proteínas como grandes polipeptídeos. 8. Peptídeos: variedades de funções a.) Hormônios  Insulina: hormônio hipoglicemiante  Oxitocina: hormônio produzido pelo hipotálamo e armazenado na neuro-hipófise (hipófise posterior). -Facilita o parto, promovendo as contrações musculares uterinas e reduzindo o sangramento. -Estímulo à amamentação -Melhora do humor, da interação social, diminuição da ansiedade e aumento da ligação entre parceiros. -Encontrado na forma de cápsulas, líquida ou em spray, como é o caso do Syntocinon, por exemplo. -Aplicação venosa: contração uterina -Aplicação nasal: produção de leite b.) Neuropeptídeos  Substância P (mediador de dor): facilita processos inflamatórios, vômito, ansiedade e nocicepção (resposta a dor) – junto com o glutamato ativa o transporte espinal da dor. c.) Antibióticos  Polymyxina B (gram - bacteria)  Bacitracina (gram + bactéria) Obs. Nebacetin: neomicina + bacitracina d.) Toxinas  Amanitina (cogumelo): o efeito mais importante das amatoxinas é a inibição da RNA polimerase.  Conotxin (caracol): venenos neurotóxicos 9. Síntese de Proteínas  Gene: porção do DNA que, quando expressa uma característica, produz ácidos nucleicos que, podem ou não, produzir uma proteína, funcional ou não. Obs. Albinismo: problema na produção do gene, que não é expresso e, portanto, não produz melanina.  Transcrição gênica: síntese ou produção de moléculas de RNA, a partir de genes do DNA (enzima RNA polimerase) -RNA-mensageiro -RNA-ribossômico -RNA-transportador Obs. Vitiligo: problema na transcrição gênica – perda de coloração na pele - até então, a expressão estava normal.  Tradução gênica: processo no qual há produção de proteínas, a partir do RNA. O RNA-m é traduzido pelo RNA-r e o RNA-t transporta nucleotídeos. 10. Conceito de Proteínas A estrutura da proteína refere-se a sua conformação natural necessária para desempenhar suas funções biológicas. As proteínas são macromoléculas formadas pela união de aminoácidos. Os aminoácidos são unidos entre si por ligações peptídicas. As moléculas resultantes da união de aminoácidos são denominadas de peptídeos. Pode-se tratar, portanto, proteínas como grandes polipeptídeos. Em 1953 Frederick Sanger determinou a sequência de aminoácidos da insulina. A sequência de aminoácidos nas pr-oteinas é determinada pelo DNA- 11. Classificação de Proteínas a.) Quanto à composição  Proteínas simples:  Polipeptídeos: alfa-aminoácidos ligados covalentemente -Albumina: coloide, presente no plasma sanguíneo -Queratina: presente na pele, cabelo, unha -Fibrinogênio: cascata da coagulação  Proteínas conjugadas: polipeptídeos + grupos núcleo-prostético  Heme: hemoglobina  Glicose: glicoproteína  Lipídios: lipoproteínas ~taraço.1 nto covallClbtt ptHM1t.1 n11 ntrvtura1 ele prolttnH Pont.. ele lllelrog6nlo ') En1rt gnipo1 neutr01 o li EJ1trt•lomole11 llglÇIO papllalea o / li~, lnteraçon Iónica, N11 1 lltfMJIIIYII '" • io- o li ' Obs. Anemia falciforme: doença hereditária (passa dos pais para os filhos) caracterizada pela alteração dos glóbulos vermelhos do sangue, tornandoos parecidos com uma foice, daí o nome falciforme. Decorre da troca de um aminoácido de sua cadeia. Como se trata de uma doença genética, não tem cura, mas existem cuidados que garantem a manutenção da vida. Atualmente, alguns estudos sobre terapia gênica podem trazer expectativas para o tratamento da enfermidade. Mioglobina - Ti pica Proteina Globular água Vista de um corte da molécula Q lnllrlçON IIIC!rOIOIJtcal c:11, oua1aquer atomot em proXlmlel.oe ~lartçGel tipo Yan 111r WUII 1 b.) Quanto à forma  Proteínas Fibrosas  Estrutura Linear  Capacidade de resistência mecânica elasticidade São insolúveis em meio aquosos e possuem pesos moleculares bastante elevados. Normalmente, são formadas por longas moléculas de formato quase retilíneo e paralelas ao eixo da fibra. -Colágeno (tecido conjuntivo): presente em ligamentos, tendões -Queratina: presente nos cabelos -Miosina: presente nos músculos Colágeno Sequência de aminoãcido QWlJtJ'~ 1 -s-t&!!>~ Molécula de colágeno Fibra de colágeno J  Proteínas Globosas ou Globulares  Esféricas Geralmente são solúveis em meio aquoso. Possuem estrutura espacial mais complexa e são esféricas. -Proteínas ativas: enzimas -Proteínas transportadoras: Hemoglobina, Imunoglulina e Mioglobina (maior afinidade com o oxigênio) Praticamente todas as enzimas são proteínas (hoje sabe-se que certas moléculas de RNA, chamadas de ribozimas também atuam como enzimas). Azul -AA hidrofilicos 12. Funções das Proteínas Fornecimento de energia (creatina) Estruturação da célula Catalisador de funções biológicas, na forma de enzimas Regulação de processos metabólicos Armazenamento de substâncias Transporte de substâncias Construção e reparação dos tecidos e músculos Defesa do organismo na forma de anticorpos Produção de hormônios e neurotransmissores 13. Níveis, Estágios e Estruturas de Organização das Proteínas Estrutura Primária: número, tipos e sequência de aminoácidos Estrutura Secundária: interações entre diferentes grupos químicos – com ligações de hidrogênio – início das dobras Estrutura Terciária: forma helicoidal (alfa hélice) e folha Beta Pregueada - pode ser o último nível de algumas proteínas. Estrutura Quaternária: duas ou mais cadeias polipeptídicas, idênticas ou não, que se agrupam e se ajustam para formar a estrutura total da proteína. Estrutura primária Estrutura secundária Sequência dos aminoácidos Regiões da sequência em estnituras regulares Estrutura Terchlrla Arranjo estrutural de toda a cadela pollpeptldlca Estrutura Interação de múltiplas cadelas Metabolismo dos Aminoácidos e das Proteínas – Níveis de Organização e Doenças associadas 1. Estrutura Primária de Proteínas Sequência linear de aminoácidos ligados – não está atrelada a uma função – proteína inativa. A estrutura primária corresponde à sequência linear dos aminoácidos unidos por ligações peptídicas. Em algumas proteínas, a substituição de um aminoácido por outro pode causar doenças e até mesmo levar à morte. Ex. erros genéticos na sequência de aminoácidos – doenças genéticas Estrutura secundária. Em roxo a conformação alfa-hélice e em amarelo a beta-folha Representações Comuns de Hélices Folha 13 Ponte de hidrogênio Antlparal•I• Paralela H o Estrutura primária Representação com setas largas Estrutura secundâri; Estrutura terciária 2. Estrutura Secundária de Proteínas Nível helicoidal – facilita o arranjo dentro da célula – não está atrelada a uma função – proteína inativa. A estrutura secundária corresponde ao primeiro nível de enrolamento helicoidal. É caracterizada por padrões regulares e repetitivos que ocorrem localmente, causada pela atração entre certos átomos de aminoácidos próximos. Os dois arranjos locais mais comuns que correspondem a estrutura secundária são a alfahélice e a beta-folha ou beta-pregueada, descobertas por Linus Pauling e Robert Corey. -Alfa-hélice: “semelhança” com a estrutura do DNA  Conformação alfa-hélice: caracterizada por um arranjo tridimensional em que a cadeia polipeptídica assume conformação helicoidal ao redor de um eixo imaginário.  Conformação beta-folha: ocorre quando a cadeia polipeptídica se estende em zig-zag, podendo ficar dispostas lado a lado. 3. Estrutura Terciária das Proteínas Aumento do grau de compactação – dobramento da estrutura secundária – reduz o espaço ocupado dentro da célula – ganha mais aminoácidos – completa formação – atrelada a uma função – proteína ativa – associação com receptores específicos de membrana ou sítios ativos de enzimas – nos pontos de dobras aparecem os locais de interação das proteínas. Obs. Esses pontos de interação estão relacionados à atuação dos fármacos em receptores. A manutenção dessa estrutura deve-se às interações entre aminoácidos distintos – cargas diferentes – forças de Van der Waals, atração iônica (pontes salinas), pontes de hidrogênio e ligações dissulfeto (o aminoácido cisteína possui grupamentos tiol (-SH) em sua cadeia lateral, então dois resíduos de cisteína podem interagir, originando uma ligação –S-S-, característica da molécula de cistina (dipeptídeo de cisteína). A estrutura terciária corresponde ao dobramento da cadeia polipeptídica sobre si mesma. Na estrutura terciária, a proteína assume uma forma tridimensional específica devido ao enovelamento global de toda a cadeia polipeptídica. A proteína se torna ativa neste nível estrutural. A perda deste nível implica no processo conhecido como desnaturação proteica (proteína inativada) O funcionamento adequado das proteínas está associado à temperatura e ao pH ótimos. A perda desse nível implica no processo conhecido como desnaturação proteica (proteína inativada). São agentes desnaturantes: aumento de temperatura, variação brusca de pH (alteração das cargas) e substâncias químicas (fármacos) Obs. Antitérmicos ou antipiréticos: remédios que reduzem a febre (aumento da temperatura corpórea é fisiológico no início para desnaturar as proteínas do patógeno, mas a manutenção da febre pode ser prejudicial às proteínas do metabolismo). Obs. Idosos e alto consumo de cargas: aumento das chances de desnaturação das proteínas. Obs. Papaína: proteína do mamão – amolecedor de carne. Obs. Cozimento de ovo: desnaturação da albumina – mudança de coloração. Entretanto, a ingestão não é prejudicial em relação à ingestão de ovo cru, porque no estômago, o processo de digestão vai desnaturar de qualquer forma a proteína pela ação enzimática, conduzindo à estrutura primária, na qual a absorção dos aminoácidos. Arranjo estrutural de toda a cadeia polipeptídica Obs. Nem todas as enzimas são proteínas. Existem RNAs com funções enzimáticas. Grupo prostético: grupo que não é aminoácido, mas faz parte das proteínas compostas. Estrutura Quaternária - Interação de múltiplas cadeias Grupo prostético Hemoglobina Desoxi-hemoglobina TIIUle Oxi-hemoglobina Rst1te Quando a hemoglobina liga-se ao oxigênio ela ê chamada de oxi-hemoglobina. Quando ela não está ligada ao oxigênio é chamada de desoxi-hemoglobina. Ela ainda recebe a denominação de carbamino-hemoglobina quando se combina com gás carbõnico. Quando ocorre o transporte de monóxido de carbono chamamos a hemoglobina de carboxi-hemoglobina. Grupo Heme Mol6cula de oxlg6nlo 4. Estrutura Quaternária das Proteínas Nível especial – ocorre, constantemente, com algumas proteínas que necessitam de mais de uma estrutura terciária unida para agir – proteínas ativas. Enquanto muitas proteínas são formadas por uma única cadeia polipeptídica; outras, são constituídas por mais de uma cadeia polipeptídica. A estrutura quaternária corresponde a duas ou mais cadeias polipeptídicas, idênticas ou não, que se agrupam e se ajustam para formar a estrutura total da proteína. Por exemplo, a molécula da insulina é composta por duas cadeias interligadas. Enquanto, a hemoglobina é composta por quatro cadeias polipeptídicas. Ex: enzimas e hemoglobina 5. Desnaturação Proteica Para que possam desempenhar suas funções biológicas, as proteínas precisam apresentar sua conformação natural. Calor (incluindo a radiação que produz calor) acidez, concentração de sais (sustâncias químicas) e outras condições ambientais podem alterar a estrutura espacial das proteínas. Com isso, suas cadeias polipeptídicas desenrolam e perdem a conformação natural. O resultado da desnaturação é a perda da função biológica característica daquela proteína – pode acarretar o aparecimento de algumas doenças. Entretanto, a sequência de aminoácidos não é alterada. A desnaturação corresponde apenas à perda de conformação espacial das proteínas – não significa quebra das ligações peptídicas – não há separação dos aminoácidos. A desnaturação pode ser um processo reversível. 6. Doenças com origem em alterações na estrutura das proteínas a.) Anemia falciforme Mutação no gene da beta-globina Mutação de sentido equívoco no códon 6 Hemoglobina S: Glu6 → Val na cadeia beta resulta numa superfície hidrofóbica que promove a associação entre moléculas para formar filamentos e fibras. GAG . . . GTG (mutação no gene) Glu . . . Vai {a proteína normal contém na posição 6 um resíduo de ácido glutãmlco e a mutada contém um reslduo de valina) • (DNA com alteração estrutura~ (mRNA com códon(s) alterado(s~ ( Proteína com seqüência de aminoácidos anormal J !®,~~ ~~ Interação entre moléculas t ~ Formaçãio de filamentos t ~~~)~s;(:s_~~~l ri.· ... ~ ~-..:,a;., ,. ~~::;&. Formação de fibras Insolúveis Hemáclas nonnais b.) Encefalopatia Hemáclas na anemia falclforme Espongiforme Bovina (BSE) Mutação no gene da proteína Príon (PrP) Doença da vaca louca Degeneração espongiforme do tecido nervoso Forma Infecciosa Resultante de Alteração Estrutural Prfk PrP Prion Protein PrP"' ConronnaçJo lnfkclosa (prtdlÇlo) Digestão das Proteínas e Degradação dos Aminoácidos 1. Compostos Nitrogenados Produzidos a partir de aminoácidos. Quanto mais aminoácidos, maior a produção de bases nitrogenadas. Obs. Gota: doença de acúmulo de cristais de ácido úrico, produzido a partir de bases nitrogenadas púricas, devido ao excesso de ingestão de proteínas (aminoácidos). 2. Proteólise e Digestão de proteínas Proteólise: quebra de proteínas endógenas Digestão: quebra de proteínas exógenas Degradação de aminoácidos: produção de amônia – tóxica (amoníaco – solução de amônia) No fígado, ocorre a metabolização da ureia, que é excretada, na urina, após atuação dos rins. Protelnas da dieta ,.:~ ºe••• •eº• e• •e o Cadela Carbónica (C) (metabolismo energético 4 ~ .... .. ..· ► . . . . . . . . . . . . ••••• ... •· Uréla (N) (excretada) Aminoácidos com funções especiais 1 1 Proteínas ~ o ►li "pool" de 1: síntese ► 1 da dieta J absor~"o aminoácidos l-- . l,O ,.__ 1pro1e611se I 1 1 ----+--- Tubo digestório Proteínas 1 especificas ,-------- meio Interno 1 l células 3. Balanço Nitrogenado Não existe uma forma efetiva de armazenamento de proteínas. Assim, é necessária uma ingestão diária de proteínas. O balanço nitrogenado é o saldo do turnover proteico (substituição das proteínas do corpo por síntese e degradação). Síntese:  300 – 400 g/dia  Devem ser obtidos pela dieta. Degradação:  300 – 400 g/dia  Enzimas lizossomais (extracelular) – enzimas proteolíticas  Mecanismo ubiquitina-proteassomo (intracelulares)  Sistema das calpaínas (enzimas dependentes de cálcio)  Balanço nitrogenado Positivo: ingestão é maior do que degradação.  Balanço nitrogenado Negativo: degradação é maior do que ingestão. Obs. Maratonista: magro e com baixa massa muscular – alta proteólise – degradação de aminoácidos do músculo para geração de energia. Obs. Velocista: alta massa muscular – baixa proteólise. Obs. Fisioterapia: evita a atrofia muscular e estimula a atenuação da proteólise. Balanço Nitrogenado Positivo - Crianças em crescimento - Gravidez - Realimentação após jejum Balanço Nitrogenado Negativo -Jejum - Doenças - Senescência Por que Balanço Nitrogenado? Pool de aminoácidos: Proteína da dieta ~00 gfdla (tfplca de uma dleta norte--on,erlcana) Porque é mais íácil e preciso medir a quantidade de nitrogênio em uma amostra oferecida (método de Kjeldahl). Este método pode ser aplicado tanto cm amostras do alimento ingerido como nas fezes e urina no período de controle. N alimento = N fezes + N urina A alntese de Proteína corporal -400 g/dla amlnoâcJdo.s não-ess.onclats é varlãveJ Conjunto de aminoácidos Proteína corporal -400g/dla • Neurot.ran~ mf. .ore• Quantldadc vartáveJ • Purin•,s • Pb1.m:1.c&n.a. • C)aut:rioa ootnpo.-to• nJt:rog...- Glicose,, gllcog6nlo Corpos cet.6nlcos. ácidos graxos. esterôldo..s Deve-se salientar que o ácido úrico e a creatina são representantes típicos do metabolismo endógeno, o que significa que suas quantidades na urina são mais ou menos fixas, nJo tendo relação com a quantidade de proteína ingerida. 4. Digestão das proteínas A digestão mecânica das proteínas começa na boca, por meio da mastigação. A passagem do alimento pela boca, com acúmulo de saliva, forma o bolo alimentar. A digestão química das proteínas começa no estômago.  Atuação da enzima pepsina -As enzimas que digerem proteínas são provenientes de um zimogênio. -Zimogênio: enzima na forma inativa. É importante para evitar a digestão do órgão, no qual é produzido a enzima ativa. -O pepsinogênio é ativado em pepsina, por meio do HCl (meio ácido do suco gástrico – pH e temperatura adequada). Após a passagem pelo estômago, forma-se o quimo alimentar. Obs. Durante a ingestão de alimentos, é recomendável evitar a ingestão de líquidos gelados (diluição do suco gástrico e redução da temperatura), uma vez que essa ingestão pode retardar o processo digestivo. Nesse sentido, a ingestão de chás facilita a digestão. Obs. A ingestão de sal de frutas sem necessidade também atrapalha a digestão, porque altera o pH do estômago. O alimento sai do estômago e vai para o duodeno, local onde existe um pH básico, devido à presença do bicarbonato de sódio, produzido e liberado pelo pâncreas. Esse órgão também produz e lança no duodeno, por meio do suco pancreático, os zimogênios: tripsinogênio, pró-carboxipeptidades e quimotripsinogênio. Obs. Se os zimogênios começam a agir no pâncreas, há o caso de pancreatite. A enzima enteropeptidase ou enteroquinase, produzida pelo intestino delgado e presente no suco entérico, ativa o tripsinogênio, transformando-o em tripsina. A tripsina, por sua vez, ativa os demais zimogênios (pró-carboxipeptidases e quimotripsinogênio). Após a ação dessas enzimas, as proteínas são digeridas até tripeptídeos, dipeptídeos ou aminoácidos.  Tripeptidase: quebra um tripeptídeo em aminoácido e dipeptídeo.  Dipeptidase: quebra um dipeptídeo em dois aminoácidos. Os aminoácidos são absorvidos diretamente, passando do intestino delgado para a corrente sanguínea. Os tripeptídeos serão captados pelos enterócitos e transformados em dipeptídeos e aminoácidos livres. Por fim, os dipeptídeos são transformados em aminoácidos livres. Após a passagem pelo intestino delgado, forma-se o quilo alimentar. Classificação das Peptidases:  Endopeptidases: hidrolisam as ligações peptídicas internas, quebrando as proteínas em fragmentos peptídicos cada vez menores.  Exopeptidases: agem na extremidade da molécula proteica, isto é, nas primeiras ligações peptídicas, retirando o último aminoácido da extremidade. Podem ser subdivididas em: -Carboxipeptidases: secretada pelo pâncreas, efetua a hidrólise somente na extremidade carboxilada, liberando o aminoácido e refazendo, na proteína, o grupo carboxílico, onde a enzima age novamente. -Aminopeptidases: secretada por células da mucosa intestinal, efetua a hidrólise a partir da extremidade amínica, liberando os aminoácidos e refazendo, na proteína, o grupo aminíco, onde a enzima age novamente. Endo e exopeptidase agem simultaneamente e uma vez 101almente hidrolis.1da a proteína a1é aminoácidos, estes são absorvidos e transportados para o ligado. Do fígado, parle deles são lançados novamente na corrente circula1ória e outra parte usada para produção de novas proteínas. Tais proteínas podem ser lançadas na circulação e distribuídas para lodos os tecidos do organismo. e P,o,e;nas da díe<a lp-~;- EST~AGO D Pollpeptídeos e aminoácidos PARA O FÍGADO lTnpslna Qufmotrlpsma ~ Elastase CarboxiPANCREAS:.J pepttdase ~"""""' Oligopeptídeos e aminoácidos 1~ig;,ses Di- e tripeptidases INTESTINO DELGADO Aminoácidos INTUTINOOELGAOO R Arg\.l (LysJ'!' ~l Ho Hº1 (Ali) Gly .l \llet /.l R L~ul'!' ·tti11-C·C NH.t-c:NH•C C·lfi·C / /Ala (Trp \ H ~ '!' ~ R Tripsina OU/mo/rlpslna 5. Visão Aminoácidos Síntese de novo' 1 H f&,IJ~ Lyt ºl Ho ~::=~ OJ~~rlO Geral do Metabolismo t Heme Nucleolldeos Hormõnios ... Neurotransmissores CATABOLISMO Outros aminoácidos Esqu~bônico (a-cetoácidos} na unna Intermediários do ciclo de Krebs J ATP J Piruvato / au.tabôliu,c dos ANABOLISMO ~otelna,celulares Proteínas da dieta - - , . Aminoácidos Ureia e(Arg) t f~~t lr~o lle J .l \'::: ou c:NK-c C·NH-c-c:NH•C-C!J-IH-C·C·0' õ Hº1 Ho H8j Proteína dld!Qt, A '!' Gk- Glicose 6. Degradação de aminoácidos Quanto maior a ingestão de proteínas, maior a degradação de aminoácidos. Desaminação Oxidativa: O grupo amina é removido de aminoácidos (desaminação) – NH3 A amônia é tóxica para o organismo e, principalmente, neurotóxica. Obs. Pacientes nefropatas, normalmente, sofrem de acúmulo de amônia e ureia e, portanto, podem apresentar problemas neurais. No ciclo da ureia (fígado), a amônia é incorporada em ureia. Desse modo, o nitrogênio é excretado pelos rins. O glutamato é o principal aminoácido desaminado. -Glutamato é transformado em alfacetoglutarato (Ciclo de Krebs), por meio da ação da enzima glutamato desidrogenase. Toda vez que o aminoácido perde um grupo amina por desaminação oxidativa, ele se transforma em cetoácido. Essa reação é catalisada por enzimas desaminases ou desidrogenases que possuem o NADP como coenzima. Obs. NADP: coenzima relacionada à vitamina B; participa de processos metabólicos importantes. Obs. Na desaminação oxidativa do glutamato ocorre uma Regulação alostérica (fora do sítio ativo) ativada por ADP e inibida por GTP. Mitocôndrla Obs. AST e ATL são marcadores de lesão hepática e podem ser analisados via exames específicos. Citossol ou mitocõndria B coo- Alanlna..amlnotransferau Aialnlna CH2 R a-C~to CH2 O•C HC- NHJ éoo- coo- :XT o.•Cetoglutarato u•Amlnoácldo Piruvato AmfnotrRansfo{~so çoo- m Aspartato--amlnotransferau CH2 C.::o coo- . Glutamato ÇH2 H 3 N-CH OxalacetaloxGIU1a1n1to éoo- AST Glutamato o:..Cetoácido .Upattato o·Cel09lvtanito Vitamina B6 O p,ridoxal fosfato (PAL), ao ligar-se com o grupo amina do aminoáci- do, para transportá-lo, transforma-se momentaneamente cm piridoxamina PAM). Ao entregar a amina ao cetoácido, retorna a sua condição original, isto é, piridoxal fosfato (PAL). +NH• ~ PAL < PAM •NH. Portanto, a 1ransaminação é uma das maneiras pela qual os aminoáci• dos nutricionalmente não essenciais são produzidos, desde que exista o cetoá· cido de cadeia lateral correspondente, Do ponto de vista do metabolismo intermediârio, três aminoácidos e cctoácidos que se correspondem são impor• tantes. Alanina Aspartato Glutamato Piruvato Oxatoacetato a cetoglutarato desaminação transaminações ► qualquer aminoácido a-<:etogtutarato amônia PAL + • P A M ◄ cetoácido ► ◄ glutamato A cadeia carbõnica, na forma de cetoácido, pede ser reutilizada pela célula, com finalidade de produzir energia, de duas maneiras: GTP 1 1 ADP coo+ 1 H3N-C-H 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NAD(P)' -1, -1, cooNAD(P)H + H+ ~~ 1 C=O CH2 + H20 =============== gluiamate dehydrogenase 1 CH2 1 cooGlutamate 1 CH2 + NHt 1 CH2 1 cooa-Ketoglutarate Transaminação - Interconversões entre aminoácidos: Processo no qual um aminoácido transfere seu grupo amino para um cetoácido. As enzimas que catalisam as transaminações são genericamente chamadas de transaminases ou aminotransferases. Quando a alanina sofre desaminação oxidativa, transforma-se em piruvato. Essa reação é catalisada pela ezima ALT. -ALT: alanina aminotransferase – TGP (transaminase glutâmico pirúvica) – fígado Quando o aspartato sofre desaminação oxidativa, transforma-se em oxalacetato. Essa reação é catalisada pela enzima AST. -AST: aspartato aminotransferase – TGO (transaminase glutâmico oxaloacética) - fígado l ') A cadeia carbónica pode ser transformada em um composto inter• mediário do metabolismo dos carboidratos, que por gliconeogênese acaba produzindo glicose ou glicogênio. Quando isto ocorre, o aminoácido é denominado glicogênico; 2') A cadeia carbônica pode ser transformada em Acetil-CoA e este ser utilizado no Cíclo de Krebs, usado para síntese de ácidos graxos ou colesterol, ou ainda para a formação de corpos cetõnicos. Neste caso, o aminoácido l! denominado cetogênico. Existem aminoácidos que podem fornecer ambos os tipos de produtos e ~o ditos glicogênicos e cetogênicos. Gllcogênicos e Cetogênicos Cetog6nlcos ~gênlcos Leuclna Alanina Atginina Aspartato Clstefna Glutamato Glicina Histidina Metionlna Prolina Serina Treonina Vallna '~:~::ª Fenilalanina Tlrosina Triptolano Ocstinos das cadeias carbónicas dos aminoácidos Ala Cys Gly Ser Thr Trp ► . Pituvato Acetd-CoA Asn Asp ► Oxaloacotato ◄ • o.-Celoglutarato ~~1-► Fumarato • Tyr J lle Leu Lys Phe Thr Trp Tyr ◄ ► Succinll-CoA ◄ 18 ~ ~rt va, l l ~:, Gln Glu Pro Metabolismo dos Compostos Nitrogenados 1. Transporte de Amônia na forma de Glutamina e Alanina O excesso de nitrogênio é transportado para o fígado na forma de glutamina ou alanina, pois a amônia é tóxica para os humanos. Ciclo Alanina Glicose: A alanina funciona como um transportador da amônia e do esqueleto carbônico do piruvato desde o músculo até o fígado. A amônia é excretada, e o piruvato é empregado na produção de glicose, a qual pode retornar ao músculo Obs. No metabolismo dos carboidratos, os aminoácidos podem participar da gliconeogênese (produção de glicose a partir de compostos não glicídicos, que ocorre, principalmente, no fígado, nos rins e no epitélio intestinal). Obs. O Ciclo de Cori também conhecido como via glicose-lactato-glicose, é consistente na conversão da glicose em lactato, que durante a privação do oxigênio é produzido nos tecidos musculares e seguidamente a conversão desse lactato em glicose no fígado pelo processo da gliconeogênese (formação de novo açúcar). coo- CO-WPti ctt, CH, CH, CH, HCNH + HCNH,' coo· coo ' 3 -~:., ATP+NH, ADP+ P1 ~ coo· CO· NH2 9H_,. (,<, 'i'½ '?', - HÇNH3+ "'i'f',' coo· coo· Glutamina ~ MtiScULO GNcoee t - + + o-c.togluUW.to Glulamato Aleruna ~ P,ru..,.to ½ 1 Gticoneogêne! ' - Glk:OM _._t:••minases CICLOD4,j... Ciclo ela Glic:ose-AIB.%11.zia Prot:efna mu7ular Amlnoâcktos Múscu:lo ~ 1 1 • :luta~,o 0:--Geto,g11ut"J11rat.o Alanl= l Al.an,na G,IICOS-4P C.Oc.o~ ' NH;" V::-: Plruv~to sangutn.., s.aongutnea F-fgado ...... , = NH, ...C=NH t © 2 Mg-AOP • P1 CH,-NH ~ H-❖- o o ..,.-e-o-,LoC.rbamoil I H-t-'NH,• .~~,~z ' ,•.~:ir O NH COO ~-...+b. e~ NH CH2~NH l:tt, <;H, bt; @ CH, ÇHz doo A,glninot1UÇclo110 I "°t.,""'' H-t;,H,·~~~" L-Cftrullna MQ-ATP ..,.Te NIIP + Mg-PP, As duas fontes de amõnia aqui são a amõnia livre, proveniente da desaminação de aminoácidos e o Aspartato FIGADO >-< Olut.ma\O Gll<ólls. citossol fo&faJo 2Mg-ATP•Hz() ,.•,::;.. ,.__ H,0~ -~ NH• Gt•co~ Ciclo da Uréia ~ ~ >--< n-c.togtuten1:o Uréia NH- t Ale"'"'9 -:---'°Pwuva10 ~ A uréia é o principal composto nitrogenado encontrado nd urinct. dad3 a sua alta solubilidade em á11ua. Sua fórmula molecular é: Glutamlnl Glutamato Gkitaminasime/81>6 2. Ciclo da Ureia A reação de gás carbônico com íons amônio (proveniente da amônia) forma o carbamoil fosfato na mitocôndria. O carbamoil fosfato reage com a ornitina e forma citrulina. A citrulina reage com o aspartato, formando arginosuccinato, fumarato (Ciclo de Krebs) e arginina. A arginina se decompõe, liberando ureia (destino para os rins – excreção) e ornitina, a qual permite o recomeço da reação. Obs. Azotemia: alteração bioquímica caracterizada pela presença de altas concentrações de produtos nitrogenados, como ureia, creatinina, ácido úrico e proteínas, no sangue, soro ou plasma, e que podem interferir na taxa de filtração glomerular e, consequentemente, levar a danos progressivos e possivelmente definitivos aos rins. AJanl~ ~ o-Cetr0Qlllut.11r.ato t'-=-P1n.1v..1.to Glutarna_JP r 3. Interação entre o Ciclo da Ureia e o Ciclo de Krebs Caráter anaplerótico: uso de substâncias de uma via e fornecimento de outras substâncias para outras vias. A interconexão entre as duas vias (produção de fumarato e aspartato) reduz o gasto energético da produção de ureia. O Ciclo da Ureia produz, em uma das suas reações intermediárias, o fumarato, que será liberado no citosol da célula, e poderá assim ser utilizado no Ciclo de Krebs. O íumarato formado no ciclo da uréia, converte-se em maiato e este, em oxaloacetato. O oxaloacetato é um cetoácido de cadeia carbônica semelhante à do aspartato. Por transaminação, com um aminoãcido qualquer, acaba por regenerar o aspartato, mantendo, deste modo, constante a sua concentração. A este processo, em que o aspartato utilizado no ciclo da uréia é regenerado, via oxaloacetato, denomina-se ciclo do asparato. ··r-~~-=,·. . G to de 3 ATPs M.1 :iw-NAO' 2A S sintetizados NAOII UIW ino- Urta Ak'Cinak eyd• Omlthinec ~ A$p11rta1e, arrinino1uttituue \ CJto.ol / tn.aUine As.pa ,bu.ntol Ca Aspan.ate ~~t::: 11ekl ~thine =: K~:~tafa'f 4. Metabolismo da Amônia Defeitos genéticos em enzimas do Ciclo da Ureia geram Hiperamonemia Primária. Comprometimento da função hepática gera a chamada Hiperamonemia Secundária. Amônia é neurotóxica: pode causar tremores, sonolência vômito, discurso inarticulado, edema cerebral e visão borrada. METABOLtSMO Mitoehondrúl matri11 Aminoácidos e o Ciclo de Krebs """""" ~ ••"' oo, [?.e~ útr•:@ J. -- ..,...,....S~1J~}~-:.-:.-: - Hiperamonemias Primárias CARBOIDRATOS PROTEINAS t t GLICOSE t 1ÁCIDOS GRAXOS 1 AMINOÁCIDOS Asp I Ala Cys Gly Sor ~ Piruvato (3) __ r _ ~ c{ LIPIDIOS ct, ~ / lle Leu Lys Glu 1Mi?,Atl'. .... - •O ;:::, <D Phe 1 1 2M;,l,Ol"•I\ ~ H 4 Citrato (6) \ / IBOCÓlrato (6) \ }-+co, Fumar.no (4) ~ u-Cetoglutarato (5) Succinato (4)..- -< co, r.:, t '" t..,..'i::° t ,.. :, e., ® "+"'•mi •• -"9 .=. ·- "'9.+.IJ> = deve-se ressaltar: • • Conclui-se pelas duas observações anteriores que, se fornecêsse-mos a um indivíduo uma dieta com aminoácidos de carbonos radioativos, esses carbonos apareceriam, mais tarde, em moléculas de glicose, .icídos sraxos, colesterol e corpos cetônicos; O aspartato e o glutamato originam produlos diretamente lançados no Ciclo de Krebs (oxalacetato e a-cetoglutarato, respectivamente). Es1cs, por sua vez, podem regenerar-se aqueles aminoãtidos por transaminação. Como se vê, o Ciclo de Krebs é uma fonte fornece• dora de precursores de dmi,,oácidos; • <½-- \= •-9-..... Cltrullnemla 'i" = Alguns aminoá~ (Ala. Cys, Gfy, Ser) resultam ~m piruvato e, por gliconeogêoese, Podem produzir glicose. São chamados glkogêmcos; Outros (fie, leu, Lys~ Phe) resultam cm Ace1il-CoA que só pode ser consumida no Ciclo de Krebs ou utilizada na síntese de ãcidos graxos, colesterol ou corp0s cetõnicos, são cetogênicos; • Acldúrla arglnlnosucclnlca N,.~, H,H-(•H As reações assinaladas (- - - - ➔) sJo irreversíveis e, em decorrência, eNN,,' -~Yf- ~~~~> 1 ',-. Maiato (4) Sonolência Letargia Hipotonia ~·ltl 1 Oxatoacetato (4) Atraso de crescimento e psicomo<or t-H,• ¼"' Os aminoácidos que fornecem Ace1il-CoA não podem ser ~intetiza. dos à parlir dela. A única fon1e possível para eles l!. a dieta, n3o sen• do possível a sua produç3o endógena. Pela mesma razão, a Aceti~CoA oriunda da degradação de ácidos graxos nunca e mcor• porada aos aminoácidos (e nem a glicose). Hiperamonemia Secundária Insuficiência renal l f Ureia na circulação l Transferência para o intestino l f NH4+ l Hiperamonemia 5. Deficiência de carbamoil fosfato sintetase Problema na enzima marco passo, que converte gás carbônico e íons amônio em carbamoil fosfato. Acúmulo de amônia no sangue. O acúmulo de amônia leva ao acúmulo de glutamina, porque há inibição da glutaminase. A glutamina pode ser eliminada com fenibultirato (juntos formam fenilacetilglutamina → Urina). f NH3 f Glutamato t G1utamina sintetase ' ATP Obs. O acúmulo da fenilalanina conduz a uma via de degradação da fenilalanina, que é transformada em ácido fenilpirúvico ou fenilpiruvato, tóxico aos órgãos e, essencialmente, ao cérebro. Essa doença pode ser detectada pelo teste do pezinho e o tratamento se dá por uma dieta alimentar restritiva à fenilalanina retirada do leite. Sintomas Clínicos:  Fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato na urina conferem odor de mofo.  Melanina é comprometida, gerando pele e cabelos claros.  Se não são tomados cuidados dietéticos, ocorre retardo mental. Obs. O teste do pezinho é fundamental para seu diagnóstico e tratamento dietético precoce. 1...-Fonltalanlna Fenll ■~nlna ""' Tlroaln■ C3rbilmoil• foslato .. _.Ír,"'T Ornitina '\. - Melenlna -+ :::::- Citrulina ........,.. C■tecolamln■■ Fumar■ to Ac••o•c•t•to Fenilcetonúria CIClo Argininossucc1nato DAURÉIA Uréla ~ ,.,.,.XProt■in■s -.C:ldual• ~ ~'-... ,'.. A . _t,t. ____ .. _rgmma Fenrlplruv■ to ~ Fenlf■ ot■to ~ Fumarato t . . .,. , . Fenll•-••to 6. Degradação de Aminoácidos de Cadeia Ramificada (BCAA) Ocorre principalmente nos músculos. Leucfna laovalorll..COA lsobullrll-CoA DESCAABOXILAÇÃO OXIOATIVA l a•Motllbutlrll-CoA ! ~ -..- - ~......... C:W.-.- rPPC-.. ._tpck:Q~ ~AD, DESIOROGENAÇÃO l,gada ao FAO aovaleriJ.CoA laobutirtl-COA "Cll!:TOACIETATO Propionll•CoA ACETIL-CoA 8'o11na.J,. Molllmalonll-CoA 8. Erros Inatos do Metabolismo – Albinismo Albinismo: grupo de condições em que um defeito no metabolismo da tirosina, conduz uma deficiência de produção de melanina. A ausência da enzima tirosinase impede a conversão da tirosina em DOPA (dihidroxifenil-alanina), que impossibilita a expressão da melanina (pigmento da pele) Sintomas Clínicos:  Hipopigmentação, fotofobia, risco aumentado de câncer de pele S'-Desox.aoenoodoo-1 balam1na (derivado da Vitamina 8 12) "•Motllbutirll..CoA SUCCINIL-CoA 7. Erros Inatos do Metabolismo Fenilcetonúria Incidência: 1/15.000 Fenilcetonúria: doença metabólica alteração na enzima fenilalanina hidroxilase (conversão da fenilalanina – a.a. essencial adquirido na alimentação por meio da carne e do leite – em tirosina). 9. Moléculas Derivadas de Aminoácidos e suas Importâncias  Biossíntese do grupo heme, porfirinas hereditárias e intoxicação por chumbo  Catabolismo do heme e as bilirrubinas  Derivados dos aminoácidos aromáticos: dopamina, adrenalina, noradrenalina, serotonina e melanina  A histamina como derivado da histidina  A creatina, derivada da arginina, glicina e metionina ~ Funções Amlno6cldot Produto E•peclalludo Glono Homo M.agk>bina • hemoglobtna rlUffl e Punna.1 Creet1ne FONMÇto de Nudeotl-. transportam o ox,gtruo ~ Regeneraçio do ATP moscular •Dloostào • Absorçlo de Gotdur■s Sai, Siharn ÂCido pontot6tlloo _J Componente da Coenz.ima A (V1t1mlna do complexo 8) Ser1na [Aspartalo Foofcllpldioo (foofabdi-setlna 1 IOftngOOlno) Esfingomlelina do tecido nervOIO 8aHI NrtrogenedH FOJmaçlo de Nuct.otldeot (Purlnas • Ptr1mldmaa) Metlonlna Crealln1 Grvpo, MetiliCOI Regeneração do ATP muscular Roaç,õos de Mehlaç.to C11telna C01nz,m1-A (grupo SH) Compost0$ ric:os em energia AltVltÇlo ~] PAM R-veneraçAo do ATP muscular Atg"""" Creatina Hetbdina H1.11.am1na __c_._ _ _ _ _ _ _P_,~---==~IMr..c..,gccicos e inflame:ónol Tnptolano 5.-oton,n,; ÂCido NIOOllnioo (v.como_no B,) Tirosina PAl 6cidos graxos Otgesllo • absorçlo de go,duraa Taurina {tonJUOadl com k>docólioo) 1----- 11. Catabolismo Geral de Aminoácidos , ~tantna TlrOJCIN • co, Vaso con.stntor. contraçlo muscutatu,1 l,sa Coerwma das d a . , _ . _ (NAO 1 NAOP) • P,gmenleÇlo da pe.. e eebeto Hormoo10 da bteótde, de..acoptador dai c:ad~• resptratóna Adrenalina • Nottdrenal,na Auv.dOfes da lipóue e g~nOiiH Ferutalanina Tlrotlna Vtde Glut1m110 AckSo Garna-Ami~Butinco Neuro1.tansm1sllo oe ~pultol .NH, D•C 'p ■ama -iGABA) Gbetou~ *- - OOH OOH CI', C·C·"", O HH ~Q~tNH Acknh Confunto (poo,l do aminoácidos Remoção do nl~lo dol amlnoiados ,..,.,1 ~ 00 _...,__________ s..... 5-Mnlt, HN -~w~- 12. Visão geral do Metabolismo dos Aminoácidos associado à remoção de Compostos Nitrogenados N o, ..,. ~ • 5-Hkkoxl- Hlstldlna / Descarl>oxilase C02 +---1, lrt,ptofano HN '°'~-""Q;J°',c"""• .......... H2N N CH 2 CH 2 Hlstamlna Tr1ptofano: aa aromitlco 10. Biossíntese de Creatina Creatina: composto de aminoácidos presente nas fibras musculares e no cérebro. Creatina quinase ou creatinofosfoquinase (CK): catalisa a conversão da creatina e consome trifosfato de adenosina para criar fosfocreatina e difosfato de adenosina. Clinicamente, a enzima creatina quinase é usada em testes de sangue como um marcador do infarto do miocárdio, rabdomiólise, distrofia muscular, inflamações musculares autoimunes e falência renal aguda. ..._.._! co,,,..Jwo,po,._,. 1 Uftil 1 20 21 32 Metabolismo do Grupo Heme (Porfirinas) 1. Definição de Porfirina Composto nitrogenado não proteico constituído por 4 anéis do tipo pirrol (anéis pirrólicos – 4 carbonos e 1 nitrogênio) interligados por pontes metínicas. Ferro (metal) ligado à porfirina (grupo Heme): metaloporfirina Globina (proteína) ligada ao grupo Heme: hemoglobina (hemeproteína) li li ou e e 'i o - X X C -C Obs. Oxiemoglobina: interação com O2 - ligação estável Obs. Carboxiemoglobina: interação com CO – ligação estável Obs. Carbaminoemoglobina: interação com CO2 – ligação instável Oxi-hemoglobina Carboxi-hemoglobina X x(VH X X X X 2. Importância das Porfirinas Quando associadas aos metais e às proteínas, formam as chamadas hemeproteínas (proteínas complexas), que desempenham, principalmente, funções de transporte. 3. Hemeproteínas São um grupo de proteínas complexas, do tipo globulares especializadas, que contém o Heme como grupo prostético. 5. Metabolismo das Porfirinas Existem diversos tipos de porfirinas. Todas são constituídas por anel tetrapirrólico. As diferenças estão nos radicais ligados:  Acetato (A)  Metil (M)  Propionato (P)  Etil (E)  Hidroxietil (EOH)  Vinil (V) X X N X Hemeproteina X Função IV Transporte de oxigénio no sançiue Fixação de oxigénio no músculo Hemoglobina Mioglobina Transporte de elétrons na cadeia respiratória Citocromos Catalisa a quebra do peróxido de Hidrogénio (H,O,) Catalase HEME ASSOCIADO A PROTEÍNA Exemplo de hemeprotefna: Mlogloblna Heme • ~ ... ~ Hemegloblna Globlna Exomplodo. Hemeprotefna: Hemoglobina ; 4. Hemoglobina Trata-se de uma heteroproteína com estrutura quaternária. Função: Transporte de O2 e CO2 Obs. Anemia ferropriva: falta de ingestão de ferro – não forma grupo heme, dificuldades para composição das hemácias, dificuldades para transporte de O2 (sensação de cansaço). HN NH li X .?N Ili X X Síntese do Heme: Glicina + Succinil-CoA forma ALA (ácido amino-levulínico), por meio da enzima ALA sintetase. Essa reação apresenta o PAL como coenzima. O ALA se transforma em porfobilinogênio (PBG) (anel pirrólico), que se transforma em uroporfirinogênio, que se transforma em protoporfirina, que se transforma em grupo heme.  O heme é formado a partir da inclusão do ferro à protoporfirina III, por meio da enzima heme sintetase ou ferro quelatase. Essa reação ocorre em células eritropoéticas. Quando há muito Heme produzido, a ALA sintetase é inibida por feedback negativo. Obs. Alguns metais inibem o metabolismo das porfirinas, como o chumbo (intoxicação por chumbo), os quais inibem as enzimas ALA sintetase e heme sintetase. Essa inibição está relacionada à carga do chumbo (positiva) e à presença de sulfidrilas. Obs. Seta com tracejado: existência de compostos químicos intermediários que não são mostrados. A síntese das porfirinas se dá durante a diferenciação celular das hemácias e das células musculares, com a finalidade de produzir a hemoglobina e mioglobina necessárias. Ocorre, portanto intensamente nas células do retículo endotelial de medula óssea, baço e fígado. Obs. Se a pessoa não possui baço, a degradação vai ocorrendo ao longo da corrente sanguínea, porque as hemácias ficam retidas. Regulação da sintese O controle da síntese do heme é feita pela enzima marca-passo ALA-sintetase. O aumento da concentração celular de hemina, que é o produto da oxidação do heme, age inibindo esta enzima, e conseqüentemente reduzindo a síntese do heme. [01 ~ ALA-slntetase Heme.l. Hemina COOH e-e li e\ Ig ou ~ COOH CH2 + ~C-NH2 H smtetase -·-·-·-·► CH2 glicina Succinil-CoA o N N -l O=C-CoA Porfobilinogênio HEME As protoporfirinas do tipo Ili, fixando um Aromo de Fc.. formam o grupo heme: M MOM V M Fe"" \, p V p V :crr=: p M 6. Distúrbios da Biossíntese do Grupo Heme Os distúrbios da biossíntese do heme podem ser:  Adquiridos  Genéticos Obs. Se há baixa produção de Heme, ocorre baixa oxigenação dos tecidos (hipóxia sistêmica). Exemplo de um distúrbio adquirido: Intoxicação por HC· NH2 H COOH ALA sintetase CH, + - -- --l~- - -- -• CH2 glicina Succinil-CoA J_-X / O chumbo pode inativar as enzimas Hemi sinta.se (rerroquelatase) e a ALA- O=C-CoA !Chumbo! J_ X sintase. l Os sinais incluem níveis XQHf~H~ X.~,~,;~~-- : o ~ I I N : X X ~-. Heme elevados de protoporfirina N N nas hemáclas e níveis Fe Proto~or;irino 9. Características da Bilirrubina A bilirrubina é insolúvel em água – ligação à proteína albumina (transportador plasmático). Obs. Colúria: coloração escura da urina devido à eliminação de bilirrubina (substância que compõe a bile e que dá a coloração amarelada à pele).  Pigmento de cor amarela  Pigmento insolúvel em água  Pigmento neurotóxico  Pigmento fotossensível 10. Metabolismo da bilirrubina M Protoporfirina Ili Heme (porlirlna que dá origem a heme) (grupo pro$lélioo da hemoglobina) COOH 8. Icterícia Também conhecida como Icterus, refere-se a cor amarelada na pele e na esclera, devido à deposição de bilirrubina decorrentes do aumento da concentração de bilirrubina no sangue. -Acúmulo de bilirrubina no sangue e nos tecidos. elevados de ALA e coproporflrlna na urina. 7. Degradação do Grupo Heme As hemácias são degradadas após 90 a 120 dias, principalmente, no baço. O heme, por cisão entre os anéis I e 11, libera o Fe••, que passa a fazer parte do reservatório de íerro do organismo. O anel aberto se transforma no primeiro pigmento, a biliverdina, que sofre uma redução e se converte em bilirrubina, a ser excretada através das vias biliares. Bilirrubina indireta (BI) ou não conjugada: bilirrubina ligada à albumina Bilirrubina direta (BD) ou conjugada: bilirrubina ligada ao ácido glicurônico O fígado transforma a bilirrubina indireta (não conjugada) em bilirrubina direta (conjugada). A bilirrubina direta é lançada no duodeno juntamente com a bile (armazenada na vesícula biliar), recebendo o nome de estercobilinogênico. O estercobilinogênio é responsável pela coloração das fezes (pigmento estercobilina). O estercobilinogênio também pode ser absorvido pelos rins, sendo transportado pela uretra, recebendo o nome de urobilinogênio. Essa substância é responsável pela coloração da urina (pigmento urobilina). Obs. A coloração bem amarelada da urina, devido a esse pigmento, é atenuada ao longo do dia (ingestão de água). Por isso para exames, é utilizada a primeira urina do dia. Obs. Vida intrauterina à vida extrauterina: produção excessiva normal de bilirrubina (mecanismo fisiológico) em decorrência da rápida degradação de hemácias. Obs. Bilirrubina total: soma da bilirrubina direta com a bilirrubina indireta Obs. Manutenção das hemácias: metabolismo da bilirrubina funciona com um processo fisiológico normal. IIHUOKlobl■■ .. ;t.. •••ma rellC'UIO Blllr*bla■ Albumum~ f'■ flott"Jbl Balunabma rn.lo-co11juimda Plas1na Figado UrobilwogCuio G (veia J>Orta) L111c.-..1mo Dclgaclo Rim Urob1li11ogê1110 Un1Ul.rio lucestu.10 Grosso Excaeç."io fecal - 11. Tipos de Icterícia a.) Icterícia pré-hepática ou Hemolítica Ocorre a degradação excessiva de hemácias antes do tempo de vida útil. A hemólise acontece em níveis de corrente sanguínea, antes de chegar ao fígado. Logo, há um aumento de bilirrubina indireta nos vasos sanguíneos, fator que confere coloração amarelada à pele a à esclera. Enfermidades associadas:  Anemia hemolítica  Hemólise intravascular  Icterícia neonatal (em neonatos, o fígado ainda é imaturo e há uma deficiência da enzima glicorunil transferase) PRÉ-HEPÁTIC (vascular) -· -(f~} Quando houver destruição da ílora mtestinal (ou falta, como acontece nos recém-nascidos), não ocorre a redução da bilirrubina no intestino e el(I ser.i reoxidada a biliverdina, <1tribuindo coloração anormalmente verde às fezes. Fatores associados aos problemas com bilirrubina:  Há excesso de produção de bilirrubina  Não há biotransformação da bilirrubina no fígado.  Não há excreção de bilirrubina. Anemiashemalticas b.) Icterícia hepática Ocorre aumento da bilirrubina conjugada no sangue, em decorrência de alterações na atividade hepática. A eliminação de excesso de urobilina na urina conduz ao escurecimento desse líquido. Nesse sentido de filtragem de excesso de bilirrubina pelos rins, há pouca concentração de estercobilina, fato que promove um clareamento das fezes. Enfermidades associadas:  Deficiência da enzima Glicorunil Transferase – responsável pela conversão da bilirrubina não conjugada em conjugada (Síndrome de Gilbert – o indivíduo é permanentemente ictérico e apresenta bilirrubina indireta aumentada - e Crigler Najjar – ausência de produção da enzima com icterícia congênita severa)  Hepatites Obs. A presença de fezes claras, quase brancas, comum na hepatite, é chamada de acolia fecal.  Tumores hepáticos  Cirrose HEPATICA {IRIIIJ =- D . • ••• • •' '' .. ~------ ___ ..__ t• -----~ c.) Icterícia pós-hepática ou Obstrutiva Ocorre aumento da bilirrubina conjugada na corrente sanguínea, em decorrência da interrupção da vesícula biliar. O fígado não consegue lançar a bilirrubina para a vesícula biliar, que, por sua vez, não consegue lançar para o intestino. Nesse caso, há coloração amarelada na pele e na esclera, urina escura (excesso de urobilina) e fezes claras (falta de estercobilina). Enfermidades associadas:  Obstrução dos ductos biliares  Cálculo biliar  Tumores biliares __ , PO&+<EPATICA .pana..., , ,,, • 1 1 1 '' rim '' ' ~1 1 t Obs. Sintomas das icterícias: vômitos, perda de peso, dor abdominal, fadiga e febre. • • Icterícia hemolítica: h.i um aumento da hem6hse, com sobrecarga para o fígado. Aumenta sensivelmente a 81 e o urobilinogênio fecal e urinário. Icterícia hepálica: quando houver lesão das células hepáticas haverá aumento de 8D e BI, díminuição do urobilinog~nio fecal (fezes daras) e aumenlo do urinário (urina escura), com presença de bilirrubina na urina. Icterícia obstrutiva: quando houver obstrução das vias biliares dificultando o lançamento da BD para o intestino, esta reflui para o san- gue. Há um sensível aumento de BD sanguínea (que provoca a icterícia), rezes brancas e presença de bilirrubina na urina. Metabolismo das Bases Nitrogenadas 1. Metabolismo das Bases Púricas e Pirimídicas Os aminoácidos também co