Mucoviscidose: Aspect Moléculaire 2024-2025 PDF

 Mucoviscidose: aspect moléculaire CFTR: qu’est-ce que c’est? Structure moléculaire de la protéine Régulation CFTR: fonction dans les tissus atteints dans la mucoviscidose Pourquoi la sueur est très salée? Origine de l’insuffisance pancréatique? Causes de l...

 Mucoviscidose: aspect moléculaire CFTR: qu’est-ce que c’est? Structure moléculaire de la protéine Régulation CFTR: fonction dans les tissus atteints dans la mucoviscidose Pourquoi la sueur est très salée? Origine de l’insuffisance pancréatique? Causes de l’infection respiratoire chronique? CFTR: peut-on la corriger dans la mucoviscidose? Remarques et conclusion CFTR: structure moléculaire Isabelle Callebaut, CNRS, Paris, France CFTR: un membre de la famille des transporteurs ABC (ABCC7) P ATP ATP Unique pour le CFTR R est phosphorylable par la PKA  Canaux ioniques versus transporteurs The Rockfeller University web site Transport Transport passif actif E: hydrolyse de l’ATP Le CFTR possède une structure de transporteur mais fonctionne comme un canal ionique  L’ATP module l’activité du canal CFTR Canal fermé Canal activé Canal ouvert NH2 Cl- HCO3- NBD1 NBD2 ATP ATP R COOH P P ATP ATP ATP ATP PKA +P - ATP  Résumé 1 Le CFTR est un canal anionique (chlorure et bicarbonate) dont la caractéristique est une structure de transporteurs L’activité du canal CFTR dépend de la phosphorylation du domaine R (PKA) L’ATP est une clé moléculaire permettant de contrôler l’ouverture et la fermeture du canal  Résumé 1 Le CFTR est un canal anionique (chlorure et bicarbonate) dont la caractéristique est une structure de transporteurs L’activité du canal CFTR dépend de la phosphorylation du domaine R (PKA) L’ATP est une clé moléculaire permettant de contrôler l’ouverture et la fermeture du canal CFTR  Test de la sueur, diagnostique de la mucoviscidose Normal < 40-60 > MV (mM Cl-) CFTR Copyright © 2000 - 2008 Skin Care Forum Sueur initiale = sel (NaCl) + H20  Base moléculaire de la sueur salée dans la mucoviscidose Apical Basal Apical Basal Cl- Cl- Cl- CFTR Na+ CFTR Na+ + ATP ATP NaCl K+ K+ Na+ Na+ Jonctions serrées Jonctions serrées H2O H2O Normal: absorption MV: absorption de sels élevée de sels réduite SUEUR 60 Mucoviscidose : atteinte pancréatique CFTR Enzymes digestifs Bicarbonate/Eau  Transport électrolytique stimulé dans le pancréas normal Acinus 110 Cl- + enzymes 25 HCO3- Apical Basal Cl- Na+ Canaux ATP proximaux CFTR + K+ HCO3- Hormones de Cl- la digestion Canaux HCO3- distaux HCO3- Jonctions serrés H2O Jus pancréatique Echangeurs 1Cl-/3HCO3- 20 Cl- 110 Cl- 140 HCO3- 25 HCO3- Proximal: SLC26A6 Distal: DRA/CLD Normal MV Interaction moléculaire entre le CFTR et SLC26A6 Couplage moléculaire stimulant l’activité des deux molécules Activité augmenté par la phosphorylation du domaine R du CFTR Production de bicarbonate et de fluide Ko et al. Nat Cell Biol. 6: 343, 2004  Transport électrolytique dans le pancréas mucoviscidosique Acinus 110 Cl- + enzymes 25 HCO3- Apical Basal Cl- Na+ Canaux ATP proximaux CFTR K+ pH Cl- Canaux HCO3- distaux Jonctions serrés H2O Jus pancréatique 20 Cl- 110 Cl- Formation de « bouchons » 140 HCO3- 25 HCO3- (précipitation de protéines en milieu acide) Normal MV  Mucoviscidose : atteinte respiratoire Clairance mucociliaire Liquide de surface (ASL) = sel (NaCl) + mucus https://www.msdmanuals.com/fr/ Transport électrolytique basal dans le poumon mucoviscidosique Apical Basal Apical Basal Cl- Cl- CFTR CFTR - ENaC Na+ ENaC Na+ Na+ ATP Na+ ATP K+ K+ Jonctions serrées Jonctions serrées H2O Normal: absorption MV: absorption de sels faible de sels augmentée Diminution de la hauteur du liquide de surface (augmentation de sa viscosité  bouchons)  Résumé 2 Le CFTR (canal anionique) est exprimé dans les épithéliums. La mucoviscidose est une épithéliopathie Les épithéliums forment une barrière continue entre l’environnement et le milieu interne (poumon, pancréas, intestin, glande sudoripare) Le transport de fluide à travers ces épithéliums (absorption et sécrétion) dépend du transport ionique transépithélial ; les mouvements de Na+, de HCO3- et de Cl- sont des éléments majeurs de la fonction épithéliale Le CFTR est principalement un régulateur des transports ioniques transépithéliaux, et cela de façon spécifique selon l’organe considéré Dans la mucoviscidose classique (mutations sévères), les patients souffrent d’insuffisance pancréatique mais la cause principale de morbidité et mortalité aujourd’hui est due à l’infection et l’inflammation broncho-pulmonaire chronique  Classes de mutations du gène CFTR Class V/VI Peut-on rétablir le transport de Cl- dans la mucoviscidose? Bradbury NA (2016): DOI: 10.1007/978-1-4939-3366-2_24  Correcteurs/Potentiateurs (Vertex) Kalydeco™ : augmente l’ouverture du canal CFTR OrkambiTM : corrige le trafic du CFTR Mutation G551D Mutation F508del Amélioration de 10% des fonctions respiratoires Essai clinique phase III montre un bénéfice de 3% Trikafta™ : 2 correcteurs + 1 potentiateur Amélioration de 10-15% des fonctions respiratoires et réduit de 45 mM le chlore de la sueur Mucoviscidose : CFTR Alice ZosoTM aspect moléculaire