Apuntes de Farmacología Clínica (2º) - UCM (PDF)

Universidad Complutense de Madrid. HCSC. Grado en Medicina. Sexto Curso. María Contreras de Santos....

Universidad Complutense de Madrid. HCSC. Grado en Medicina. Sexto Curso. María Contreras de Santos. FARMACOLOGÍA CLÍNICA. MEJOR USO DE LOS MEDICAMENTOS Y PRESCRIPCIÓN INDIVIDUALIZADA. T1. Mejor uso de medicamentos _________________________________________________________________ 3 T2. Prescripción individualizada. Elaboración de recetas. Uso compasivo_________________________________9 T3. Interacciones medicamentosas de interés clínico ________________________________________________13 T4.A. Farmacocinética clínica. Modelos compartimentales. Diseños de pautas y dosificación ________________17 T4.B. Monitorización de fármacos _______________________________________________________________23 T5. Situaciones fisiológicas que modifican la respuesta (I): el niño, el anciano ____________________________ 27 T6. Situaciones fisiológicas que modifican la respuesta (II): embarazo y lactancia _________________________33 T7. Situaciones patológicas que modifican la respuesta (I): Insuficiencia Hepática _________________________37 T8. Situaciones patológicas que modifican la respuesta (II): Insuficiencia Renal ___________________________45 T9. Situaciones patológicas que modifican la respuesta (III): IC, IR, digestivas y endocrinológicas ______________49 T10. Farmacogenética. Influencia del polimorfismo genético ________________________________________57 T11. Reacciones adversas a medicamentos ________________________________________________________67 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD, EFICACIA Y EFICIENCIA DE LOS MEDICAMENTOS. T12. Ensayo Clínico (I). Fases del desarrollo de fármacos. Investigación pre-clínica ________________________ 71 T13. Ensayo Clínico (II). Bases conceptuales. Tipos de ensayos clínicos __________________________________75 T14. Ensayo Clínico (III). Comités Éticos de Investigación Clínica _______________________________________85 T15. Farmacovigilancia (I). Métodos y tipos de estudios______________________________________________91 T16. Evaluación de la información sobre medicamentos_____________________________________________95 T17. El metaanálisis en la investigación con medicamentos ___________________________________________99 T18. Evaluación económica de los medicamentos (I) ________________________________________________105 T19. Estudios de utilización de medicamentos _____________________________________________________109 T20. Guías terapéuticas, protocolos y formularios. Concepto y elaboración ______________________________113 SEMINARIOS. T21. Criterios de selección y utilización de antibióticos _____________________________________________123 T22. Criterios de selección y utilización de fármacos en patología respiratoria __________________________131 T23. Criterios de selección y utilización de fármacos en patología gastrointestinal _______________________137 T24. Criterios de selección y utilización de fármacos en patología cardiovascular _______________________143 T25. Utilización de fármacos en el tratamiento de la inflamación, patología reumática y osteoarticular________ 153 T26. Utilización de fármacos en el tto de la depresión, ansiedad e insomnio _____________________________ 161 T27. Intoxicaciones agudas graves ______________________________________________________________169 Examen (común a todos los centros) -> 10 preguntas cortas (30% - aprobado = 5) y 50 tipo test con 4 respuestas (70% - las incorrectas restan 0,25, aprobado 25 puntos). 3 fechas de examen (se pueden usar 2): 12/12/2022, 01/06/2023 Fecha de entrega de trabajos – 15 de diciembre. Suman 1 pto. UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. 2  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. T1 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Dr. Portolés Los medicamentos son una herramienta terapéutica, es un mercado regulado, con unas normas concretas. Hace muchos años se determinaron como un problema determinadas condiciones del uso de medicamentos. En un congreso mundial de la salud se identificaba que, si se usaban mal, surgían problemas difíciles de resolver: resistencias, eventos adversos, malgasto de recursos… A raíz de esto, se intentó establecer la UTILIZACIÓN RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Utilización racional de medicamentos sería que cada paciente reciba el tratamiento adecuado, en indicación, pauta y periodo de administración, con el menor coste para el propio individuo y la sociedad. ▪ INDICACIÓN – requiere conocer sobre eficacia, seguridad y efectividad. ▪ PAUTA – requiere conocer farmacocinética, farmacodinamia, interacciones, situaciones fisiológicas y patológicas. ▪ PERIODO – eficacia, seguridad y efectividad. ▪ COSTE – farmacoeconomía. En España se actualizó la ley en el año 2015 con la llamada LEY DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS. PROBLEMAS PERCIBIDOS. SI hablamos de un uso racional, es porque hay otro que no lo es, un uso inadecuado. Ejemplos: utilización de medicamentos sin utilidad demostrada, prescripción excesiva, prescripción insuficiente, abandono de fármacos útiles 1 , utilización en indicaciones no demostradas, prescripción de especialidades de mayor coste. Podemos encontrar TRES TIPOS DE PROBLEMAS, que tiene que ver con la manera en que los detectamos: ▪ ERRORES DE PRESCRIPCIÓN. Situaciones concretas. Nivel individual de una prescripción concreta a un paciente concreto. (ej. prescribir fuera de indicación, o una alternativa más costosa de lo que debería ser). La forma de evaluación es mediante los Estudios de utilización de medicamentos. ▪ PERFILES ERRÓNEOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS. Por datos generales de consumo de medicamentos y farmacia, detectamos que el uso de los medicamentos que estamos haciendo no se corresponde con el contexto. Hablamos a nivel de población general, de una muestra; en el que empleamos indicadores, de uso general, no individualizado. (ej. Hospital, área sanitaria, comunidad) en el cual lo que nosotros manejamos son los datos globales de utilización (ej. Que se esté utilizando gran cantidad de medicamentos pediátricos en un hospital en la que apenas hay niños). No a nivel individual. La forma de evaluación es mediante los Indicadores de uso (centros-áreas). Cogemos los datos de prescripción de farmacia de lo que nos interese y a partir de esos datos de gestión globales de un área más o menos grande combinándolo con otras informaciones obtenemos indicadores de uso, que tendremos que validar. ▪ COSTE EXCESIVO. Hay opciones más económicas o más eficientes que las que estoy utilizando. Indicadores de coste e indicadores de selección eficiente, así como indicadores de calidad de prescripción. PROTAGONISTAS DEL USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS (URM). Los protagonistas ordenados por su orden de aparición son: ▪ ADMINISTRACIÓN SANITARIA. Evalúa y autoriza. Pone pautas. ▪ INDUSTRIA FARMACÉUTICA. Desarrolla y fabrica. Se adapta a las pautas. ▪ MEDICAMENTOS DISPONIBLES. ▪ SISTEMA DE SALUD. Es el más importante. o Selección – prescripción o Dispensación. o Evaluación. Esta secuencia es la llamada “cadena de prescripción͟”. Dichos protagonistas deben ser independientes entre sí. ADMINISTRACIÓN SANITARIA. Sus obligaciones son: 1. REGISTRO DE MEDICAMENTOS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o la Agencia Europea del Medicamento). El mercado está regulado. Un medicamento no se puede comercializar ni utilizar sin antes ser 1 Los fármacos más antiguos, con los que tenemos más experiencia, en muchas ocasiones siguen teniendo utilidad, pero, al ser muy baratos, el interés comercial es bajo, y nadie aboga por ellos. 3  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. examinado y aprobado. Este examen supone una exigente información, y es una garantía de la eficacia y calidad del medicamento. Medicamento registrado = ha demostrado una calidad. a. CALIDAD de un medicamento – requiere eficacia y seguridad. Equilibrio en la eficacia y seguridad en la indicación concreta que se haya estudiado. Si se emplea fuera de estas indicaciones registradas, hablamos de una utilización off-label. b. FINANCIACIÓN – Otra cuestión importante en relación con el registro es que la Ley establece una financiación selectiva y no discriminada de los medicamentos, en función de la necesidad y la utilidad. No todo medicamento que se registre será financiado [p.e. igual un medicamento únicamente empleado para fines estéticos no es financiado por el SNS]. c. INVESTIGACIÓN – información. Para que se registre hay que dar un dossier con mucha información que implica investigación (ensayos clínicos, etc) con todos los costes que esto conlleva. d. ACCIONES DISOCIADAS. Para garantizar todas las partes. Los medicamentos que empleamos han seguido un proceso: i. Evaluación – corresponde a la AMPS. ii. Precio – se encarga la dirección de cartera de servicios y farmacia (del ministerio). iii. Financiación – por las comunidades autónomas y los sistemas de salud. 2. ACTUALIZACIÓN DE LA INFORMACIÓN. Mediante programas de revisión e informes periódicos de posicionamiento terapéutico (IPT) e informes europeos de asesoramiento (EPAR). a. Estos dos últimos son muy valiosos para aportar una información para dar transparencia y facilitar la información a los profesionales. En los momentos iniciales de aparición de los medicamentos, los informes de posicionamiento serán tremendamente útiles; las agencias emplean la información que solo ellas tienen para tratar de poner en valor los medicamentos. Esto nos permite el posicionamiento terapéutico (se ha demostrado que el medicamento tiene calidad, pero hay que ver qué aporta y donde lo colocamos). b. Información para el prescriptor – guías farmacológicas, boletines de la EPAR, de medicamentos disponibles… todo ello dirigido a que el prescriptor tenga información de qué utilizar. 3. FINANCIACIÓN. La dirección general de farmacia en el ministerio de sanidad fija el precio del medicamento, y del precio se hacen cargo las comunidades autónomas, es decir hay una separación de papeles, un organismo decide si se registra o no, otro le pone el precio y a otro le toca pagar. a. Listas Positivas: listas de fármacos que se financian. b. Listas Negativas: listas de fármacos que no se financian. RD financiación selectiva. Estas dos realmente no consiguen reducir el gasto en medicamentos, sino que redujo el gasto de aquellos medicamentos que se consideraban menos efectivos. La estrategia que actualmente sigue funcionando es la política de precios de referencia. ▪ PRECIO REFERENCIA = límite que la asistencia sanitaria está dispuesta a pagar por un medicamento: o Los medicamentos genéricos son la pieza que permite articular los precios de referencia. Aparecen en el año 1993. Son los que nos van a permitir la existencia de estos grupos homogéneos. o Se generan grupos homogéneos de fármacos que compiten entre sí y que se consideran iguales. Ver si hay alternativas y si estas son equivalentes. Son grupos de calidad farmacéutica, con un tope de precio; de esta manera, será la farmacéutica la que tenga que ajustar los procesos para bajar su precio. o Busca la competencia entre medicamentos, para que los precios bajen. Así se garantiza la sostenibilidad del sistema público y así llegue de igual manera a todos los sitios. o Consiste en que la Administración marca un precio de referencia para un grupo de medicamentos homogéneos (ej. estatinas). La Administración financia el coste hasta el precio de referencia y lo que lo sobrepase lo abona el paciente. o Requiere que exista otro fármaco equivalente de menor coste para garantizar la justicia social y que toda persona reciba tratamiento adecuado con independencia de su situación económica ▪ Envasado en UNIDADES LIMITADAS – no está desarrollada en nuestro país. Se trata de administrar en la farmacia un medicamento en las dosis exactas que se necesita para un tratamiento, es decir, si el tratamiento dura 10 días y se administra una vez al día, dar una caja que contenga sólo 10 pastillas. MEDICAMENTOS DISPONIBLES. DEFINICIONES. Cuando hablamos de fármacos nos podemos referir a diferentes conceptos: ▪ PRINCIPIO ACTIVO – el fármaco – Se denomina por la Denominación Común Internacional (DCI) o por la denominación oficial Española (DOE). En España tenemos 3000 medicamentos. ▪ MARCA – “nombre de fantasía” – lo pone el propietario de la marca [p.e. aspirina] – hay 6000 en España ▪ MEDICAMENTO – principio activo con forma galénica y dosis determinada – hay 12000 ▪ PRESENTACIÓN de la formulación. Envases con un número de unidades concreto de un medicamento. 4  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. Tipos de medicamentos (según el registro). Son las diferentes clases en función de la investigación que se haya hecho sobre ellos. ▪ ORIGINAL (=Innovador). Posee un dossier de investigación y desarrollo completo (I+D completo). Tendrá un nombre de la marca. No necesita hacer estudios de bioequivalencia. ▪ LICENCIAS. Hay una cesión del innovador, acuerdos comerciales entre el propietario del innovador y los que quieran comercializar. Permiso para que se comercialice ese medicamento. A todos los efectos, es igual que el original y también tendrá un nombre de marca. Tiene los mismos derechos que el innovador, pero es un tema de marketing. ▪ GENÉRICOS (EFG – Especialidad farmacéutica genérica) – han demostrado ser bioequivalentes a un innovador determinado. Desarrollados desde el 1993 en España. No tienen nombre comercial, se identifican por el farmacológico. ▪ COPIAS. Ya no están disponibles al cambiar la ley de patentes (esta no protegía el producto final sino el procedimiento). Se habían fabricado de otra manera, pero eran aparentemente iguales al resto de medicamentos. Llegaban por una síntesis diferente. Sin embargo, no estaba demostrado. También tendrá un nombre de marca. ▪ ESENCIALMENTE SIMILARES (GENÉRICO CON MARCA). No es exactamente la misma, se hacen bioequivalentes a un fármaco innovador, pero tiene algunas diferencias que les hace ser de menor calidad. En su registro se habrá ahorrado mucho en su desarrollo. También tendrá un nombre de marca. Sí tiene estudio de bioequivalencia. PRECIOS DE REFERENCIA. Se desarrollaron en el año 2000. Implican la cantidad máxima que el SNS está dispuesto a financiar para un conjunto homogéneo (determinada presentación de un medicamento, con determinada dosis y vía de administración). Estas definiciones de los conjuntos se actualizan continuamente. ▪ PRESCRIPCIÓN. Se puede hacer por un medicamento con marca, o con uno bioequivalente (genéricos y esencialmente similares) o MARCA (fantasía). Innovador, licencia, copia. o BIOEQUIVALENTE. DCI (nombre farmacológico) +/- EFG +/- LABORATORIO. En función de cómo haga la prescripción, podrá administrarse al paciente un medicamento u otro (si solo pongo el genérico, solo se le dará cualquiera, si pongo el nombre del laboratorio, se intentará darse el concreto de dicho laboratorio). ▪ Todos los medicamentos deben estar por debajo del precio de referencia. Desde el 2011, en el que hubo un decreto para garantizar la financiación del SNS, se forzó a que, prescribiéramos lo que prescribiéramos, la dispensación se haría de un medicamento de menor precio. Además, obligaba a prescribir por nombre farmacológico; para lograr la mayor eficiencia d la dispensación. SISTEMA DE SALUD. Dentro del sistema de salud, hay tres ingredientes esenciales para mejorar el uso de medicamentos: ▪ COMISIONES DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA. Se reúnen profesionales de farmacia, medicina, farma clínica…. Para tomar decisiones sobre la selección de los medicamentos, y sobre las guías y formularios de prescripción. Cada centro tendrá que tomar sus decisiones sobre los medicamentos empleados. Las comisiones elaborarán y actualizarán estas guías. ▪ GUÍAS Y FORMULARIOS DE PRESCRIPCIÓN. ▪ FORMACIÓN DE PROFESIONALES en metodología y terapéutica. La especialidad de farmacología clínica, persigue justamente este objetivo. Es esencial que esta formación sea independiente, rigurosa y meramente científica. Corresponde al SS hacer selección de medicamentos. recordamos que no todos los medicamentos registrados deben ser financiados. Esta selección se debe hacer basada en: ▪ Criterios de calidad – balance eficacia /seguridad. ▪ Coste – no solo el precio, sino relación precio-resultado (eficiencia) ▪ Experiencia de uso y conveniencia – ▪ Necesidad Indicadores de prescripción. No hay que confundir indicadores de calidad con indicadores de cantidad de prescripción, las cantidades no reflejan la calidad, solo si se ha usado el medicamento mucho o poco. Estos indicadores pretenden: 5  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. ▪ Evaluar la calidad de prescripción a partir de registros de datos. ▪ Integran información administrativa para evaluar cantidad/calidad. Los indicadores, para poder generarse de manera eficiente (si tardan mucho en generarse, se quedan obsoletos), se deben basar en información administrativa, ya existente. Lo que nos interesa de los indicadores es que, a partir de datos de cantidad, relacionarlo con otra información para poder llegar a lo que sería la calidad de la prescripción. ▪ Ayudar a la evaluación y gestión, selección eficiente, gestión por objetivos y mejora. ▪ Uno de estos indicadores es la DOSIS DIARIA DEFINIDA (DDD). Cifra que se publica para ciertos medicamentos (aquellos para los que se va calculando), que vienen a representar la dosis media de ese medicamento para tratar un paciente durante un día. Esto nos permite dar el primer paso para llevar los indicadores de cantidad hacia la calidad. o % de utilización de genéricos. o DDD medicamento concreto/1000 estancias. Permite comparar la cantidad de medicamento empleado con el equivalente de DDD. Los profesionales de sanidad serán sometidos a controles por indicadores. Medicamentos genéricos. Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el MEDICAMENTO DE REFERENCIA haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Se dice que tienen la misma forma farmacéutica para los fármacos orales si hacen el mismo efecto. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica si demuestran que son bioequivalentes, siempre y cuando se comporten igual (=misma forma farmacéutica). REQUISITOS: ▪ Misma composición cualitativa y cuantitativa que el medicamento innovador. ▪ Misma forma farmacéutica que el innovador, salvo para las formas orales sólidas que se consideran equivalentes a cualquier otra formulación si dan el mismo resultado. ▪ Eficacia y seguridad establecida. Se establece cuando el innovador lleva más de 10 años en el mercado. Transcurridos 8 años en el mercado, el innovador pierde la patente y quedan solo los genéricos. ▪ Bioequivalente: demostrable con estudios de farmacocinética. Igualdad de efectos: bioequivalencia. ▪ Calidad de fabricación que los innovadores, ya que las agencias de fabricación son las mismas. ▪ Denominación: DCI (denominación común internacional) + nombre del laboratorio + EFG (equivalente farmacéutico genérico). ▪ No se aceptan los medicamentos con estrecho margen terapéutico (pequeños cambios en la dosis dan cambios llamativos en los efectos) a, pero son muy pocos los casos. Cuando la diferencia entre la dosis mínima y la tóxica es muy baja. VENTAJAS: ▪ Calidad de fabricación. ▪ Eficacia y seguridad garantizadas. ▪ Menor precio: no tienen que hacer el desarrollo completo (I+D), por tanto, el gasto es menor. Y también por la competencia de precios con las equivalencias de ese medicamento. El innovador necesita hacer investigación de ensayos clínicos que es costoso. ▪ Permite sustituciones (porque han demostrado bioequivalencia) ▪ Permite una mejor prescripción porque usaremos nombre farmacológico, teniendo mayor conocimiento de los que estamos prescribiendo. ▪ Minimiza costes, estoy dando lo mismo, con la misma calidad a menor precio. Bioequivalencia. Bioequivalencia significa mismo efecto, misma eficacia y seguridad. Pero, ¿cómo demuestro que el efecto de un nuevo antiHTA es igual que el efecto de otro que ya está comercializado? No estarían justificados ensayos clínicos masivos con pacientes, es preferible usar ESTUDIOS DE BIODISPONBILIDAD. Existe bioequivalencia entre dos productos cuando presentan una biodisponibilidad similar (biodisponibilidad = cantidad y la velocidad a la cual una sustancia se libera de una forma farmacéutica a la circulación general) en condiciones experimentales apropiadas – CANTIDAD Y VELOCIDAD. El efecto depende de la concentración, por lo que para una misma concentración supone el mismo efecto. En general se determina con ESTUDIOS DE FARMACOCINÉTICA O DE BIODISPONIBILIDAD. Por tanto, si determinamos concentraciones de medicamento en sangre, y son más o menos equivalentes y tienen ambas el mismo efecto terapéutico, es cuando se dice que son bioequivalentes (es decir tienen el mismo efecto a misma concentración). 6  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. Se administran a los sujetos las dos formulaciones (la de referencia y la experimental), generando curvas para cada uno de ellos y se comparan ciertos PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS: área bajo la curva hasta determinado tiempo de extracción (AUCt) (es el parámetro principal, se relaciona con el tiempo que el fármaco está disponible) y concentración máxima (Cmax) (medida de la cantidad en la sangre que pudiera relacionarse con efecto máximo o con la toxicidad/seguridad). Existe el acuerdo internacional de considerar que dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorción entre ellas es inferior al 20 % (la oscilación del 20% puede ser por arriba o por debajo en base al intervalo de confianza del 90%). Este valor se decidió sobre la base de que no parece clínicamente significativa una diferencia de un 20% en las concentraciones del fármaco activo en sangre para la mayoría de los casos, porque estas oscilaciones pueden producirse en la práctica clínica habitual si no se toma la medicación exactamente en las mismas condiciones. Se calcula un intervalo de confianza y dentro de disco intervalo podemos movernos desde 80 a 120 (el valor 100 sería que los dos fármacos son exactamente iguales, pero nos vale que sea 100±20 para aceptar el fármaco como bioequivalente) este margen se da ya que la variabilidad existe incluso dentro de los mismos innovadores. CONCLUSIÓN. ▪ Evaluación (AEMPS) – precio (DGF, MS) – financiación (CCAA) – selección (centros) – prescripción (profesionales). ▪ Señalar que estamos obligados a hacer una financiación selectiva ▪ Evaluar los medicamentos que se van a financiar ▪ Separa las funciones dentro de los distintos órganos de la administración ▪ Formación-información ▪ Evaluación de la efectividad/seguridad/eficiencia ▪ Gestión clínica con medición de indicadores y compromiso con estos indicadores. PREGUNTAS QUE PROPONE: ¿Por qué el precio de los medicamentos genéricos es menor, no será porque son de peor calidad? No. El precio es menor porque los gastos de desarrollo son menores, no ha habido la misma inversión en investigación, y tampoco en promoción. Además. puede haber competencia entre fabricantes o proveedores de genéricos. ¿Son las instalaciones de los laboratorios fabricantes de genéricos menos fiables que las de los fabricantes de marca? No. Ambos necesitan ser autorizados por la AEMPS para cada forma farmacéutica y ambos tienen que ser inspeccionados por las autoridades de las CCAA. Lógicamente las normas son las mismas. ¿Significa el margen de confianza del 20% que el medicamento genérico puede tener legalmente un 20% menos materia prima que el de marca? No. Mucha gente cree que el criterio de aceptación legal es hasta una diferencia del ± 20% respecto a la formulación convencional. Pero la verdad es que este criterio se aplica al intercalo de confianza del 90% (IC 90%) y, para cumplir con este requisito, la diferencia entre genérico e innovador obtenida en el estudio de bioequivalencia debe ser mucho menor del 20% para que el IC 90% no supere este valor. 7  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. T2 – PRESCRIPCIÓN MÉDICA. Dr. Emilio Bargas PRESCRIPCIÓN INDIVIDUALIZADA. La prescripción no es un acto independiente, sino la conclusión o finalización de una gran cantidad de consultas médicas. El uso de los medicamentos con justificación es el fin de la consulta médica en muchas ocasiones. En este contexto, el proceso de prescripción no puede desligarse del contexto clínico de evaluación y seguimiento del paciente. Proceso de prescripción: DIAGNÓSTICO. El primer paso es tener un diagnóstico bien definido, conociendo qué le pasa al paciente. OBJETIVO. En segundo lugar, plantearse de manera clara el objetivo que tenemos con el tto que pensamos administrar. SELECCIÓN DE ALTERNATIVAS. Dentro de este tratamiento, probablemente tengamos distintas alternativas, que analizaremos para tomar una decisión. ELECCIÓN DE PAUTA TERAPÉUTICA Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO. INFORMAR AL PACIENTE. Que sepan qué cómo y durante cuánto tiempo. SEGUIMIENTO. La prescripción no es un acto puntual, hay que ver cómo evoluciona el paciente; y, en función del objetivo plateado, valorar la respuesta del paciente. VALORACIÓN DE LA RESPUESTA. La prescripción es un acto médico indelegable. SELECCIÓN DE ALTERNATIVAS. ASPECTOS GENERALES. Selección de alternativas en una determinada situación clínica. Para seleccionar las alternativas en un paciente promedio (luego habrá que adaptar a cada individual), hay que tener en cuenta: EFICACIA Y EFECTIVIDAD de la estrategia terapéutica. Se evalúa mediante los ensayos clínicos. SEGURIDAD de la estrategia terapéutica. En este contexto es importante recordar que se evalúa mediante distintos tipos de estudios: ensayo cínico, estudio de cohorte, estudios de casos y controles y casos únicos y series de casos. Nos permitirán deducir el riesgo que tendrá un paciente al que le vayamos a administrar un determinado principio activo. COSTE. Se evalúa por distintos tipos de estudios: minimización de costes, coste/eficacia, coste/efectividad, coste/utilidad y coste/beneficio. En función de estas tres pautas decidiremos qué utilizar para un paciente promedio que tenga la situación clínica del paciente que tenemos delante. Además, es esencial considerar al paciente individual y específico y sus características, lo que requiere del JUICIO CLÍNICO. PILARES DE LA PRESCRIPCION. Para llevar a cabo una adecuada prescripción es necesaria: ▪ FORMACIÓN CLÍNICA. ▪ FORMACIÓN EN FARMACOTERAPIA. ▪ ACCESO A INFORMACIÓN, que sea rigurosa, actualizada, fiable, independiente y accesible. ▪ Habilidades de “LECTURA CRÍTICA”. ASPECTOS INDIVIDUALES. Criterios a tener en cuenta desde una perspectiva individual para modificar la perspectiva promedio: JUICIO CLÍNICO. COMODIDAD/CONVENIENCIA – tipo de paciente [un paciente concreto puede tener más facilidad para soluciones, en vez de comprimidos…]. FALTA DE RESPUESTA ANTERIOR al tratamiento. Si no ha funcionado en situaciones anteriores, podemos optar por otro. OTROS TRATAMIENTOS. OTRAS ENFERMEDADES, etc. Todo se basa al fin y al cabo en acoplar el conocimiento científico a la medicina. ELABORACIÓN DE RECETAS. RECETA MÉDICA. Pueden ser en papel o electrónicas (mayoritarias actualmente). ORDEN DE PRESCRIPCIÓN HOSPITALARIA. Hojas de evolución de la HC o programas especiales de prescripción de los hospitales. 8  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. MEDICAMENTO. Se prescriben medicamentos, compuestos por: ▪ PRINCIPIO ACTIVO. Materia a la que se atribuye la actividad independientemente de su origen. ▪ EXCIPIENTE. Materia incluida en el medicamento que sirve como vehículo, posibilita su preparación y/o les concede estabilidad. En si mismo no tiene acción farmacológica ero es necesario para la administración del principio activo. Ambos componentes se administran en una FORMA GALÉNICA [comprimido, cápsula, pomada…]. CLASIFICACIÓN. SEGÚN SU SITUACIÓN EN EL MERCADO. MEDICAMENTOS FABRICADOS INDUSTRIALMENTE. Más utilizados actualmente. Los que se dispensan en farmacias. Producidos por empresas farmacéuticas y sometidos a controles de calidad muy exhaustivos. En caso de que no dispongamos del principio activo en la formulación que deseamos, disponemos de las dos siguientes formas. PREPARADOS OFICINALES. “Formulas magistrales”, pero bastante estructuradas. No tienen los controles de calidad tan exhaustivos como los anteriores, pero sí hay normas concretas de cómo hacerlo, por lo que no quedan a juicio del farmacéutico, como podrían ser las fórmulas magistrales. FÓRMULAS MAGISTRALES. Preparado que hace el farmacéutico siguiendo la prescripción del médico, en instalaciones normalmente autorizadas por la agencia europea del medicamento. Solo se podrá utilizar en el paciente específico para el que ha sido preparada. Sobre todo, empleados en dermatología y neonatología. MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN. Medicamentos que todavía no han alcanzado el mercado, pero que pueden ser utilizados en condiciones puntuales, si se piensa que un paciente concreto puede beneficiarse de él. SEGÚN ESTRUCTURA. QUÍMICOS. Pequeñas moléculas. Más utilizados durante muchos años. BIOLÓGICOS. De origen humano [p.e. factores de coagulación empleados antiguamente para la hemofilia], de otros organismos o recombinantes (producidos específicamente por bacterias en principio activo, sin correr riesgo de utilizar medicamentos obtenidos desde personas o animales que puedan estar contaminados). SEGÚN ORIGEN. NATURAL. Mineral, vegetal, animal. SINTÉTICO. SEMISINTÉTICO. En la actualidad la mayor parte son de estas dos últimas categorías. SEGÚN SU ESTATUS REGULATORIO. Según el camino que siguen para llegar a estar comercializados. MEDICAMENTOS CONVENCIONALES. o Innovadores. Aquellos que, para ser autorizados, necesitan tener un dosier completo (con parte de preclínica, de estudios en animales; otra de galénica; otra de clínica, que debe demostrar el beneficio del medicamento en ensayos clínicos). o Genéricos. No requieren investigación tan exhaustiva. Producto que lleva bastantes años en el mercado, ya no tiene patente ni protección de datos y por tanto no es propiedad de una empresa concreta. Otras empresas pueden comercializarlo, sin necesidad del dosier completo (sí la galénica y la clínica, mediante un estudio de farmacocinética). Suponen menos coste para las farmacéuticas y por tanto bajan el precio. o Biosimilares. Algo parecidos a los genéricos, pero al ser biológicos, es más complicado demostrar la equivalencia. MEDICAMENTOS ESPECIALES. Requieren dosieres de registro más peculiares. o Origen humano. o Radiofármacos. o Gases medicinales. o Terapias avanzadas. Terapia celular y genética. o Plantas. o Homeopáticos. No están en el sistema nacional de salud, pero por regulación europea tienen estatus legal de medicamentos. SEGÚN CONDICIONES DE DISPENSACIÓN. ESTUPEFACIENTES. Requieren de una receta especial para su prescripción [p.e. morfina], y el farmacéutico debe llevar un registro de todos los estupefacientes utilizados. PSICÓTROPO. Se hacen en receta normal, pero el farmacéutico debe anotar el DNI de los pacientes a los que se prescriben este tipo de productos. 9  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. CON RECETA. Mayoría de los medicamentos. SIN RECETA. No necesitan receta. Situaciones clínicas en las que no es imprescindible un diagnóstico clínico para tomar el producto. Suelen ser sintomáticos. El paciente ya sabe el principio activo que debe tomar. PUBLICITARIO. Medicamentos de los que se puede hacer publicidad directa a los ciudadanos para que se compre. El mismo principio activo puede estar con receta, sin receta o ser publicitario; dependiendo de la dosis y la indicación. Si la indicación no requiere diagnóstico y la dosis no es muy alta podrá ser sin receta o publicitario. SEGÚN CONTROL DE TRATAMIENTO. CONVENCIONALES. ESPECIAL CONTROL MÉDICO – ECM. Hay que hacer seguimiento del paciente. TRATAMIENTO DE LARGA DURACIÓN – TLD. Sobre todo, para las recetas en papel, en las que normalmente solo se puede prescribir un envase; con los TLD se pueden prescribir varios envases. Menos utilidad ahora con los sistemas informáticos. DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO. Pueden dispensarse en farmacias comunitarias, pero la primera prescripción debe ser hecha por especialista hospitalario. USO HOSPITALARIO. Únicamente de dispensación en farmacia hospitalaria, no pueden dispensarse en farmacias comunitarias [p.e. medicamentos para el VIH, los pacientes tienen que ir a por ellos al hospital]. SEGÚN CONDICIONES DE FINANCIACIÓN. NO FINANCIADOS (EXO). Antes eran pocos, ahora cada vez hay más medicamentos e indicaciones son financiadas. FINANCIADOS. o De aportación normal. o Aportación reducida. o Para determinadas indicaciones. FINANCIACIÓN CON VISADO. Un inspector tiene que valorar la prescripción antes de que pueda ir a la farmacia a recogerlo. SEGÚN UTILIDAD TERAPÉUTICA. Muy alta, alta, media, baja, nula. Según esta clasificación, tendremos medicamentos de distinto valor intrínseco. OTRAS VISIONES. ▪ MEDICAMENTOS ESENCIALES. Lista de la OMS. ▪ MEDICAMENTOS HUÉRFANOS. Desarrollados para enfermedades de muy baja prevalencia. ▪ MEDICAMENTOS EXTRANJEROS. SÍMBOLOS DEL CARTONAJE. 10  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. RECETA. La RECETA es un documento legal, con todas las connotaciones que tiene firmar un documento de impacto legal. Documento de carácter sanitario, normalizado y obligatorio mediante el cual los médicos, odontólogos o podólogos, legalmente facultados para ello, y en el ámbito de sus competencias respectivas, prescriben a los pacientes los medicamentos o productos sanitarios sujetos a prescripción médica, para su dispensación por un farmacéutico o bajo su supervisión, en las en las oficinas de farmacia y botiquines dependientes de las mismas o, conforme a lo previsto en la legislación vigente, en otros establecimientos sanitarios, unidades asistenciales o servicios farmacéuticos de estructuras de atención primaria, debidamente autorizados para la dispensación de medicamentos. ORDEN DE DISPENSACIÓN HOSPITALARIA. Homónimo de la receta en pacientes vistos en el hospital. También es un documento legal, que conviene ser realizado de manera estructurada. Los productos que se prescriben de esta manera se dispensan por servicios de farmacia hospitalaria a pacientes hospitalizados y no hospitalizados. En general los medicamentos de uso hospitalario serían los que requieran un uso más preciso por parte del paciente; aunque este estatus de uso hospitalario muchas veces se ha empleado para ahorrar el coste que supone el beneficio de las farmacias comunitarias. TIPOS DE RECETAS Papel/electrónica Pública (SNS)/Privada. CARACTERÍSTICAS ▪ 2 PARTES: cuerpo y volante de instrucciones. ▪ Aplicación en SNS o medicina privada. ▪ Valida en todo territorio nacional. ▪ Editada en lengua oficial y/o cooficial (CCAA). ▪ Dispensado en cualquier oficina de farmacia. DATOS. La receta debe incluir: ▪ DATOS DEL PACIENTE. o Nombre, apellidos, año de nacimiento. o En SNS código identificativo. o En receta privada DNI. ▪ DEL MEDICAMENTO. o Denominación del ppo activo o del medicamento. o Dosis, forma farmacéutica y vía. o Formato. o Nº de envases. o Posología. ▪ DEL PRESCRIPTOR. o Nombre y apellidos. o Población de ejercicio. o Numero de colegiado o código de identificación (SNS), y especialidad si procede. o Fecha o Firma MODELO DE RECETAS DE SNS. Hasta hace 10 años, había colores. Se modificó cuando se introdujeron los datos de la Declaración de la Renta en las tarjetas. Todas las recetas son grises actualmente, y al pasar la tarjeta en la farmacia, el ordenador dice cuánto se ha de pagar. Tienen un código TSI, y en base a la declaración de la renta, se puede pagar desde el 40% hasta el 60%; hay pacientes que están exentos de pagar. MEDICAMENTOS ESPECIALES. ▪ PSICÓTROPOS. Receta y registro en farmacia. ▪ ESTUPEFACIENTES. Receta oficial de estupefacientes y registro en farmacia ▪ TLD. Varios envases en la misma receta. ▪ MEDICAMENTOS EXTRANJEROS. ▪ MEDICAMENTOS DE USO COMPASIVO. ▪ USO FUERA DE INDICACIÓN. 11  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. MEDICAMENTOS EXTRANJEROS. Paciente que necesita un principio activo que no está autorizado en España, pero si en otro país. Pasos a seguir: solicitar a la agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS). Presentar un informe clínico que justifique que con las alternativas disponible en nuestro país no somos capaces de controlarle; informe que se tramita de forma telemática a través de farmacias hospitalarias. USO COMPASIVO. Uso de medicamentos en investigación, aun no comercializados, pero que creemos que puede ser beneficioso para un paciente concreto. Se puede utilizar a través de un trámite concreto y complicado. Requiere autorización previa por la AEMPS, para lo que hay que elaborar un informe clínico, firmar un consentimiento informado del paciente y llevar a cabo la tramitación telemática por las farmacias hospitalarias. USO FUERA DE INDICACIÓN “OFF-LABEL” Medicamento ya comercializado para determinadas indicaciones, pero que creemos puede servir para otro tipo de enfermedad. No es necesaria la autorización previa de la AEMPS. Solo necesario el consentimiento del paciente (no es necesario escrito; solo hay que decirlo, y ponerlo en la HC). Hay que tener en cuenta que las CCAA han creado normas propias para estos usos fuera de indicación; importante enterarse de las condiciones de los medicamentos off-label en tu hospital. USO HOSPITALARIO Necesitan el diagnóstico por un médico de atención especializada (hospital) y dispensación por el servicio de farmacia hospitalaria. Estos medicamentos no pueden ser dispensados en esas farmacias comunitarias. En ocasiones se utilizan los medicamentos de uso hospitalario para reducir costes porque si quitas el margen de la oficina de farmacia, el sistema de salud paga menos por esos medicamentos. Se puede dar tanto si el paciente está hospitalizado o de forma ambulatoria (pero tiene que venir a buscarlo el paciente). DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO Debe diagnosticarse desde la atención especializada (hospital), pero puede ser dispensado en farmacias comunitarias. PUBLICIDAD SOBRE MEDICAMENTOS. La publicidad sobre medicamentos está muy regulada, por la LEY DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. DIRIGIDA A PROFESIONALES. Incluye: visita médica, muestras gratuitas, reuniones promocionales y financiación de congresos. o Alto grado de regulación. ▪ Solo para productos comercializados. ▪ Publicidad documental preevaluada. ▪ Uso de muestras gratuitas excepcional ▪ Incentivos prohibidos ▪ Patrocinio de reuniones transparente. o () DIRIGIDA AL PÚBLICO: solo medicamentos publicitarios, requiere autorización previa. o Especificar que se trata de un medicamento. o Denominación del medicamento. o Recordar el uso correcto, invitación a leer el prospecto y consultar al farmacéutico. o No empelar expresiones sobre seguridad y virtudes del medicamento. 12  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. T3 – INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Dra. Teresa Tejerina Las INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS consisten en la alteración del efecto de un fármaco por la administración previa o simultánea de otro fármaco (incluidos alimentos, hierbas y suplementos nutricionales). FACTORES DETERMINANTES ▪ Asociaciones múltiples [digoxina + furosemida / amitriptilina + trihexifenidilo] ▪ Varios médicos – la prescripción por parte de distintos especialistas, así como la combinación de la medicina pública y privada, da lugar a la prescripción de medicamentos sin tener en cuenta las medicaciones previas del paciente. [antihistamínico + ansiolítico] ▪ Medicamentos de venta libre – Suponen un problema muy serio, al no estar supervisados por profesionales [antiácidos, analgésicos, laxantes…]. ▪ Hábitos del paciente. Alcohol, tabaco, dieta… No todas las interacciones son negativas, algunas son beneficiosas [probenecid + antibióticos / levodopa + inhibidores LAAD / amoxicilina + clavulánico]. CLASIFICACIÓN. ▪ INTERACCIONES IN VITRO – interacciones de tipo físico-químico. Conocidas, previsibles y fácilmente evitables. Poco importantes, no suelen supone un gran problema. ▪ INTERACCIONES IN VIVO. o Con los alimentos. o Con plantas/productos naturales. o Con varios fármacos entre sí. INTERACCIONES IN VIVO CON LOS ALIMENTOS. ▪ IMAOs con alimentos ricos en tiramina [queso fermentados, vinos añejos, embutidos, encurtidos, conservas de carne y pescado, descongestivos nasales, alimentos ricos en vit K, etc.] – esta combinación podría producir crisis hipertensivas. ▪ Pomelo (inhibidor de expresión de CYP3A4). El CYP3A4 (isoenzima del p450) es importante por ser la enzima que más fármacos metaboliza. ▪ Warfarina con Alimentos ricos en vit K [espinacas] ▪ Alcohol / toxicidad GI por AINEs. La ingesta de aspirina supone un riesgo relativo de un 3% de hemorragia digestiva, la ingesta de alcohol aisladamente, un 2,8%; sin embargo, si asociados, las probabilidades aumentan a un 8,1%. ▪ Tabaco. Produce interacción del CYP3A4, produciendo una disminución de la acción de multitud de fármacos. Interacciona con antiarrítmicos, antipsicóticos, antitrombóticos… INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS “IN VIVO” GRUPOS TERAPÉUTICOS que más fácilmente interaccionan con consecuencias clínicas transcendentes ▪ ANTITROMBÓTICOS (clásicos, cumarínicos). Los cumarínicos son el grupo de fármacos con más afinidad a unirse a proteínas plasmáticas, siendo capaces de desplazar a otros fármacos con unión a proteínas plasmáticas; no ocurre lo mismo con los antitrombóticos nuevos. ▪ ANTIARRÍTMICOS. ▪ ANTIEPILÉPTICOS. ▪ HIPOGLUCEMIANTES ORALES (sulfonilureas). Los antidiabéticos orales antiguos, las sulfonilureas, son los peores fármacos para tratar la diabetes; con los nuevos no ocurre lo mismo (y sin embargo las sulfonilureas siguen siendo muy utilizados). ▪ LITIO. ▪ ANTINEOPLÁSICOS. ▪ INMUNODEPRESORES. Resulta imposible recordar todas las interacciones medicamentosas in vivo. Habrá que conocer los mecanismos generales por los que se producen más habitualmente; y recurrir a programas informáticos (http://reference.medscape.com/druginteractionchecker y a manuales de interacciones (AFANSM)). MECANISMOS DE INTERACCIONES “IN VIVO”. Las interacciones medicamentosas entre fármacos se pueden dividir en dos, según las razones por las que se producen: FARMACOCINÉTICAS. Interferencia en absorción, distribución, metabolismo o excreción FARMACODINÁMICAS. Potenciación o antagonismo de los efectos. 13  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. FARMACOCINÉTICAS. Consisten en la interferencia en los procesos de absorción, distribución, metabolismo (sobretodo) o excreción. El efecto y/o la toxicidad de un fármaco se modifica (aumentando o disminuyendo) por alterar sus concentraciones en el organismo. 1. Absorción. En absorción hay pocas interacciones, que pueden darse: ▪ POR CAMBIOS DE PH – antiácidos. ▪ Por FORMACIÓN DE COMPLEJOS. Antiácidos (Mg2+, Al3+), sales Fe2+, algamatos-colestiramina. ▪ Por CAMBIOS EN VELOCIDAD DE VACIAMIENTO GI. Anticolinergicos, procinéticos, laxantes (importante tener en cuenta esto último, puesto que los laxantes son ampliamente utilizados). ▪ Además, hay ALIMENTOS que pueden alterar la absorción: o Por FORMACIÓN DE COMPLEJOS [tetraciclinas-derivados lácteos (calcio), forman un precipitado insoluble y por tanto no absorbible]. o Por CONTENIDO GRASO. o Los alimentos pueden REDUCIR LA IRRITACIÓN GASTRO-INTESTINAL de diversos fármacos [aines, corticoides, colchicina, dipiridamol, ergotamina, espironolactona…]. o El pomelo (por su actividad inductora enzimática) y los cítricos (por acidificación del pH) deben tenerse en cuenta para evitar su ingesta conjuntamente con determinados fármacos. 2. Distribución. ¡! Las interacciones más frecuentes son las que ocurren por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas (+ la albúmina). Muchos fármacos desplazan a otros de su unión, pero generalmente no tiene consecuencias clínicas. ▪ Por DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A LA ALBÚMINA. AINEs, salicilatos, BZD, sulfamidas – potencian los efectos de: sulfonilureas, fibratos, metotrexato, Warfarina, acenocumarol, clopidogrel, cilostazol, valproico, fenitoína, barbitúricos, ciclosporina. ▪ Por DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A GLICOPROTEÍNAS. No papel importante, solo un poco en insuficiencia renal, cuando disminuye la albumina. ▪ Por COMPETICIÓN EN UNIÓN A TEJIDOS. Quinidina o diltiazem potencian los efectos del digital, al presentar afinidad por el tejido miocárdico. Para que los desplazamientos de la unión a proteínas plasmáticas tengan CONSECUENCIAS CLÍNICAS, se requiere que: ▪ El fármaco tenga una unión a proteínas plasmáticas intensa (>95%) [la Warfarina se une en un 99%]. ▪ Índice terapéutico bajo (rango de concentración no sea alto) [la digoxina es la que menor índice terapéutico tiene]. ▪ Volumen de distribución (Vd) pequeño. Son potencialmente más peligrosas si, además de desplazarlo, inhiben su eliminación. Los grupos de fármacos MÁS SUSCEPTIBLES de tener alterada su distribución son: ▪ Anticoagulantes tipo cumarínicos (no los nuevos como el dabigatrán). ▪ Antidiabéticos orales (sulfonilureas principalmente). ▪ Digoxina (por su afinidad por proteínas tisulares). ▪ Metotrexato (por aspirina). ▪ Fenitoína. 3. Biotransformación. Puede verse afectada por: ▪ INDUCCIÓN ENZIMÁTICA. Va a resultar en una pérdida de eficacia del fármaco y de los fármacos inducidos. o Inductores enzimáticos son el fenobarbital, rifampicina, griseofulvina y fenitoína. o Fármacos cuya efectividad puede verse disminuida son: cumarínicos (Warfarina), anticonceptivos orales, corticoides, ciclosporina. ▪ INHIBICIÓN ENZIMÁTICA. ▪ ALTERACIÓN DEL FLUJO HEPÁTICO. 4. Metabolismo. Un porcentaje muy alto de fármacos se metabolizan por citocromo P450, y especialmente por CYP3A4; compitiendo por su metabolización. ▪ Anticonvulsionantes (fenobarbital, carbamazepina, oxCBZP, fenitoína, primidona), rifampicina, griseofulvina, hipérico (hierba de san juan), dexametasona, prednisona, alcohol crónico, tabaco. ▪ Todos ellos reducen el efecto de: estrógenos, ACO, digital, ADT, IRSS; BZD… 14  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. Por inhibición del CYP3A4 el zumo de pomelo puede aumentar el AUC (área bajo la curva) de: estatinas (x10), ciclosporinas (x1,5), tacrolimus, dihidropiridinas, buspirona y BZD, cisapridas, squinavir, cisaprida… 5. Excreción. Las interacciones en la excreción pueden darse a 3 niveles: RENAL – filtración, secreción y reabsorción. BILIAR – en ciclo entero-hepático. EN INTESTINO Y RIÑÓN. Vía glicoproteina P (PG-P). A nivel RENAL pueden deberse a una alteración en el flujo urinario, filtración, pH urinario, secreción tubular y reabsorción tubular (el litio y los diuréticos alteran el funcionamiento de los canales transportadores del túbulo renal). La alteración del flujo y pH urinarios no suelen tener relevancia clínica, mientras que las alteraciones de la secreción tubular son las más importantes. ▪ Filtración glomerular – se ve aumentada por teofilina y vasodilatadores. ▪ Secreción tubular. Es la que más problemas nos va a dar, y será importante porque se trata de fármacos relativamente comunes. AINEs, antibióticos, sulfonilureas, glucurónicos de fcos… compiten por el transportador, provocando un aumento de sus efectos ▪ Reabsorción tubular (Li+/diuréticos). o Los acidificadores urinarios (vit C, PO4-3) aumentan la reabsorción de salicilatos (potencian efecto). o Los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) potencian los efectos de anfetaminas, atropina, antiarrítmicos. INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS. Se producen cuando hay una interferencia entre los mecanismos de acción de fármacos. Puede ser ANTAGONISMO (de diversas clases) o SINERGISMO. Estas últimas interacciones de sinergismo son deseables normalmente. Las más frecuentes son entre: ▪ Antihipertensivos. Sinergia. Cuidado, porque no se pueden elegir las dosis precisas de cada componente que necesita ese paciente en concreto. ▪ Fármacos cardiacos. Sinergia [en la insuficiencia cardiaca avanzada se emplean varios fármacos juntos]. ▪ Terapia anticoagulante clásica. Antagonismo con vitamina K. ▪ Acción hipoglucemiante. Sinergia. Cada vez se consigue administrar menos cantidad de varios hipoglucemiantes diferentes. ▪ Antibióticos. [amoxi-clavulanico] ▪ Antimuscarínicos. ▪ Depresores centrales. Son importantes los fármacos comúnmente asociados a somnolencia diurna: opiáceos, BZD, anti- H1, moléculas con acción antimuscarínica, algunos antiepilépticos y el alcohol. Interacciones del etanol. ▪ Administrado de FORMA AGUDA: o El etanol potencia los efectos de otros depresores del SNC: ansiolíticos, hipnóticos, opioides, antihistamínicos, etc. o Reduce temporalmente la depuración de diversos fármacos metabolizados por oxidación microsómica (paracetamol, doxiciclina, isoniazida, fenitoína, barbitúricos, anticoagulantes orales e hipoglucemiantes orales (↑riesgo de hemorragias e hipoglucemias) prolongando su vida media. ▪ La EXPOSICIÓN CRÓNICA: o Acelera la depuración de estas mismas sustancias por inducción enzimática. o Con determinados fármacos [algunas cefalosporinas, cloranfenicol, metronidazol y sulfonilureas] pueden inhibir la aldehído-deshidrogenasa y producir una reacción parecida, aunque menor, a la del disulfiram. CONCLUSIONES. Las interacciones clínicas aumentan a medida que aumenta el número de fármacos administrados. Los fármacos frecuentemente implicados en las interacciones tienen una alta fijación a proteínas plasmáticas y alteran (inducen o inhiben) el metabolismo de otros. Fármacos frecuentemente implicados: digital, warfarina, litio, ciclosporina, teofilina, fenitoína, anticonceptivos orales, quinidina, prednisolona, inmunosupresores. Interacciones farmacocinéticas: absorción – antiácidos; distribución – Warfarina; biotransformación – fenobarbital; excreción renal – diuréticos. Interacciones farmacodinámicas: en receptores – naloxona; funcionales – positivos o negativos. 15 UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. 16  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. T4.A – FARMACOCINÉTICA CLÍNICA. Dra. Ana Terleira INTRODUCCIÓN Cuando se administra un fármaco, este experimenta una serie de procesos cinéticos que consisten en la absorción, distribución y eliminación. A medida que pasa por estos procesos, el fármaco describe una curva que refleja el curso temporal de su concentración plasmática. La FARMACOCINÉTICA estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas, tanto del fármaco como de sus metabolitos, y relaciona esas concentraciones con la respuesta farmacológica. Pero los estudia, a nivel poblacional. Para ello, crea modelos matemáticos e interpreta las concentraciones que se administran. La farmacocinética clínica tiene como OBJETIVO alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin producir toxicidad. Por otro lado, estudia el curso temporal de dichas concentraciones plasmáticas y tiene en cuenta su variación a lo largo del tiempo y la influencia de distintos factores que pueden modificar la respuesta (ej. insuficiencia renal, insuficiencia hepática, edemas, embarazo,…). Por tanto, la aplicación de la farmacocinética clínica consiste en diseñar PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN para alcanzar concentraciones plasmáticas rápidas y mantenerlas el tiempo necesario, siendo eficaces y seguras. También, busca identificar factores y poblaciones de riesgo que requieran pautas especiales, con lo que pretende individualizar el tratamiento y mejorar la selección del fármaco, la vía de administración, la dosis y la pauta. 1. CINÉTICA DE ABSORCIÓN. Este paso engloba una serie de procesos que no solamente consisten en la simple absorción, sino que incluyen: 1. LIBERACIÓN del fármaco desde su forma farmacéutica [cápsula, comprimido…]. 2. DISOLUCIÓN del fármaco en el medio en el que se haya liberado. 3. ABSORCIÓN por trasporte activo o por difusión pasiva. 4. ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA, que se produce antes de que el fármaco alcance la circulación sistémica y consiste en la metabolización de una parte del mismo en las vellosidades intestinales o más frecuentemente, en el hígado. De esta manera, no todo el fármaco que se administra llega a la sangre. A partir de estos procesos surge el concepto de BIODISPONIBILIDAD (F), que refleja tanto la velocidad como la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación y está disponible para llegar a los tejidos y producir un efecto. Así pues, la biodisponibilidad no solo depende de la absorción, sino también de cómo se libera la forma farmacéutica, de su 17  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. disolución y de si se producen metabolitos presistémicos. De esta manera, si la vía de administración es intravenosa, la biodisponibilidad del fármaco es del 100%. En esta gráfica vemos que el fármaco que tiene más intensidad del efecto es el A (mayor Cmax); mientras que el que tiene mayor duración del efecto es el B (aunque parece que dura más el C, no alcanza la Concentración Mínima Eficaz, por lo que no ejerce efecto directamente y lo descartamos) (por ponerle un “pero” al fármaco B, sería que alcanza menor concentración y tarda más tiempo en alcanzarla). Si describimos la curva C, vemos que está por debajo de la concentración mínima eficaz (CME). Si comparamos la A y D, vemos que la intensidad en el A es mayor que D. Este tipo de gráficas sirve para elegir que fármacos saco al mercado. Por ejemplo, si quiero sacar al mercado un analgésico escogeré un fármaco estilo curva A, porque llega muy temprano a concentraciones altas y rápidamente desciende. En todo momento teniendo en cuanta las características específicas de la enfermedad que queramos tratar. Otros parámetros importantes en la cinética de absorción son: ▪ VELOCIDAD DE ABSORCIÓN. Es el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Depende, a su vez, de dos parámetros: o Constante de absorción (Ka). Probabilidad que tiene una molécula de ser absorbida por unidad de tiempo. o Número de moléculas que hay en el lugar de absorción. A mayor número de moléculas, mayor velocidad de absorción. ▪ SEMIVIDA DE ABSORCIÓN. Es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por absorberse: Fórmula: T1/2a: 0,693/Ka. La semivida de absorción es inversamente proporcional a la cte de absorción. A mayor velocidad de absorción, mayor es la Ka y menor su semivida (tarda menos tiempo en reducirse a la mitad). 𝑻𝟏/𝟐𝒂 = 𝟎. 𝟔𝟗𝟑/𝑲𝒂 TIPOS DE CINÉTICA DE ABSORCIÓN. En función de cómo se administre el fármaco, su cinética de absorción puede ser de: ▪ CINÉTICA DE ORDEN 0. El fármaco se administra de forma continua, de manera que existe una proporcionalidad entre la cantidad de fármaco que se libera y la que se elimina, describiendo una pendiente recta [este paso puede estar regulado por un aparato, como los fármacos que se administran mediante bombas de infusión continua]. Se desprenden de manera constante las moléculas, y van disminuyendo de manera constante. ▪ CINÉTICA DE ORDEN 1. Inicialmente hay muchas moléculas que se absorben muy rápido. A medida que estas son absorbidas, van quedando menos y empiezan a absorberse más lentamente. Por tanto, a medida que van quedando menos moléculas del fármaco, la velocidad de absorción va disminuyendo y la pendiente presenta forma sigmoidea. [fármacos que se administran por vía oral]. CANTIDAD ABSORBIDA. Cuando se administra un fármaco por VÍA INTRAVENOSA, la cantidad absorbida es igual a la cantidad administrada (fracción de absorción=100%), ya que administro directamente el fármaco en la sangre. Pero por CUALQUIER OTRA VÍA, la cantidad absorbida va a ser inferior y para estimarla se calcula el área bajo la curva (AUC), según el método trapezoidal. Supone ir generando trapecios dentro de la curva y luego hacer sumatorios para saber la cantidad de fármaco en el organismo. Si relacionamos la cantidad de fármaco que se extrae en distintas tomas de sangre, durante un periodo de tiempo determinado, obtenemos una serie de trapecios que forman una curva. El área bajo la curva del intervalo correspondiente 18  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. a dos tomas de muestras de sangre consecutivas se asemeja a un trapecio. Al realizar el sumatorio de todos los trapecios 2 resultantes se obtiene el ÁREA BAJO LA CURVA, que representa la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica tras la administración de una dosis. La FRACCIÓN DE ABSORCIÓN es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica de forma inalterada. Esta se halla de una manera compleja con una fórmula más amplia que no debemos conocer. 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑡 + 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑛 𝐴𝑈𝐶𝑛−𝑡 = 𝑥 (𝐷𝑖𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑡 𝑦 𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑛) 2 𝑪𝒂𝒏𝒕𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒂𝒃𝒔𝒐𝒓𝒃𝒊𝒅𝒂 = 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒂𝒅𝒎𝒊𝒏𝒊𝒔𝒕𝒓𝒂𝒅𝒂 𝒙 𝒇𝒓𝒂𝒄𝒄𝒊ó𝒏 𝒅𝒆 𝒂𝒃𝒔𝒐𝒓𝒄𝒊ó𝒏 2. CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN. Se dice que el organismo se comporta como si estuvieses separado en diferentes compartimentos, entre los que distinguimos: a) Compartimento central: formado por agua plasmática, agua intersticial e intracelular fácilmente accesible. Corresponde a los tejidos bien irrigados. b) Compartimento periférico superficial: formado por agua intracelular poco accesible, como la que hay en la piel, la grasa o el músculo. c) Compartimento periférico profundo: formado por depósitos acuosos especiales. Corresponde a ascitis y derrame pleural. Un fármaco liposoluble difunde fácilmente a tejidos bien irrigados (cerebro, corazón, hígado, riñones) y, posteriormente, se distribuye más lentamente a tejidos menos irrigados como la grasa. En cambio, los fármacos poco liposolubles atraviesan bien los espacios intracelulares; pero no atraviesan el sistema nervioso central. Según cómo se distribuye el fármaco en los distintos compartimentos del organismo, diferenciamos tres modelos de distribución: A. Modelo monocompartimental: el fármaco difunde bien y rápida por todo el compartimento y se distribuye de manera uniforme por todo el organismo. B. Modelo bicompartimental: al principio el fármaco pasa rápidamente al compartimento central y después, de forma más lenta y uniforme, difunde al compartimento periférico superficial. La mayoría de los fármacos siguen este modelo. C. Modelo tricompatimental: el fármaco pasa del compartimento central al periférico superficial y, finalmente, se acumula en el compartimento periférico profundo, desde donde vuelve a repartirse nuevamente por los tejidos. De ahí el repunte que se observa en la gráfica, porque se vuelve a liberar desde el compartimento en el que se acumula a la circulación. VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN (Vd). Si administro una determinada cantidad de un fármaco y conozco la concentración del mismo, puedo calcular en qué volumen se ha disuelto. Como decíamos, la cantidad de fármaco en el organismo (cantidad absorbida) corresponde a la dosis administrada x la fracción de absorción (si via iv, la fracción de absorción es 100%=la unidad). Para cada fármaco existe un volumen aparente de distribución distinto. Hablamos de volumen “aparente” porque no corresponde al volumen real que hay en el cuerpo, sino que refleja cómo se distribuye el fármaco que administramos (ej. la digoxina tiene un Vd de 400 litros). 2 Área de un trapecio = h x (B+b)/2 19  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. Con la siguiente fórmula podemos calcular el volumen de distribución (muy importante, dice que es tremendamente útil.): 𝑪𝒂𝒏𝒕𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒅𝒆 𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 𝒆𝒏 𝒆𝒍 𝒐𝒓𝒈𝒂𝒏𝒊𝒔𝒎𝒐 𝑫𝒙𝒇 𝑽𝒅 = = 𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒄𝒊ó𝒏 𝒑𝒍𝒂𝒔𝒎á𝒕𝒊𝒄𝒂 𝒆𝒏 𝒕𝟎 𝑪𝒑𝟎 D=dosis administrada; f=fracción de absorción Esta fórmula tiene distintas aplicaciones; sirve para: ▪ Calcular la cantidad total de un fármaco en el organismo o cantidad absorbida. ▪ Calcular la dosis inicial para alcanzar niveles terapéuticos. ▪ Calcular la concentración plasmática (Cp) que se alcanzará con una dosis. El VD es inversamente proporcional a la concentración plasmática; por tanto, si tengo un fármaco con un Vd elevado, la concentración plasmática del mismo será baja; y viceversa. El Vd lo que refleja es que el fármaco se une mucho a los tejidos (elevada liposolubilidad) y, por tanto, queda poca concentración plasmática (y se depuran mal). P.e., la digoxina tiene un volumen de distribución muy elevado (400 L), porque se fija mucho a los tejidos (miocardio), de modo que la concentración plasmática es muy baja. Esto puede ser debido a que se unen muy poco a proteínas, a una elevada liposolubilidad que hace que se fijen mucho a los tejidos. Fármacos con Vd alto, su depuración suele ser baja, porque el fármaco permanece poco en la sangre; no podré eliminaos mpl3eando diálisis. Volumen distribución bajo, concentración plasmática alta. Estos se suelen depurar bien. Como la gentamicina, se acumula más en la sangre (en teoría se elimina bien por la sangre). Pueden ser fármacos que se unan mucho proteínas, que les sea difícil atravesar barreras, o que presenten elevado peso molecular. El volumen de distribución puede alterarse por distintos FACTORES PATOLÓGICOS: ▪ Edemas, derrame pleural. ▪ Situaciones patológicas como la insuficiencia cardiaca. Ante una IC, los tejidos no se irrigan de la misma manera. Si la difusión a los tejidos no se realiza adecuadamente porque estos no están bien irrigados, la concentración plasmática del fármaco aumenta. De manera que el volumen de distribución en este momento patológico va a ser menor. 3. CINÉTICA DE ELIMINACIÓN: La cinética de eliminación cuantifica la velocidad con la que los fármacos se eliminan del organismo y viene determinada por dos constantes: ▪ ACLARAMIENTO (Cl). Capacidad de un órgano o conjunto de órganos para eliminar el fármaco (velocidad para eliminar fármacos). Se expresa en volumen de plasma aclarado por unidad de tiempo. Este parámetro es independiente del modelo compartimental que siga el fármaco y se emplea para calcular la dosis de mantenimiento para tener un nivel estable en sangre. No se puede calcular aclaramiento por órgano (es muy difícil), sino que se estima el aclaramiento de todo el organismo. Es directamente proporcional a la cantidad de fármaco. 𝑫𝒙𝑭 𝑪𝒂𝒏𝒕𝒊𝒅𝒂𝒅 𝒅𝒆 𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 𝒆𝒏 𝒆𝒍 𝒐𝒓𝒈𝒂𝒏𝒊𝒔𝒎𝒐 𝑪𝒍 = = 𝑨𝑼𝑪 Á𝒓𝒆𝒂 𝒃𝒂𝒋𝒐 𝒍𝒂 𝒄𝒖𝒓𝒗𝒂 ▪ CONSTANTE DE ELIMINACIÓN (Ke). Probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del plasma por excreción o por metabolismo. 𝑪𝒑𝟏 𝐾𝒆 = 𝐥𝐧 𝑪𝒑𝟐 − 𝐥𝐧 ⁄(𝒕𝟐 − 𝒕𝟏) Ke se calcula mediante la pendiente de la recta de la caída de las concentraciones plasmáticas. Si tengo dos concentraciones plasmáticas y se cuándo se han extraído, se cómo ha sido la eliminación del fármaco. SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN (T1/2). Tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad. 𝑇1/2 = 0.693/𝐾𝑒 Puesto que la velocidad y la semivida de eliminación son inversamente proporcionales; a mayor velocidad de eliminación, mayor Ke y menor semivida de eliminación. 20  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. La semivida de eliminación indica el tiempo que tarda un fármaco en alcanzar el nivel estable y en ser eliminado completamente del organismo. Determina el número de tomas que necesito para ese medicamento para evitar fluctuaciones de concentraciones plasmáticas excesivas. Si se administra un fármaco y se deja pasar una semivida, el fármaco se reduce a la mitad. Si se vuelve a administrar otra dosis del mismo fármaco, ya no partimos de 0, sino de su semivida (50%). Así, la concentración del fármaco va aumentando. De tal manera que cuando pasan 5 semividas, se alcanza la concentración plasmática estable del fármaco. El nivel estable de un fármaco se establece al cabo de 5 semividas. Cada fármaco presenta una semivida diferente, pero de manera constante con 5 semividas el fármaco alcanza el nivel estable y con otras 5 semividas se elimina por completo. Por ejemplo, la digoxina tiene una semivida de 24h, por tanto, tarda 5 días en alcanzar la dosis estable y otros 5 días en eliminarse por completo una vez se suspende el fármaco. La gentamicina tiene una semivida de 8h, tarda 40h en alcanzar la dosis estable y otras 40h en eliminarse. Por tanto, la semivida condiciona las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas y determina el número de tomas necesarias que debemos administrar para mantener un nivel estable de fármaco TIPOS DE CINÉTICAS DE ELIMINACIÓN. También en la cinética de eliminación, vemos distintos órdenes: ▪ CINÉTICA DE ORDEN 1. Inicialmente el fármaco se elimina rápidamente y a medida que disminuye su concentración se reduce la velocidad de eliminación. Va a depender del número de moléculas del fármaco que haya. ▪ CINÉTICA DE ORDEN 0. Los mecanismos de eliminación están completamente saturados, por lo que el fármaco se elimina de manera constante (de ahí que inicialmente se describa una línea recta en la gráfica). Una vez superado el umbral de saturación, se alcanza una cinética de orden 1, los mecanismos de eliminación dejan de estar saturados. Por tanto, pasamos a tener muchas moléculas que se eliminan rápidamente y a medida que disminuye su cantidad, desciende la velocidad de eliminación. Por ejemplo, ante concentraciones tóxicas de fenitoína, los mecanismos de eliminación se saturan y su concentración disminuye de manera constante. Por eso, tras una intoxicación, en las primeras determinaciones seguimos viendo cantidades muy tóxicas. El problema es que cuando alcanza el umbral de saturación, la fenitoína empieza a eliminarse de manera acusada, pues pasa a una cinética de orden 1, aumentando el riesgo de convulsiones. Por ello, resulta fundamental monitorizar de manera continua los niveles de fenitoína para saber cuándo se debe readministrar una nueva dosis. 𝐶𝑙 𝑉𝑑 𝐾𝑒 = ; 𝑇1/2 = 0.693𝑥 𝑉𝑑 𝐶𝑙 Con estas fórmulas vemos, por tanto, que la cte de eliminación es directamente proporcional al aclaramiento (a mayor K e, mayor Cl), mientras que la semivida es inversamente proporcional al aclaramiento (a menor Cl, mayor semivida). Con estas fórmulas se pueden calcular los parámetros cinéticos individuales de cada paciente. Si ponemos como ejemplo el fármaco que hemos calculado han, y ponemos que tiene una biodisponibilidad del 25% (se distribuye mal el fármaco), podremos calcular diferentes parámetros, y ver qué es lo que está fallando para tener una biodisponibilidad tan baja. Constante de eliminación 0,5 h (30 min); ahora se puede calcular la semivida del fármaco en ese paciente; se calcula la fórmula de semivida del fármaco y ahí el resto. Volumen de distribución (35L es muy bajo), aclaramiento… 21  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN. Conociendo el curso temporal de un fármaco podemos predecir cuándo va a comenzar su efecto, cuál va a ser su intensidad, cuánto va durar su acción y cuál es el riesgo de que aparezcan efectos tóxicos. Todo esto viene definido por una serie de ecuaciones matemáticas en las que intervienen las constantes que hemos ido viendo a lo largo del tema. Estas ecuaciones van a ir variando en función del régimen de administración, de la vía de administración y del modelo compartimental de cada fármaco. Puesto que es muy difícil conocer las constantes de todos los fármacos, se emplean constantes poblacionales. A continuación, se exponen las DISTINTAS PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN: 1. DOSIS ÚNICA. El objetivo es administrar una dosis inicial para alcanzar una concentración plasmática que sea rápida y eficaz. La concentración máxima alcanzada define la intensidad del efecto. En función de la cantidad de fármaco que se distribuye por el organismo y la velocidad de eliminación, el efecto tendrá una determinada duración. Esta pauta de administración se puede emplear de diferentes maneras: ▪ Esporádica (ej. me duele la cabeza y me tomo un paracetamol) ▪ Cíclica (ej. Quimioterapia: por ejemplo, cada 21 días se le administra una dosis de fármaco) ▪ Dosis inicial de carga (no puedo esperar a que el fármaco alcance concentraciones adecuadas). En la administración intravascular, la “F” (fracción de absorción) es del 100%, es decir, es igual a 1, por lo que: Vd= D*f/Cp0 -- > Cp0= D/Vd -- > Cmáx= D/Vd, de tal manera que podemos saber qué concentración máxima vamos a alcanzar con una determinada dosis y cuál es el volumen de distribución del fármaco. 𝐷𝑥𝑓 𝐷 𝐷 𝑉𝑑 = ; 𝐶𝑝0 = ; 𝐶𝑚𝑎𝑥 = 𝐶𝑝0 𝑉𝑑 𝑉𝑑 Esa concentración máxima se va a relacionar con la máxima eficacia. Por cualquier otra vía, habría que aplicar la fórmula de la fracción de absorción. 2. INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA. Se intenta mantener un nivel plasmático constante y de forma prolongada. De manera que lo que se pretende es que la cantidad de fármaco que entra sea igual a la que se elimina. La dosis que va entrando es mayor que la que se está eliminando. La cantidad que se elimina se va a parecer cada vez más a la que administro, por lo que la concentración plasmática va a aumentar cada vez menos, hasta que se alcanza una concentración estable (lo que entra es igual a la que se elimina). Es directamente proporcional a la infusión e inversamente proporcional a la eliminación. ▪ ENTRADA – depende de la velocidad de infusión (Q), que sigue una cinética de orden 0. (La pendiente es constante). Relación directa ▪ ELIMINACIÓN – corresponde a CI * Cp y sigue una cinética de orden 1. Relación indirecta Si entrada = eliminación – la Cp es estable. 3. DOSIS MÚLTIPLES. Esta es la pauta de administración más habitual. Según el intervalo de tiempo de administración vemos: a. Si es > 5 semividas, cada vez que administramos el fármaco partimos de una concentración 0. El fármaco se elimina por completo entre una administración y la siguiente. Por tanto, con esta pauta no conseguimos un nivel estable y eficaz. b. Si es < 5 semividas, cada vez que administramos una nueva dosis de fármaco no partimos de 0, sino de una concentración del 50%. Así, las concentraciones plasmáticas se van acumulando y van aumentando progresivamente hasta alcanzar el nivel estable, puesto que a la vez el fármaco se va eliminando. Ejemplo: Tengo un fármaco de dosis 1000mg, y semivida 24h. Cuando administrado 1000mg, la Cmax es de 100, y al cabo de una semivida, baja a 50. Si administro ahora una segunda dosis, paso de 50mg, a 150mg, que es la nueva Cmax. Pasa otra semivida, y baja 75mg. Vuelvo administrar, 175mg; se reduce a la mitad, 88mg. Y así. De esta manera, tras 5 semividas, obtengo el equilibrio. El fármaco, por mucho que se elimine, alcanza el nivel estbale, y tendré siempre lo mismo. 4. DOSIS MÚLTIPLES CON DOSIS INICIAL DE CARGA. P.e. un paciente que viene con una necesidad urgente de fármaco, en el que necesito alcanzar cuanto antes las concentraciones estables y eficaces. a. Caso 1: Si la dosis inicial es igual a la dosis de mantenimiento, se tardarán 5 semividas en alcanzar la concentración mínima eficaz. b. Caso 3: Cuando se da una dosis inicial que corresponde al doble de la dosis de mantenimiento, partimos de una concentración más elevada y, después, continuamos con la pauta de mantenimiento. Esto se emplea en situaciones de urgencia en las que se precisa una dosis terapéutica efectiva de manera rápida. 22  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. T4.B – MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS. Dra. Ana Terleira Se entiende por MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA DE LOS FÁRMACOS, el proceso de cuantificación de las concentraciones de fármacos en pacientes y su utilización para diseñar regímenes de dosificación individualizados. La monitorización farmacológica es la aplicación práctica de la farmacocinética y sirve para controlar que la dosis de un determinado fármaco no sea tóxica ni insuficiente. Cuando doy una dosis estándar de un fármaco, dicha dosis es normal para el 95% de la población, pero puede ser que, en un pequeño porcentaje, la dosis sea insuficiente o tóxica. En estos pacientes habrá que individualizar la dosis de tratamiento. En general, podríamos CONTROLAR LA DOSIS DE LOS FÁRMACOS según: ▪ La respuesta terapéutica. Respuesta ante manifestaciones clínicas [p.e, ante un dolor de cabeza, el paciente toma un fármaco y le cede el dolor, querrá decir que la dosis de ese fármaco ha sido adecuada]. ▪ Parámetros objetivos. Nos informan de manera objetiva sobre el efecto del fármaco [si un paciente está en tratamiento con un hipocolesterolemiante, puedo medir el colesterol en sangre para comprobar el efecto del fármaco]. ▪ La concentración sérica del fármaco. Esto es, la MONITORIZACIÓN TERAPEÚTICA. Hay ciertos fármacos que no se pueden monitorizar de ninguna de las maneras anteriormente descritas, por tanto, en estos utilizamos la concentración sérica. Además, tampoco se puede medir lo que sucede en el lugar de acción del fármaco, es decir la acción propiamente dicha del fármaco, pero sí los niveles de éste en plasma, que es una manera subrogada de medir el efecto del fármaco. ¿QUÉ FÁRMACOS SE MONITORIZAN? No todos los fármacos se monitorizan por concentraciones plasmáticas. Principalmente se monitorizan los siguientes fármacos: 1. Fármacos que tienen una AMPLIA VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL. Los pacientes presentan una variabilidad inherente en la forma en que se absorben, metabolizan y eliminan los medicamentos, bien sea por factores genéticos, ambientales, patológicos, presencia de tratamiento concomitante. Este hecho determina que la dosis necesaria para conseguir un efecto terapéutico sea muy diferente de un individuo a otro, en cuyo caso el efecto deseado o tóxico suele relacionarse mejor con las concentraciones plasmáticas del fármaco que con las dosis administradas. 2. Fármacos que tienen un ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO. En aquellos casos en los que existen pocas diferencias entre las dosis terapéuticas y las dosis tóxicas, es frecuente que con la dosis habitual puedan producirse intoxicaciones, sobre todo en los pacientes con eliminación reducida del fármaco. 3. Fármacos que tienen una CINÉTICA NO LINEAL3. En una cinética lineal, las constantes del fármaco de absorción, distribución y eliminación no varían con el tiempo ni cuando se modifica la dosis; hay una relación lineal entre dosis administradas y niveles alcanzados (con cada incremento de dosis, sé que concentración plasmática tengo). Por el contrario, un fármaco tiene una cinética no lineal cuando sus constantes varían con el tiempo o con la dosis, en este caso, un pequeño cambio en la dosis puede producir una gran alteración de los niveles séricos [fenitoína]. 4. Fármacos que NO DAN METABOLITOS ACTIVOS. Si las concentraciones plasmáticas del fármaco están relacionadas con el efecto farmacológico los cambios que se presenten en las concentraciones plasmáticas estarán directamente relacionados con un cambio en el efecto farmacológico. Sin embargo, esta relación puede ser difícil o imposible de establecer en presencia de metabolitos activos ya que estos no se pueden monitorizar y, por tanto, la concentración plasmática del fármaco que obtendríamos no se correlacionaría con el efecto. 5. Fármacos con BUENA CORRELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Y EL EFECTO TERAPÉUTICO O TÓXICO. Hablamos entonces del rango o intervalo terapéutico, esto es un parámetro estadístico en una población determinada (esta supondría el 95% de una población general), por lo que no necesariamente todos los pacientes (el 5%) que presenten concentraciones en dicho rango van a tener eficacia garantizada, ni todos los pacientes con concentraciones por encima de él presentarán toxicidad. El rango terapéutico es una guía que podría servir de ayuda, pero no todo el mundo debe estar dentro de ese rango terapéutico, si el paciente está bien controlado aun sin estar en intervalo, no debemos empeñarnos en meterle en rango. 3 Los fármacos con cinética no lineal tienen un estrecho rango terapéutico. 23  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. 6. Fármacos en los que hay DIFICULTAD PARA RECONOCER CLÍNICAMENTE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS Y LOS EFECTOS TÓXICOS. Existen muchos fármacos con los que la respuesta farmacológica deseada no puede medirse fácilmente dentro de un tiempo conveniente. Igual que aquellos fármacos cuya acción clínica mesurable es lenta y cuyos efectos tóxicos pueden ser graves, como ocurre con los antineoplásicos o con los aminoglucósidos que son muy nefrotóxicos y su acción clínica es lenta, por tanto, nos anticipamos y monitorizamos el fármaco para controlar que la dosis que administramos no sea nefrotóxica pero sí eficaz. En estas situaciones, la determinación de las concentraciones plasmáticas es muy útil para individualizar el tratamiento. Es una GUÍA. En un 95% de la población este es el rango terapéutico para un fármaco. Por encima de 10, la población presentará toxicidad y por debajo de 5 esa población presentará ineficacia terapéutica. Hay un 5% de la población que encontrándose dentro del rango no va a tener eficacia terapéutica o que teniendo niveles por encima de 10 no presentará toxicidad y por debajo de 5 no presentará ineficacia terapéutica. Otros ejemplos: la digoxina (antiarrítmico) a niveles de toxicidad puede producir arritmias, por tanto, puede ser que la digoxina no esté haciendo efecto (se mantienen las arritmias) o que esté produciendo toxicidad (presencia de arritmias); la manera de discernir es monitorizando. Con los antiepilépticos ocurre lo mismo (a dosis tóxicas produce convulsiones, como la fenitoína). 7. Fármacos para los que EXISTE UN MÉTODO DE MONITORIZACIÓN ANALÍTICO FIABLE Y ASEQUIBLE, necesito un método rápido y fácil de adquirir que muestre los niveles del fármaco en el paciente en pocos minutos. INDICACIONES DE MONITORIZACIÓN. Para individualizar la dosis. Se debe monitorizar con este fin: Al inicio del tratamiento o al modificar la dosis. En situaciones graves, sobre todo, es necesario asegurar una concentración eficaz. Cuando hay factores fisiopatológicos que producen amplia variabilidad farmacocinética (insuficiencia renal, hepática o cardíaca, embarazo, enfermedades tiroideas, malnutrición, malabsorción). En la insuficiencia Renal existen nomogramas para ajustar la dosis inicial, pero los sucesivos ajustes sí se deben realizar a través de una monitorización. Cuando se añade un nuevo fármaco que puede producir interacciones medicamentosas. Cuando se cambia la formulación (p.e., de v.o a vía i.v) ya que la biodisponibilidad del fármaco cambiaría. Cuando no consigo el efecto terapéutico deseado a pesar de que el paciente esté con concentraciones plasmáticas en rango; entonces se realizará una monitorización estrecha para saber cuánto puedo subir la dosis al paciente. Cuando el fármaco esté en concentraciones estables es cuando extraeré la concentración plasmática. Cuando hay sospecha de toxicidad. El hallazgo de una concentración plasmática por encima del intervalo terapéutico reforzará el diagnóstico. Control de la adherencia terapéutica. Se sospechará de incumplimiento terapéutico cuando las concentraciones halladas no se correspondan razonablemente con las dosis prescritas; el análisis de las concentraciones del fármaco en sangre es el único método objetivo para comprobar la adherencia al tratamiento. OBTENCIÓN Y PROCESADO DE LA MUESTRA. Para poder interpretar correctamente los resultados de los análisis bioquímicos, debemos conocer cómo se ha obtenido la muestra analizada. ▪ La muestra ha de extraerse una vez que el fármaco haya alcanzado el EQUILIBRIO ESTACIONARIO, es decir, tras cinco semividas. De lo contrario no se podrá hacer una interpretación fiable del resultado. ▪ En general, en todas las muestras la extracción de sangre hay que realizarla antes de dar la siguiente dosis en lo que se denomina, el valle; Así la concentración valle, objetiva el nivel de fármaco que el paciente tiene en sangre desde que se le administró la anterior dosis, esto es, si el paciente ha estado cubierto con esa dosis de fármaco. La obtención de la muestra debe corresponder a la concentración valle (Concentración mínima o Cmín), la concentración previa a la administración de la siguiente dosis de medicamento. ¡Excepción! Cuando el paciente llega a urgencias, o necesito ver el cumplimiento terapéutico de ese paciente, la extracción de la muestra se hace en el mismo momento, no es necesario que sea en el valle, dando un resultado sujeto a interpretaciones. Si saco niveles y no está en rango terapéutico, sino menos, no está bajo toxicidad. 24  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. ▪ En los fármacos con una DISTRIBUCIÓN BICOMPARTIMENAL (aminoglucósidos), también es necesario una muestra cuando se ha llegado a la concentración máxima (Cmáx); necesito hacer dos mediciones; una extracción antes de la siguiente dosis (valle o concentración mínima) y otra después de la distribución a los tejidos (el pico o concentración máxima). El pico es lo que demuestra la eficacia. En el caso de los aminoglucósidos, la extracción de la segunda muestra (el pico) se hará a los 30 minutos si la administración del aminoglucósido ha sido por vía intravenosa y a los 60 minutos si ha sido por vía intramuscular. Esto es para dar tiempo a que el fármaco se distribuya a los tejidos donde va a realizar su acción. ▪ En caso de perfusión continua del fármaco, la extracción de sangre debe hacerse del brazo contrario. ▪ Nunca se debe sacar la muestra de la misma vía por donde ha pasado el medicamento, por ejemplo, la digoxina se queda pegada al plástico de la vía, por tanto, si recojo la muestra por esa vía se objetivarán niveles falsos de digoxina. Lo que si se puede hacer es limpiar la vía y después extrae la sangre. INTERPRETACIÓN DE LOS DATOS. Existen diferentes factores que pueden afectar a la interpretación de los resultados de la muestra: ▪ Fecha y hora de la última dosis administrada. ▪ La obtención de la muestra. Fecha y hora de la extracción de la muestra. ▪ Datos del paciente para individualizar el tratamiento. Edad, peso, si es fumador o no, situaciones fisiológicas o patológicas que puedan modificar la respuesta al fármaco, si se trata con fármacos concomitantes. ▪ Motivo de petición. Dependiendo de la patología que se vaya a tratar existe un rango terapéutico u otro para un mismo fármaco, por ejemplo, no necesito alcanzar las mismas concentraciones de antibiótico para tratar una infección que para una profilaxis quirúrgica. ▪ Datos del tratamiento. Pauta terapéutica (dosis, intervalo de tratamiento…), duración del tratamiento, conocer la semivida del fármaco para saber si ha alcanzado el equilibrio (tras cinco semividas = equilibrio), ya que es necesario para realizar una correcta extracción. ▪ Respuesta clínica. Permite ajustar la dosis hasta comprobar que hay respuesta terapéutica. ERRORES DE INTERPRETACIÓN. Estos errores se dan con mayor frecuencia en lo referente a: ▪ La recogida de la muestra. ▪ Enfermedades que producen alteraciones en el laboratorio; por ejemplo, el ácido úrico interfiere con el método analítico del laboratorio y aumenta los niveles de ciertos fármacos en los resultados, por tanto, en el caso de los pacientes urémicos por IR podemos obtener concentraciones del fármaco en cuestión elevadas. ▪ Medición del fármaco total. Las técnicas analíticas de las que disponemos miden el fármaco total (fármaco libre + fármaco unido a proteínas plasmáticas). Si hay una disminución de proteínas, bajan los niveles del fármaco unido a estas y aumenta el fármaco libre (fármaco activo) de manera que aumenta la acción del fármaco y con ello su posible efecto tóxico, aun estando dentro del rango terapéutico (síntomas de toxicidad). Entonces mediante las técnicas de análisis veríamos que la concentración del fármaco total está en rango terapéutico y sin embrago observaríamos datos de toxicidad en el paciente. Podemos calcular el fármaco libre, corrigiendo el fármaco total con respecto a las proteínas plasmáticas. Es muy frecuente en pacientes de la uvi que tienen hipoalbuminemia. ▪ Alteraciones farmacodinámicas. Por ejemplo, la falta de respuesta a digoxina en pacientes con infarto debido al poco miocardio sano sobre el cual el fármaco pueda ejercer su acción, o por ejemplo el aumento de sensibilidad a la digoxina en pacientes con alteraciones electrolíticas (pK, pMg, nCa). ▪ Interacciones (¡!). Los antibióticos carbapenémicos (imipenem, meropenem…) disminuyen las concentraciones plasmáticas de ácido valproico4, debido al aumento del metabolismo hepático (CYP 2D6) del valproico. Además, aunque aumentes la dosis del valproico no aumenta su concentración y aunque retires el antibiótico, esa inducción del metabolismo del valproico se mantiene días o semanas. *Hay muchos antibióticos cuya eficacia depende de distintos parámetros: ▪ La eficacia de los aminoglucósidos depende de la concentración máxima. ▪ La eficacia de la vancomicina y de las fluoroquinolonas depende del área bajo la curva de la concentración mínima inhibitoria (es decir, me lo da el valle, para saber entre dosis la concentración que había del fármaco) ▪ La eficacia de los ß-lactámicos me lo da el tiempo que está por encima de una determinada concentración. Vd en estado estacionario. Cuando tenemos un fármaco en ESTADO ESTACIONARIO (sabiendo dosis y volumen de distribución), puedo calcular dosis individualizada a cada paciente. 4 A pesar de los estudios en modelos animales, se desconoce aun el mecanismo por el que se produce esta interacción farmacocinética. 25  UCM HCSC. 6º de Medicina. Farmacología Clínica. María Contreras de Santos. Con las fórmulas se calcula la concentración máxima esperada como la concentración mínima esperada, sustituyendo los valores. Intervalo de administración es de 8 horas (la t rara), la t es el tiempo que pasa desde la extracción del valle hasta la extracción del nivel máximo (ha pasado 1 hora; 30 min de infusión IV + la espera de 30 min que hay que hacer a los aminoglucósidos), y T es el tiempo que pasa entre la extracción del nivel máximo y el nivel mínimo (7 horas; porque el pico es a la hora, y luego antes de administrar la siguiente dosis lo mido). Casos clínicos. Caso 4: paciente 80 años que ingresa en urgencias con FA a 140 lpm. Se administra una dosis de Digoxina 0,250 mg IV (dosis habitual de mantenimiento). Al día siguiente se solicitan niveles 1,03 ng/ml (RT: 0,5-2). Está en rango terapéutico. Situación clínica al día siguiente es muy buena, FC controlada (80 lpm). Medicación basal para el colesterol, no hay interacción con digoxina. Nivel no dice nada porque con una sola dosis este paciente ya esta en el tercio medio del rango terapéutico. Como la vida media de la digoxina es de 24 h, necesita 5 días, por lo que si le sigo dando, va a llega