ANTINEOPLASICOS PDF

ANTINEOPLASICOS -Objetivos del tto quimioterápico→ erradicar el cáncer; reducir el tamaño (neoadyuvante); evitar el crecimiento; destruir las células remanentes luego de la cirugía (adyuvante); aliviar los síntomas (paliativo). -Fármacos citotóxicos→ son NO selectivos por lo que alteran el ciclo ce...

ANTINEOPLASICOS -Objetivos del tto quimioterápico→ erradicar el cáncer; reducir el tamaño (neoadyuvante); evitar el crecimiento; destruir las células remanentes luego de la cirugía (adyuvante); aliviar los síntomas (paliativo). -Fármacos citotóxicos→ son NO selectivos por lo que alteran el ciclo celular e inducen así la apoptosis, siempre y cuando la vía este intacta. Las células con mayor velocidad de crecimiento tendran mejor respuesta. -Toxicidad limitante→ aquella toxicidad que indica suspensión del fármaco o disminución de la dosis. La mielosupresion es SIEMPRE limitante de dosis. No aplica esto ni el NADIR para bleomicina y vincristina pq tienen otros efectos limitantes. -NADIR→ punto más bajo del recuento de leucocitos 14-20 días después de haber administrado el quimioterápico que me permite regular los ciclos de quimioterapia. 1) Agudas: -Inmediata (hs o días) → sme de lisis tumoral; nauseas; vomitos; hs; necrosis por extravasación; insuficiencia renal aguda. -Temprana (días o semanas)→ leucopenia; trombocitopenia; alopecia; mucositis. 2) Tardías: Esterilidad; carcinogénesis; fibrosis pulmonar; nefrotoxicidad; hepatotoxicidad; anemia; neuropatía; cardiotoxicidad; neurotoxicidad. -EMESIS→ Cisplatino y ciclofosfamida en altas dosis los que + producen vomitos por ende requieren profilaxis. (riesgo moderado las antraciclinas). -MUCOSITIS→ Daño de la mucosa gástrica al alterar la replicación celular que provoca ulceración que genera dolor, anorexia y predispone a infecciones; generalmente coincide con el NADIR. (+ los antimetabolitos como el metotrexato; el topotecan y las antraciclinas).  A) FARMACOS ALQUILANTES: No son específicos de alguna fase del ciclo celular. GENERALIDADES→ -Ingresan a la célula y se vuelven altamente reactivos (activación). -Se unen al ADN mediante enlaces covalentes. -La célula reconoce la mutación e intenta repararla. -Como no se puede reparar el error se induce la apoptosis (la vía debe estar intacta). FARMACO→ CICLOFOSFAMIDA ADMINISTRACION→ Vía intravenosa. Vía oral con BD del 75%. DISTRIBUCION→ UAP 60%. Atraviesa BHE y placenta. METABOLISMO→ CYP hepático. Profármaco que se oxida a 4-hidroxiciclofosfamida y aldofosfamida y de este se generan 2 metabolitos que son: mostaza de fosforamida (antineoplásico) y la acroleína (daña la vejiga y genera cistitis hemorrágica). ELIMINACION→ Renal (prolongada). TOXICIDAD DE LOS -CICLOFOSFAMIDA→Cardiotoxicidad; SIHAD; Cistitis hemorrágica→ dar hidratación abundante ALQUILANTES→ junto con el fármaco para disminuir los efectos de la acroleína de cistitis hemorrágica + Mesna (se une a la acroleína y lo evita). -TEMPRANOS→ MIELOSUPRESION; estomatitis y mucositis; náuseas y vomitos; enfermedad venooclusiva del hígado. -TARDIOS→ Amenorrea y azoospermia (a largo plazo); leucemia aguda de difícil tto (4 años dps en el 5% de los px). FARMACO→ CISPLATINO MECANISMO DE Se activan a concentraciones bajas de cloro se vuelve reactivo y se une a sitios nucleófilos del ACCION→ ADN, donde genera ductos que inhiben la replicación y la transcripción; generando roturas que llevan a codificación errónea de las cadenas que provocan la apoptosis. ADMINISTRACION→ Vía intravenosa. NO se administra con agujas de aluminio porque este lo inactiva. Debe estar diluido en una solución con dextrosa, solución salina y manitol dado que es muy nefrotóxico. DISTRIBUCION→ Entra en la célula por un transportador de Cu. Acumula en riñón; hígado; intestino y testículos. METABOLISMO→ No enzimático en plasma y células. ELIMINACION→ Renal y prolongada. TOXICIDAD -Nefrotoxicidad por necrosis tubular aguda. (Hidratación y diuréticos) PLATINOS→ -Ototoxicidad. -Es el que más causa vomitos. (alto riesgo de emesis). -Mielosupresion. -Neuropatía periférica. -Alteraciones hidroelectrolíticas. -Hipersensibilidad. -Son teratogénicos y carcinogénicos (provocan leucemia).  B) ANTIBIOTICOS: Tampoco son específicos de alguna fase del ciclo celular. Dentro de este grupo tenemos a la BLEOMICINA y a las ANTRACICLINAS (DOXORRUBICINA Y DANORRUBICINA). FARMACO→ BLEOMICINA MECANISMO DE Forma complejos con el hierro los cuales se unen al ADN y generan radicales libres rompiendo las ACCION→ hebras lo cual conduce a la muerte celular. ADMINISTRACION→ Intravenosa; intramuscular; subcutánea. DISTRIBUCION→ No pasa BHE. METABOLISMO→ Hidrolasas en todos los tejidos EXCEPTO piel y pulmón. ELIMINACION→ Renal (ajustar en IR). EFECTOS -Piel→ hiperpigmentación; eritema; hiperqueratosis y ulceras; fenómeno de Raynaud; dermatitis ADVERSOS→ flagelada. -Hipertermia. -En px con linfoma→ hipotensión y colapso cardiovascular. -Alopecia; fibrosis pulmonar progresiva e irreversible en el 10% (toxicidad limitante). -Nauseas y vomitos son poco frecuentes. FARMACO→ DOXORRUBICINA/DANORRUBICINA MECANISMO DE Forman un complejo con el ADN y la topoisomerasa 2 que impide la religadura de las cadenas rotas ACCION→ por esta enzima lo cual induce la muerte celular. También se intercalan en el ADN alterando la transcripción y la replicación. También interaccionan radicales libres al interaccionar con hierro que dañan el ADN. ADMINISTRACION→ Intravenosa. DISTRIBUCION→ Alcanzan rápido el corazón; riñones; pulmones; hígado y bazo. No atraviesan BHE. METABOLISMO→ Hepático. ELIMINACION→ Biliar. EFECTOS -Cardiotoxicidad→ aguda (arritmias; caída de la FEY; sme pericarditis/miocarditis) o crónica (ICC) ADVERSOS→ en dosis acumulativas mayores de 550 mg x metro cuadrado. (+ en px que estén siendo irradiados o usando otros fármacos con la ciclofosfamida). Hay que monitorear con ECG y ecocg. Puedo darlo con Desraxozano que es un quelante de hierro que es el mecanismo de acción que produce el daño cardiaco. -Mielosupresion. -Estomatitis; mucositis; diarrea y alopecia. -Necrosis por extravasación. -Toxicidad local grave en tejidos irradiados. -Coloración roja de la orina.  C) FARMACOS ANTIMETABOLITOS: Son específicos de fase S. Tenemos los análogos de ácido fólico (metotrexato); análogos de pirimidinas (S-fluoruacilo;Citarabina;Gemcitabina); análogos de purinas (6- mercaptopurina; Fludarabina). FARMACO→ METOTREXATO→ análogo de ácido fólico MECANISMO DE Inhibe la dihidrofolato reductasa que es una enzima necesaria para la síntesis de ácido fólico; ACCION→ necesario para la síntesis de timina; purina necesaria a su vez para la síntesis de ADN. Leucovorina 24 hs después para disminuir los efectos adversos. ADMINISTRACION→ Vía oral; intravenosa; intramuscular; intratecal. Dosis > a 25 mg si o si parenteral. DISTRIBUCION→ Ingresa a la célula mediante un transportador y el 3% concentra en LCR. METABOLISMO→ Intracelular (poli glutamatos); y Hepático por hidroxilación. ELIMINACION→ Renal 90% y biliar en un 10%. Ajustar en IR porque la acumulación genera toxicidad. EFECTOS TOXICIDAD→ Mielosupresion y mucositis. ADVERSOS→ -Nauseas; vomitos; alopecia; diarrea. -Neumonitis intersticial alérgica. -Alteración de ovo y espermatogénesis; aborto porque se acumula en el epitelio coriónico; ALTA TERATOGENICIDAD. CATEGORIA X. -Vía intratecal→ meningismo; convulsiones; cefaleas. -Nefrotoxicidad en altas dosis. -Hepatotoxicidad si lo administramos a largo plazo. USOS→ Como inmunosupresor en: AR y psoriasis. Como antineoplásico en: leucemias; linfomas; cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer de ovario; cáncer de cabeza y cuello; coriocarcinoma. FARMACO→ 5-FLUOROURACILO→ análogo de pirimidinas MECANISMO DE Inhibe a la enzima timidilato sintasa, necesaria para la síntesis de pirimidinas y por ende del ADN. ACCION→ Se incorpora al ADN y genera fallas en la reparación. También se incorpora en el ARN generando alteración funcional en el mismo. Al administrarlo con Leucovorina NO estamos disminuyendo los EA si no que en este caso aumentaríamos la eficacia del fármaco ya que estabiliza la unión del fármaco con la enzima. ADMINISTRACION→ Intravenosa; subcutánea. La capecitabina puede darse por vía oral. DISTRIBUCION→ Atraviesa poco BHE. METABOLISMO→ Inactivación enzimática. (hígado; mucosa intestinal; y otros). ELIMINACION→ Renal en un 5%. EFECTOS -Mielosupresion; mucositis; diarrea→ toxicidad limitante. ADVERSOS→ -GI→Anorexia; estomatitis; mucositis; diarrea; nauseas. (no son frecuentes los vomitos). -Piel→ Alopecia; dermatitis; hiperpigmentación. -Síndrome mano-pie. -Vasoespasmo coronario→ dolor torácico al momento de infusión. -Neurotoxicidad→ Parestesias; somnolencia; ataxia cerebelosa. -La mielosupresion y la mucositis se dan más frecuentemente cuando lo administro en bolo que con la infusión continua. FARMACO→ CITARABINA→ análogo de pirimidinas MECANISMO DE Profármaco que necesita 3 fosforilaciones para activarse y compite con la citidina se incluye el ACCION→ fármaco en su lugar e inhibe la ADN polimerasa y además estimula inductores de la apoptosis. ADMINISTRACION→ Intravenosa; intratecal. Debe usarse en varios días para que llegue a todas las células en fase S. DISTRIBUCION→ 10% atraviesa BHE. METABOLISMO→ Inactivación enzimática. (hígado; mucosa intestinal; plasma y leucocitos). ELIMINACION→ Renal 10%. EFECTOS -TOXICIDAD LIMITANTE→ Mielosupresion. (en 1 semana y se recupera en 14 dias) ADVERSOS→ -Nauseas; vomitos; estomatitis. -Dermatitis; síndrome febril en niños; conjuntivitis. -Neurotoxicidad: convulsiones; coma; delirio; aracnoiditis; síndrome cerebeloso (por administración intratecal o en altas dosis). -Hepatotoxicidad. FARMACO→ FLUDARABINA→ análogo de purinas MECANISMO DE Inhibe la ADN polimerasa, ligasa y primasa y se termina incorporando al ADN y al ARN. ACCION→ Inhibe el procesamiento y traducción del ARN. Es un terminador de cadena en el ADN. EFECTOS TOXICIDAD→ Mielosupresion. ADVERSOS→ -Nauseas; vomitos; estomatitis; escalofríos; fiebre; malestar. -Depleción de células T→ predispone a infecciones oportunistas. -Manifestaciones autoinmunes→ anemia hemolítica. -Neurotoxicidad→ neuropatía periférica y debilidad. -Mielodisplasia y leucemia aguda (tto a largo plazo). Se usa para la leucemia mieloide crónica. D) HIDROXIUREA: Es otro fármaco especifico de fase S. FARMACO→ HIDROXIUREA MECANISMO DE Inhibe a la ribonucleótido difosfato reductasa lo cual impide la conversión de ribonucleótidos a ACCION→ desoxirribonucleótidos. Por lo tanto inhibe la síntesis de ADN sin interferir en la síntesis de ARN. Además modula la expresión génica de hemoglobina e induce la hemoglobina fetal. ADMINISTRACION→ Vía oral con BD del 100% e intravenosa. DISTRIBUCION→ Atraviesa BHE. METABOLISMO→ Desconocido. ELIMINACION→ Renal. EFECTOS -Mielosupresion. ADVERSOS→ -Sintomas GI leves; neumonitis intersticial decamativa; neurotoxicidad. -Piel→ hiperpigmentación y ulceras dolorosas.. -Es un potente teratógeno. USOS→ Neoplasias de ovario; cabeza y cuello; melanoma; pulmón; trombocitosis esencial y policitemia vera. E) INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA: También son fármacos específicos de fase S. TOPOTECAN IRINOTECAN ETOPOSIDO Las topoisomerasas se encargan de la Intravenoso Intravenoso - Diarrea y mucositis IV y VO también son limitantes decon BD 50% religadura de las cadenas y además reducen Pasa -BHE. - Poco BHE. Alta UAP. la tensión de las cadenas de ADN para que Hepático CYP3A4 y GLUC Hepático - puedan replicarse correctamente. También Renal Biliar y Renal Renal - se encargan de la lectura de errores en el MIELOSUPRESION DIARREA PERSIST MIELOSUPRESION - DIARREA Y (DIAS DPS) Y MUCOSITIS Y ADN. Tenemos la topoisomerasa 1 - MUCOSITIS MIELOSUPRESION DIARREA (topotecan e irinotecan) y la topoisomerasa n-v-aumento - Sme colinérgico. (- la n-v-alopecia- transaminasas- ach asa→ diarrea al hepatotoxicidad-hs 2 (etopósido). Estos fármacos inducen una - fiebre-Rash. comienzo) LEUCEMIA 2RIA. ruptura del ADN al unirse a estas enzimas e - n-v-alopecia- (dosis acumulada) impedir la religadura de las mismas. Hacen mucositis efecto cuando la célula se está replicando, por eso son específicas de fase S.  F) ANTIMITOTICOS: Son específicos de fase M. (mitosis). 2 tipos: Alcaloides de la vinca y los Taxanos. FARMACO→ ALCALOIDES DE LA VINCA SON 3→ VINCRISTINA VINBLASTINA VINORELBINA MECANISMO DE Se unen a la beta tubulina impidiendo la polimerización de los microtúbulos, lo cual inhibe la ACCION→ progresión de la mitosis e induce la apoptosis en la célula. La administración por vía intratecal es potencialmente mortal por neurotoxicidad grave. ADMINISTRACION→ Intravenosa. DISTRIBUCION→ - METABOLISMO→ Hepático. ELIMINACION→ Biliar. EFECTOS NAUSEAS/ VOMITOS/ DIARREA; NECROSIS POR EXTRAVASACION/ SIHAD. ADVERSOS→ Neuropatía (+++). → limitante Mielosupresion. Mielosupresion. Alopecia. Neuropatía (+). Neuropatía (++). Estreñimiento severo. No genera mielosupresion, solo leucopenia leve. TAXANOS→ PACLITAXEL DOCETAXEL MECANISMO DE Se unen a la beta tubulina ESTABILIZANDO la polimerización de los microtúbulos, deteniendo la ACCION→ mitosis porque genera la formación de microtúbulos aberrantes, se detiene la mitosis y se induce la apoptosis. ADMINISTRACION→ Intravenosa; disuelto en etanol y aceite de ricino IV disuelto en polisorbato es 80 veces + soluble. METABOLISMO→ Hepático x CYP3A4 y CYP2C8 Hepático por CYP3A4. ELIMINACION→ Biliar y Renal. EFECTOS MIELOSUPRESION; NEUROPATIA PERIFERICA. MIELOSUPRESION. ADVERSOS→ HS aguda. Neuropatía. Encefalopatía Retención hidrosalina (edemas). N/V/D/Mucositis/Alopecia/Flebitis/ Bradicardia HS aguda. asintomática. La ML es a los 8 días. N/V/D/Mucositis/Alopecia. TERAPIAS DIRIGIDAS→ con este tratamiento se busca obtener mayor especificidad y menor toxicidad. ANTICUERPOS MONOCLONALES MOLECULAS PEQUEÑAS (INIBS) Moléculas grandes; de administración parenteral Bajo peso molecular; vida media corta; de administración intermitente; que bloquean la fx del receptor de la superficie oral diaria; con su efecto dentro de las células mediante el celular mediante el reclutamiento de células inmunitarias. bloqueo de proteínas con función de tirosina quinasa. EJ→ Rituximab; Trastuzumab. Ejemplo→ IMATINIB. (- la quinasa BCR-ABL).