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BLOQUE IV. FARMACOLOGÍA DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA E INMUNITARIA (MEDIADORES CELULARES) TEMA 16. HISTAMINA Y FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS 1. INT RODUCCIÓN Se denomina mediadores celulares o autocoides a un conjunto de sustancias producidas por...

BLOQUE IV. FARMACOLOGÍA DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA E INMUNITARIA (MEDIADORES CELULARES) TEMA 16. HISTAMINA Y FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS 1. INT RODUCCIÓN Se denomina mediadores celulares o autocoides a un conjunto de sustancias producidas por tejidos neuronales y no neuronales de todo el cuerpo, que tienen una estructura química diferente. Dependiendo de esa estructura, van a realizar a nivel local dos funciones: - Transmitir información a las células - Regular todas sus funciones Según esa estructura química, lo vamos a clasificar en tres grandes grupos: - Aminas:  Histamina  Serotonina - Lípidos:  Prostaglandinas  Prostaciclinas  Tromboxanos  Leucotrienos - Polipéptidos:  Angiotensina  Quininas del plasma: precalcreína, calcreína, kininógenos, linfoquinas, …  Otras sustancias: sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, factor activador de plaquetas, óxido nítrico Todas estas sustancias tienen en común que se sintetizan y se liberan en el organismo, de tal manera que cuando lo hacen en cantidades pequeñas, se producen acciones muy localizadas y concretas, porque se hace en cantidades pequeñas. Cuando se liberan grandes cantidades de estas sustancias se producen alteraciones sistémicas muy importantes, las cuales darán lugar a distintas patologías, comprometiendo la vida del sujeto que lo padece. Por ello es importante que conozcamos estas sustancias, cómo actúan, cuáles son sus acciones, en qué procesos fisiológicos y patológicos están implicados. Por ello la importancia de conocer los fármacos que van a reproducir estos efectos, siendo más importante el conocimiento de los que van a antagonizar sus acciones. 2. HIST AMINA La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. La vamos a encontrar principalmente en todos los tejidos (es la amina de los tejidos). Es una sustancia muy extendida por la naturaleza. Dependiendo de donde esté localizada hablaremos de: - Histamina endógena: sintetizada en nuestro organismo. La mayoría de nuestra histamina la vamos a encontrar:  En grandes cantidades en el SNC: su distribución por el SNC es muy irregular sobre los distintos núcleos neuronales, encontrándose en grandes cantidades en el hipotálamo posterior.  En los tejidos periféricos, siendo muy abundante en la piel.  Mucosa gástrica, ahí se almacenan en unas células especiales llamadas histaminocitos (parecidos a los mastocitos). Éstas se encuentran en las células parietales (las que segregan HCL) del estómago, de la mucosa gástrica.  Células cebadas: mastocitos y células del tejido conjuntivo.  En grandes cantidades también en los basófilos, almacenándose con la heparina, formando el complejo histamina-heparina.  - Histamina exógena: aquella que no se encuentra en animales o plantas. Nos llega a nosotros a través de los alimentos. No va a alterar nuestros depósitos de histamina (no modifica los almacenes endógenos), y se va a metabolizar principalmente en el hígado y se elimina. La histamina va a sufrir el mismo proceso que sufren los neurotransmisores: se va a sintetizar, almacenar, liberar, va a interaccionar con receptores específicos y luego se va a inactivar. SÍNT ESIS El aminoácido precursor de la histamina es la histidina, es decir, se biosintetiza a partir de este aminoácido. A partir de este aminoácido precursor actúan una serie de enzimas, algunas son específicas para este aminoácido (L-histidin- descarboxilasa) y otras que no son específicas (L-dopa- descarboxilasa). Finalmente obtenemos la histamina. Lo importante de la síntesis de la histamina es que la rapidez con la que se sintetiza va a ser diferente para cada tejido, lo cual depende de la cantidad de precursor (histidina) que se encuentre en el tejido, principalmente, pero también del uso que se le haya dado (si está almacenada, no se va a sintetizar más porque aún hay cantidad no utilizada). ALMACENAMIENT O Una vez se ha sintetizado la histamina, se almacena rápidamente en vesículas o en gránulos secretores para no inactivarse (el almacenamiento sirve para evitar inactivación). Cuando se almacenan, no lo hace sola, lo hace conjuntamente con otras sustancias (neurotransmisores): serotonina, leucotrienos, factores activadores de las plaquetas, de la síntesis y otros mediadores celulares, factores activadores de la quimiotaxis de los eosinófilos y los neutrófilos... todo ello implica que cuando se liberen, no se libera solo histamina, se liberan otros mediadores celulares u otros factores que contribuirán a la formación de otros mediadores celulares, que lo que hacen es sumar las acciones de los mediadores celulares con la sustancia liberada. La histamina que está almacenada no tiene actividad y no produce ningún efecto. A esta histamina se la conoce como histamina endógena intrínseca. Una vez que se ha liberado, ya se considera una histamina extrínseca que produce un efecto. LIBERACIÓN Hay una cantidad pequeña de histamina que no se almacena y que, por lo tanto, ya está produciendo una acción automáticamente. Esa histamina que no se almacena se conoce como histamina naciente. El resto de la histamina para ser activa, necesita someterse a un proceso de liberación que precisará de calcio y energía. El proceso de liberación es calcio-dependiente, es decir, necesita mucho calcio y energía. Sea cual fuere el origen de la liberación, ninguno lo hará de la misma manera, con la misma intensidad ni en los mismos tejidos, siendo entonces específico para cada tejido. Hay muchos mecanismos que contribuyen a la liberación de histamina y de otros mediadores celulares, pudiendo ser alguno de estos un proceso fisiológico: - Secreción de ácido clorhídrico - Situación de estrés - Procesos patológicos: inflamatorios, reacciones de hipersensibilidad - Agentes físicos: el calor, el frio, las radiaciones, los traumatismos, las quemaduras, etc. - Agentes químicos: fármacos, veneno de los insectos (picaduras) Estos mecanismos son los suficientemente activos para provocar el inicio de síntesis del resto de mediadores celulares que no están almacenados y la interacción el FAP con las plaquetas. Estos mecanismos encargados de liberar la histamina, son también el estímulo que necesitan otros mediadores celulares que se almacenen con la histamina o, aunque no estén, en sus factores de activación. Estos mecanismos que hacen saltar la liberación de histamina es el estímulo que necesitan los otros mediadores celulares para empezar a formarse. Influyen en la formación de otros mediadores celulares que no están presentes (porque no están almacenados) pero sí a partir de esa liberación se produce ya el inicio de su síntesis. Por ello los mediadores celulares no actúan solos. Las acciones podrán manifestarse justo en el sitio donde se ha producido la liberación (como sucede con los neurotransmisores) o puede aparecer en un lugar lejos de donde se ha producido la liberación (como sucede con las hormonas), por ello se dice que la histamina tiene una acción hormonal. Tras la liberación, los depósitos de histamina quedan vacíos, para restituir otra vez la histamina endógena, y dicha restitución va a ser diferente para cada tejido: - En el caso de los histaminocitos va a ser un proceso rápido - Para los basófilos y las células cebadas es un proceso lento, tardan varios días e incluso semanas en llenar sus depósitos, siempre dependiendo de la cantidad liberada. INT ERACCIÓN Una vez liberada la histamina, va a interactuar con unos receptores específicos. Se va a unir a unos receptores específicos ubicados en las células y órganos diana donde van a producir sus acciones. Cuando la histamina se une a esos receptores su acción va a persistir, va a perdurar hasta que se inactiven fisiológicamente o que se inactive por bloqueo de algún fármaco. Es decir, que la histamina se une al receptor y va a estar unida hasta que de forma fisiológica se inactive o porque haya un fármaco que la separe de esos receptores. Mientras esté unida al receptor va a producir efecto. Puede producir las mismas acciones o acciones contrarias y esto sucede porque todos los mediadores celulares van potenciando sus efectos, pero hay veces que los propios mediadores celulares tienen acciones contrarias. RECEPTORES - H1: son los principales causantes de la histamina que farmacológicamente se pueden modificar  El tejido de conducción del corazón: enlentecimiento de la conducción auriculo-ventricular.  Membrana de las células musculares lisas de los vasos, bronquios, tracto gastrointestinal, útero: vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar, estimulación musculatura lisa de los bronquios, del tracto gastrointestinal y del útero.  En terminaciones de nervios sensitivos: estimulación terminaciones nerviosas sensitivas.  Membranas de algunas células secretoras.  SNC: efecto activador, estimula el SNC. Responsable de las acciones clásicas de la histamina. - H2: Son los principales causantes de la histamina que farmacológicamente se pueden modificar. Los vamos a encontrar en:  Miocardio: aumenta el automatismo cardiaco.  Nodo sinusal.  Membrana de las células musculares lisas de los vasos y del útero: vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar, estimula la musculatura lisa uterina.  Células parietales/secretoras de la mucosa gástrica: estimula la secreción gástrica.  SNC: depresión, deprime el SNC. - H3: se asocian principalmente al tejido neuronal presináptico, de tal forma que cuando la histamina se une a estos receptores va (autorregular) a inhibir o impedir la síntesis y liberación de sí misma y de otras sustancias, a nivel central y periférico. También lo encontramos en los tejidos periféricos, pero en menores cantidades:  Aparato cardiovascular  Tejido linfoide  Aparato digestivo  Vía aérea: se ubican en las neuronas colinérgicas postganglionares. Su función va a ser mediar la transmisión colinérgica del bronquio, de tal manera que sirve para bloquear la acción o transmisión de la acetilcolina, va a impedir que se produzca una broncoconstricción excesiva.  - H4: tiene una cadena de aminoácidos muy parecida al receptor H3. La primera vez que se encontraron estos receptores fue en:  Médula ósea  Eosinófilos Se pensó que la función de estos receptores era reclutar células para estimular la hematopoyesis. Posteriormente se han encontrado en otros tejidos.  Corazón  Pulmón  Hígado  Bazo  Aparato digestivo  Músculos Este receptor está implicado en la producción de citoquinas, células que participan en la inflamación (eosinófilos, basófilos, neutrófilos, etc.), y en el desplazamiento de todas esas células. INACT IVACIÓN Los receptores H1 y H2 son los responsables de aquellas acciones de la histamina que nosotros podemos controlar farmacológicamente. Los receptores se inactivan siguiendo dos vías metabólicas: - La desaminación - La metilación y posterior acción de las MAO 3. CLÍNICA DE LA HIST AMINA UTILIDAD A día de hoy la histamina no se utiliza con fines terapéuticos, pero si la utilizamos con fines diagnósticos, por ello la vamos a administrar en cantidades muy pequeñas. No la administramos por vía oral porque se activa la flora intestinal. Se administra por vía intramuscular o por vía subcutánea. Una vez que está en el torrente circulatorio se une a proteínas plasmáticas, pero su efecto es muy fugaz, se metaboliza por hígado muy rápido, dura muy poco en sangre, se inactiva muy pronto y se elimina por orina. ACCIONES O EFECT OS A nivel del aparato cardiovascular: H1 y H2 - Vasodilatación arterial y venosa, en especial en los vasos más pequeños (arteriolas y los esfínteres precapilares). Esto implica:  Vasodilatación generalizada: hipotensión arterial, shock si se mantiene esta hipotensión en el tiempo.  Vasodilatación cerebral (a nivel central): cefalea, rubor facial, sensación pulsátil de dolor de cabeza (cefaleas histaminérgicas). - Aumento de la permeabilidad capilar mediante la contracción de las células endoteliales (la histamina contrae las células endoteliales), dejando la membrana plasmática libre, permitiendo que salga proteínas, líquidos, lo cual deriva en un edema general o local (angioedema).  Aumento de la permeabilidad general: edema generalizado, angioedema.  Aumento de la permeabilidad local: edema a nivel del corazón. - Prevalece el automatismo cardiaco frente al enlentecimiento del corazón. Aumenta cronotropismo y aumenta inotropismo por efecto de la estimulación directa de los receptores H2 o por hipotensión que produce (efecto compensador a la hipotensión que produce) A nivel de la musculatura lisa no vascular: H1 y H2 - Broncoconstricción por estimulación de la musculatura lisa de los bronquios. - Aumento del tránsito intestinal por estimulación de la musculatura gastrointestinal. - En descargas muy importantes de histamina puede provocar la contracción uterina. A nivel de las terminaciones nerviosas sensitivas: - Dolor, escozor, prurito. A nivel de la piel: la triple respuesta de Lewis: si inoculamos un poco de histamina por vía intradérmica, automáticamente lo que observaremos es que aparece un enrojecimiento (debido a vasodilatación), mácula (debido a un aumento de la permeabilidad), sensación de picor, escozor… (por estimulación de las terminaciones nerviosas sensitivas). A nivel de las glándulas: se produce una estimulación de la secreción ganglionar. - H1: se estimula la médula adrenal de tal forma que lo que se estimula es la liberación de catecolaminas. - H2: actúan sobre las glándulas de la mucosa gástrica que estimula la secreción de pepsina y ácido clorhídrico. A nivel del SNC: efecto en función del receptor al que se una la histamina - H1: inducción al vómito, y aumenta la secreción de la hormona antidiurética, efecto estimulante del SNC. - H2: induce al vómito, pero produce depresión del sistema nervioso central. - H3: actúa como neurotransmisor central, modula la secreción de histamina y de otras sustancias. - H4: todavía se está estudiando. En general, la histamina participa en acciones centrales importantes como son la memoria, la actividad cognitiva y locomotora, la conducta sexual, el control del ciclo vigilia-sueño, necesidad de ingerir alimentos o de beber agua, respuesta de defensa o de aprensión, control de la secreción hormonal, circulación sanguínea e incluso en la termorregulación. EFECT OS ADVERSOS No tiene ningún efecto adverso porque no se administra con fines terapéuticos. Los procesos patológicos en los que está implicada la histamina son: - Procesos inflamatorios - Reacciones de hipersensibilidad inmediata (reacciones alérgicas) INDICACIONES Nos sirve como medida diagnóstica: - Valorar integridad de las terminaciones nerviosas sensitivas y su integridad - Evaluar la actividad secretora del estómago - Evaluar la reactividad bronquial del sujeto (si produce o no broncoespasmo 4. ANT AGONIST AS DE L A HIST AMINA Aparecen para evitar las acciones de la histamina. Según el lugar en el que actúan se clasifican en: inhibidores de la síntesis; inhibidores de la liberación y bloqueantes de los receptores de histamina. - Inhibidores de la síntesis: son poco interesantes desde el punto de vista terapéutico ya que, a día de hoy, no hay ningún fármaco que inhiba todas las vías de formación de la síntesis. El único fármaco que se utiliza el Tritoqualine. El mecanismo de acción que lleva a cabo es la inhibición de la vía de la L- histidina descarboxilasa. Este tipo de fármacos no afecta a la L-dopa, por lo que queda una vía de síntesis libre, no se inhibe toda la síntesis, por ello este fármaco no es “viable”. - Inhibidores de la liberación: estos fármacos no producen broncodilatación, por lo que no sirve para los broncoespasmos, solamente puede prevenirlo (da igual qué alérgeno lo provoque), por lo que habrá que administrarlos antes, es decir, son profilácticos. Los fármacos que se utilizan son: cromoglicato disódico y nedocromilo  Cromoglicato disódico: la mejor vía es la inhalatoria y sobre todo cuando se administra después de haber suministrado un broncodilatador. Aunque se absorbe por VO no es recomendables porque se absorbe muy poco.  Es el primer fármaco que se utilizó para prevenir las reacciones alérgicas porque inhibe la liberación de la histamina para que no hubiese desgranulación de las vesículas en el momento que el antígeno se uniese a la inmunoglobulina E.  Posteriormente se ha visto que también actúa disminuyendo los reflejos que se producen cuando se estimulan los receptores de irritación, bloqueándolos.  También bloquea la interacción del FAP con las plaquetas impidiendo su agregación, así como la disminución del desplazamiento de las células proinflamatorias al foco de la inflamación.  Nedocromilo: es mucho posterior, y hace lo mismo que el anterior, pero la ventaja es que es más rápido en cuanto a su efectividad, su acción es más rápida, aparece antes. Las vías de administración son o por vía oral (tiene poca absorción), o por vía inhalatoria, donde mejora su efecto si se administra previamente con broncodilatador. Su mecanismo de acción no está muy claro:  Estabilizan la membrana de las células que la contienen, bloqueando el paso de Ca2+ e impidiendo así su liberación.  Disminuyen los reflejos que se producen cuando se estimulan los receptores de irritación.  Bloquean la interacción del factor activador de las plaquetas (FAP/PAF) con las plaquetas.  Disminuyen el desplazamiento de células relacionadas con la inflamación (neutrófilos, eosinófilos, leucotrienos…). Acciones:  No producen broncodilatación.  No antagonizan/revierte la broncoconstricción de los mediadores celulares.  Previenen el broncoespasmo, deben administrarse antes de que actúe el alérgeno, son fármacos profilácticos. - Bloqueantes de los receptores de la histamina:  Bloqueantes de los R.H1 o antihistamínicos H1  Bloqueantes de los R.H2 o antihistamínicos H2  Bloqueantes de los R.H3 o antihistamínicos H3  Bloqueantes de los R.H4 o antihistamínicos H4 5. ANT IHIST AMÍNICOS H1 Su objetivo es impedir la respuesta clásica de la histamina. Se clasifican según: - Permeabilidad en el SNC:  Antihistamínicos H1 de 1ª, 2ª y 3ª generación - Estructura química:  Etanolaminas: producen intensa sedación y actividad anticolinérgica  Difenhidramina  Dimenhidrinato  Carbinoxamina  Clemastina  Etilendiaminas: mayor incidencia de molestias gastrointestinales  Antazolina  Tenelidina  Clemizol  Alquilaminas:  Dextroclorfeniramina  Clorfeniramina  Bromfeniramina  Tripolidina  Acrivastina: antihistamínico de 2ª generación  Piperacinas:  Meclicina  Hidroxicina  Cetiricina: antihistamínico de 2ª generación que inhibe, también, la liberación de histamina. Es un metabolito activo de la hidroxicina  Levocetiricina. Antihistamínico de 3ª generación, es enantiómero activo de la cetiricina  Fenotiacinas:  Prometacina  Mequitazina: antihistamínico de 2ª generación que inhibe también la liberación de histamina  Piperidinas:  Loratadina  Desloratadina: metabolito activo de la loratadina, de 3ª generación  Terfenadina  Fexofenadina: metabolito activo de la terfenadina, 3º generación  Astemizol  Tecastemizol: metabolito activo del astemizol, 3ª generación  Ebastina (2ª generación)  Azatadina: inhibe también la liberación de histamina  Con los antihistamínicos de 2ª generación:  Se pretende evitar los efectos indeseables centrales de la 1ª generación, ya que atraviesan poco o nada la BHE  Su acción se prolonga más por sus metabolitos activos   Se administras menos veces  Con los antihistamínicos de 3ª generación se pretende reducir los efectos secundarios más que mejorar su efectividad. FARMACOCINÉT ICA - Buena absorción por vía oral, efecto aparece a los 15-30 minutos. - Biodisponibilidad se reduce en un 50% por fenómeno de primer paso. - Buena distribución por los tejidos llegando también al SNC. - Biotransformación hepática:  Niños más rápida  La mayoría de metabolitos son inactivos  Los de 2ª generación son metabolitos activos - Eliminación por heces y orina. - Pueden ser inductores enzimáticos administrados repetidamente. MECANISMO DE ACCIÓN - Son antagonistas competitivos de la histamina. - Actúan bloqueando de manera competitiva las acciones de la histamina mediada por los receptores H1. - Los antihistamínicos de 3ª generación bloquean también los receptores H2. - Algunos pueden fijarse también a receptores colinérgicos, serotoninérgicos y α-adrenérgicos. ACCIONES FARMACOLÓGI CAS - Aparato cardiovascular: bloqueo incompleto de la vasodilatación - Músculo liso no vascular:  Reducen la vasoconstricción  Reducen la motilidad intestinal - Piel: mejora el enrojecimiento, el edema y el prurito - Glándulas: reducen la secreción glandular, por ello son muy útiles en procesos alérgicos exudativos:  Reduce la rinorrea  Reducen el lacrimeo  Bloquean la liberación de catecolaminas  No reducen la secreción gástrica (R. H2) - SNC:  Dosis-dependiente y variable se unos pacientes a otros.  Depresión del SNC que se traduce en:  Somnolencia, sedación y disminución del estado de alerta  Debilidad muscular  Dosis altas en algunos pacientes producen activación del SNC:  Insomnio y excitación  En lactantes y epilépticos:  Agitación, temblores, delirio y convulsiones  Acción antiemética y antivertiginosa  Acción colinérgica central  Los antihistamínicos de 2ª y 3ª generación no tienen efectos centrales  - Otras acciones: algunos  Bloqueo de los receptores serotoninérgicos  Bloqueo de los receptores colinérgicos (difenhidramina)  Bloqueo de los receptores α-adrenérgicos TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS Son frecuentes tras su administración: - Intolerancia digestiva leve: náuseas, vómitos, epigastralgia - Depresión del SNC: somnolencia y sedación. ADVERTIR CUANDO SE ADMINISTREN - Administración tópica: reacciones de hipersensibilidad y fotosensibilidad dérmica - Síntomas anticolinérgicos:  Sequedad de boca, garganta y mucosa respiratoria  Espesamiento de las secreciones bronquiales  Hipotensión  Disuria, polaquiuria y retención urinaria - Aparato cardiovascular: hipotensión, hipertensión y arritmias graves (terfenadina y astemizol, terfenadina no se comercializa por ese motivo) - Intoxicación en niños es mortal: fiebre, rubicundez facial, incoordinación, agitación, nerviosismo, alucinaciones, delirio, convulsiones y coma - Leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica muy infrecuentes INDICACIONES - Reacciones alérgicas leves:  Mejoran la sintomatología: rinorrea, estornudos, lacrimeo y el picos de ojos y garganta  No mejora la congestión nasal - Reacciones alérgicas moderadas-severas:  No son fármacos de primera elección: si lo son la adrenalina y los corticoides  No hay que olvidar su posterior administración - Profilaxis de:  Reacciones anafilactoides mediadas por fármacos  Cinetosis  Vértigos diversos: enfermedad de Menier - Uso tópico: aliviar el picor de ojo, y hay riesgo de sensibilización - Por su acción sedante:  Hipnótico suave  Anticatarrales y antigripales - Otras indicaciones:  En el Parkinson y en las reacciones extrapiramidales, por su acción anticolinérgica  Como estimulantes del apetito por el bloqueo de los receptores serotoninérgicos  Cefaleas histaminérgicas 6. ANT IHIST AMÍNICOS H2 Son fármacos que se van a ocupar de antagonizar competitivamente las acciones de las histaminas en los receptores H2. Su acción es controlar la secreción gástrica a través de la inhibición del jugo gástrico. Fármacos: - Ranitidina - Cimetidina - Famotidina - Nizatidina - Roxatidina 7. ANT IHIST AMÍNICOS H3 Aún se encuentran es desarrollo. Clasificación: - Derivados imidazólicos:  Tioperamida: fue el primero  Clobenpropita  Ciproxifano  Proxifano - Derivados no imidazólicos: se busca una mayor selectividad para estos receptores  Tripolisant  Otros en fase de investigación ACCIONES FARMACOLÓGICAS: - Tratamiento de trastornos cognitivos y ciertos tipos de epilepsia. Aún en estudio. - La elevada actividad constitutiva de esto receptores hace que alguno de estos antagonistas se comporten como agonistas inversos. 8. ANT IHIST AMÍNICOS H4 Dada su similitud con el receptor H3, resulta difícil desarrollar ligandos totalmente específicos para él. Actualmente, se están haciendo estudios con derivados benzoimidazólicos con el fin de antagonizar sus acciones en los procesos inflamatorios y alérgicos.