Antibiyotiklerin Etki Mekanizması 2024 PDF

ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI Dr. Öğr. Üyesi İdris AYHAN Kavram - Kemoterapötik Tanımı ▪ Konağa zarar vermeksizin, hastalık etkeninin (bakteri, protozoa, virüs, parazit, kanser hücreleri vb.) gelişmesi ve çoğalmasının önlemesi ya da öldürülmesi maksadıyla kullanılan kimyasal maddelere ke...

ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI Dr. Öğr. Üyesi İdris AYHAN Kavram - Kemoterapötik Tanımı ▪ Konağa zarar vermeksizin, hastalık etkeninin (bakteri, protozoa, virüs, parazit, kanser hücreleri vb.) gelişmesi ve çoğalmasının önlemesi ya da öldürülmesi maksadıyla kullanılan kimyasal maddelere kemoterapötik denir. ▪ Bu ilaçlarla yapılan tedavi şekli kemoterapi olarak adlandırılır. Kavram - Antibiyotik Tanımı ▪ Kemoterapötik; kimyasal yapıları belli olan ve yapay olarak elde edilen ▪ Antibiyotik; doğal kaynaklı (bakteri, fungus gibi çeşitli mikroorganizma türleri tarafından sentezlenen) ▪ Günümüzde antibiyotiklerin çoğu sentetik/yarı sentetik yöntemlerle elde edilebilmektedir. ▪ Bu nedenle antibiyotik terimi kemoterapötik ve antibiyotik niteliğindeki maddeler için genel bir ad olarak kullanmaktadır. Kavram - Antibakteriyel Spektrum ▪ Bir kemoterapötiğe duyarlı olan mikroorganizma türlerinin tümüne o ilacın antimikrobik spektrumu adı verilir. ▪ Dar spektrumlu, az sayıda mikroorganizma türüne etkili ▪ Örneğin; izoniyazid (sadece mikobakteri suşları) ▪ Geniş spektrumlu, çok sayıda mikroorganizma türüne etkili ▪ Örneğin; tetrasiklinler ▪ Enfekte eden organizma ▪ Tanımlanmamışsa geniş spektrumlu ▪ Tanımlandıysa dar spektrumlu ilaç tercih edilir. ▪ Kemoterapide kullanılan ilaçlar, genellikle etki ettikleri mikroorganizmanın cinsine göre sınıflandırılırlar. Antibiyotikler (Antibakteriyeller) Antineoplastikler Antifungaller Kemoterapötikler Antiamibikler Antiviraller Antimalaryaller Antihelmintikler Kavram – Antibiyotiklerde Seçici Etki (Selektivite) ▪ Konağa hiç zarar vermeme veya en az toksik etki meydana gelmesi ilkesi gereği antibiyotiğin seçici etki göstermesi önemlidir. ▪ İlaç, mikroorganizmayı insanlarda toksik etki oluşturacağı dozdan daha düşük bir düzeyde iken etkilemelidir. ▪ Etkinin seçici olması, mikroorganizma ile memeli hücresi arasındaki farklılıklardan dolayı mümkün olabilmektedir. ▪ Hücre duvarı ▪ Hücre membran yapısı ▪ Metabolik süreçler ▪ Organel yapısı Etki Derecesine Göre Antibiyotikler ▪ Bakteriyostatik olanlar ▪ Bakterilerin gelişme ve üremesini önler, Makrolidler bakteriyi doğrudan öldürmezler. Linkozamidler ▪ Gelişme ve üremesi duran bakteriler vücudun savunma mekanizmaları tarafından yok edilebilir. Bakteriyostatik Tetrasiklinler ▪ Minimum inhibitör konsantrasyon Kloramfenikol (MİK), mikroorganizma üremesinin engellendiği en düşük ilaç Sulfonamidler konsantrasyonudur. Etki Derecesine Göre Antibiyotikler ▪ Bakterisit olanlar Penisilinler ▪ Bakteri üzerinde dolaysız olarak öldürücü etki oluştururlar. Sefalosporinler β-laktamlar ▪ Minimum bakterisidal Monobaktamlar Aminoglikozidler konsantrasyon (MBK), incelenen Karbapenemler bakterinin %99.9’unu öldüren en Bakterisid Vankomisin düşük antibiyotik konsantrasyonu (mg/L veya µg/ml) Florokinolonlar Metronidazol Kavram – İnhibitör ve Bakterisidal Konsantrasyon https://clinicalgate.com/principles-of-antimicrobial-use/  Antibiyotiklerin Etki Mekanizmalarına Göre Sınıflandırması ▪ Antibiyotikler, bakterileri başlıca beş mekanizma ile etkilerler 1. Bakteri hücre duvarı sentezini inhibe edenler 2. Sitoplazmik membran üzerine etki edenler 3. Bakteri ribozomlarında protein sentezini engelleyenler 4. Nükleik asit işlev ve sentezini bozanlar 5. Bakteri metabolizmasını inhibe edenler Antibiyotiklerin Etki Hedefleri 1- Hücre Duvarı Sentezini İnhibe Eden Antibiyotikler ▪ Bakterilerde memeli hücresinden farklı olarak peptidoglikan yapıda hücre duvarı (çeper) bulunur. ▪ Seçici (selektif) etki ▪ Peptidoglikan yapı Hücre Duvarı Sentezini İnhibe Eden Antibiyotikler ▪ Şeker molekülleri ve amino asitlerden oluşur ▪ Bakterilerin hücre şekillerini korumaları β-laktamlar ▪ Osmotik basınca karşı direnç Penisilinler Sefalosporinler Monobaktamlar Karbapenemler ▪ Hücre duvarını etkileyen antibiyotikler Vankomisin peptidoglikan yapıda hasar oluşturarak Teikoplanin bakterinin parçalanması ve öldürülmesini sağlar. 1- Hücre Duvarı Sentezini İnhibe Eden Antibiyotikler ▪ Etki, bakterilerin bölünme veya büyüme fazında daha belirgindir. ▪ Çeperi olmayan ve durgunluk dönemindeki germ hücrelerine etkisiz ▪ Hücre duvarı yapısı Gr (+) ve Gr (-) bakterilerde farklıdır. ▪ Gr (-)’ler antibiyotik moleküllerinin geçişini zorlaştıran lipopolisakkarit, fosfolipid içeren bir dış katman içermektedir. Beta-laktam Antibiyotiklerin Etki Mekanizması ▪ Peptidoglikan tabaka; ▪ Aminoasit zinciri bulunduran N- asetilglikozamin (NAG) ve N-asetilmumarik asit (NAM) yapılarının birleştirilmesi ▪ Glukozil transferaz ▪ Aminoasit zincirleri arasında çapraz bağ oluşturulması ▪ Transpeptidaz ▪ Hücre duvarının şekillenmesi ▪ Otolizin Beta-laktam Antibiyotiklerin Etki Mekanizması  β-laktam antibiyotikler, transpeptidazın afinite gösterdiği «D-Alanil-D-Alanin» yapısına benzer kısım taşır.  Transpeptidaza bağlanır ve çapraz bağ oluşturma işlevini engeller.  Böylece hücre duvarı yapısı bozulur.  Ayrıca otolizin enzimleri de serbest kalır. Açil-D-Alanil-D-Alanin yapısı Beta laktam (hücre duvarı sentezinde çapraz halkası bağ oluşumunda etkili kısım) Penisilin Sefalosporin Monobaktam Karbapenem Beta-laktam Antibiyotikler - Penisilinler ▪ Penisilin, Alexander Fleming tarafından 1928’de keşfedilmiştir. ▪ Staphylococcus aureus kültüründe “Penicillum notatum (yeşil küf mantarı)” adıyla bilinen küfün bulaştığı bölgelerde bakteri üremediğini gözlemlemiş ve izole etmiştir. ▪ İzole edilen penisilin, saf olmaması ve dayanıksızlığı nedeniyle uzun süre kullanılamamıştır. ▪ Howard Walter Florey (Avustralyalı) ve Ernst Boris Chain (İngiliz) 1939 yılında penisilini geliştirilip etkili bir hale getirmiştir. ▪ Fleming, Florey, ve Chain 1945 NOBEL Tıp Ödülünü paylaşmıştır. Beta-laktam Antibiyotikler - Penisilinler - İlaç Direnci ▪ Penisilinler 6-aminopenisillanik asit yapısındadır. ▪ Bakterilerin salgıladığı β-laktamaz enzimi ▪ β-laktam halkasını hidroliz edip açılmasına neden olur ▪ Antibakteriyel etki kaybolur (ilaç direnci) ▪ Ortaya çıkan penisilloil kalıntısı alerjisi olanlarda kandaki proteinler ile etkileşerek penisilin alerjisine neden olur. ▪ β-laktamaz inhibitörleri ile kombine kullanım Beta-laktam Antibiyotikler - Sefalosporinler ▪ Yapı ve etki mekanizması bakımından penisilinlere benzerler. ▪ Biyokimyasal yapısı 7-aminosefalosporinik asit (7-ASA) şeklindedir. Antibakteriyal etkinlik Metabolizma şekli ve farmakokinetik ▪ Penisilinlere göre beta-laktamazlara daha dayanıklıdır. Beta-laktam Antibiyotikler - Sefalosporinler ▪ Bakterisidal etki ▪ Oral veya parenteral kullanım ▪ Yıllar içinde türevleri geliştirilmiş, antibakteriyel etki spektrumlarına göre gruplandırılmıştır. ▪ “kuşak” veya “jenerasyon” β-laktam Antibiyotikler - Karbapenemler - İmipenem / Meropenem ▪ Transpeptidaz enzim inhibisyonu ▪ Baktersidal etkinlik ▪ Geniş spektrum (özellikle meropenem) ▪ İmipenem; ▪ Böbreklerde proksimal tubulus hücrelerinde dihidropeptidaz I enzimi tarafından inaktive edilir ▪ Silastatin ile kombine kullanım ▪ Gr + ve Gr – aerobik ve anaerobiklere etkili ▪ Pseudomonas aeruginosa ve Enterococcus türlerine etkili β-laktam Antibiyotikler - Monobaktamlar - Aztreonam ▪ Diğer -laktamlarla çapraz reaksiyona girmez ▪ Penisilin alerjisi olanlarda kullanılabilir ▪ -laktam antibiyotikler içinde; en dar spektrumlu olandır ▪ Sadece Gr (-) aerob basillere etkilidir. Hücre Duvarı Sentezini İnhibe Eden Antibiyotikler- Glikopeptidler ▪ Glikopeptid antibiyotikler Hücre Duvarı Sentezini İnhibe Eden Antibiyotikler ▪ Vankomisin β-laktamlar Penisilinler ▪ Teikoplanin Sefalosporinler Monobaktamlar Karbapenemler Vankomisin Teikoplanin ▪ D-alanil-D-alanin’e bağlanarak peptidoglikan zincirinin sentezini inhibe eder ve hücre duvar sentezini engeller. ▪ Penisiline dirençli pnömokoklar ▪ S. aureus (özellikle MRSA tedavisinde) ▪ S. epidermidis ▪ Clostridium difficile ▪ Anaerobların çoğuna etkili 2- Sitoplazmik Membran Üzerine Etki Edenler ▪ Polimiksinler ▪ Daptomisin ▪ Amfoterisin B ▪ Nistatin Antifungal ▪ Ketokonazol, Flukonazol ve diğer azoller Sitoplazmik Membran Üzerine Etki Edenler - Polimiksinler ▪ Bakteri hücre membranına bağlanıp deterjan (yüzey aktif) özellikleriyle membran permeabilitesini arttırırlar. ▪ Sitoplazma içindeki, fonksiyonel bileşikler (amino asidler, nükleotidler ve potasyum gibi) hücre dışına sızar. ▪ Bakterisidal etki ▪ Gelişmesini tamamlamış bakterileri de öldürür. Sitoplazmik Membran Üzerine Etki Edenler – Polimiksinler ▪ Polimiksin B ▪ Etki spektrumu dar ▪ Gram (-) aerobik basillere etkili ▪ Sistemik kullanımda ciddi toksik etkiler ▪ Nefrotoksisite ▪ Nörotoksisite ▪ Yüzeyel deri lezyonlarının tedavisi 27 Sitoplazmik Membran Üzerine Etki Edenler – Polimiksinler ▪ Polimiksin E (Kolistin) ▪ Antibakteriyel spektrum ve etki gücü bakımından Polimiksin B’ye benzer ▪ Nefrotoksik etkileri daha az ▪ Dirençli Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde alternatif ilaç 28 Sitoplazmik Membran Üzerine Etki Edenler – Daptomisin ▪ Kalsiyuma bağlanarak aktif hale geçer ▪ Gram pozitif bakterilerin duvarında bol miktarda bulunan lipoteikoik asit içinde transmembran K+ iyon kanalları oluşturur. ▪ Hücre dışına K+ iyonlarının çıkışı ▪ Membranda depolarizasyon ▪ DNA, RNA ve protein sentezinin durması ▪ Hücre ölümü ▪ Bakteride lizis meydana gelmez ▪ Toksin salınımına bağlı komplikasyon riski azalır. 3- Protein Sentezini Engelleyenler Antibiyotikler ▪ Protein sentezi ▪ DNA’dan mRNA sentezi ▪ Ribozomlarda mRNA ile aminoasit taşıyan t-RNA teması ▪ Zincir uzaması ▪ Ribozom alt ünitelerine bağlanarak protein sentezi engellenir veya hatalı sentez meydana gelir ▪ Bakteriyostatik etki ▪ Geri dönüşlü (reversible) ▪ β-laktamlar gibi büyüme fazında etkili antibiyotiklerle kombine edilmezler. Protein Sentezini Engelleyenler Antibiyotikler ▪ Seçici etki bakteri ve insan ribozomlarının farklılığı sayesinde mümkün olur. Prokaryot Ökaryot ▪ Aminoglikozidler (30S/50S) 40 S 30 S ▪ Tetrasiklinler (30S) 50 S 60 S ▪ Kloramfenikol (50S) ▪ Makrolidler (50S) (S = Svedberg birimi = Sedimantasyon (çökelme) katsayısı; 1X10 - 13 sn’de sedimantasyon katsayısı 1S olarak kabul edilir.) ▪ Linkozamidler (50S) Protein Sentezini Engelleyenler Antibiyotikler - Aminoglikozidler ▪ 30 S ve 50 S alt ünitelere bağlanır. ▪ Bakterisidal etki ▪ Streptomisin sadece 30 S’ye bağlanır. ▪ Bakteriyostatik etki ▪ mRNA’nın taşıdığı genetik kodun yanlış okunmasına neden olur. ▪ Dar spektrum Dr. Sumit Kumar Mahato Senior Resident Department of Pharmacology ▪ Gr (-) etkinlik Protein Sentezini Engelleyenler Antibiyotikler - Aminoglikozidler ▪ Gentamisin ▪ Streptomisin ▪ Nefrotoksik etkisi en az olan ▪ Netilmisin ▪ Ototoksik etkisi en az olan ▪ Tobramisin ▪ P. Aeruginosa’ya en etkili ▪ Amikasin ▪ En geniş spektrumlu ▪ Neomisin ▪ Ototoksik ve nefrotoksik yan etkileri en fazla olan Protein Sentezini Engelleyenler Antibiyotikler - Makrolidler ▪ 50 S alt üniteye bağlanırlar ▪ Bakteriyostatik etkinlik ▪ Karaciğerde metabolize edilir, büyük oranda safra ile atılım ▪ Safrada yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar ▪ Böbrek yetmezliği olgularında avantaj ▪ Aynı bölgelere bağlanan kloramfenikol ve linkozamidler ile beraber kullanılmamalıdır. ▪ Birbirlerinin etkisini antagonize ederler Protein Sentezini Engelleyenler Antibiyotikler - Tetrasiklinler ▪ 30 S alt üniteye bağlanırlar ▪ Spektrumu geniş antibiyotiklerdir ▪ Bakteriyostatik etki Protein Sentezini Engelleyenler Antibiyotikler - Linkozamidler ▪ Etki mekanizmaları makrolidlere benzer (50 S alt üniteye bağlanırlar ) ▪ Linkomisin ▪ Gr (+)’lere etkili ▪ Klindamisin ▪ Gr (+) ve bazı gr (–) anaeroblara etkili ▪ Karın ve pelvis içi apse ve enfeksiyonların tedavisinde tercih edilir. ▪ MSS’ye geçemezler 4- Nükleik Asit İşlev ve Sentezini Bozanlar ▪ Kinolonlar ▪ Nalidiksik asit ▪ Florokinolonlar ▪ Ofloksasin ▪ Siprofloksasin ▪ Norfloksasin ▪ Pefloksasin ▪ Levofloksasin ▪ Moksifloksasin ▪ Rifampin ▪ Metronidazol Nükleik Asit İşlev ve Sentezini Bozanlar - Kinolonlar ▪ DNA’ya sarmal halini veren ve sarmal açılımı sağlayan enzimlerin (topoizomeraz II ve topoizomeraz I) inhibisyonu ▪ DNA replikasyonu ve onarımı, ▪ Transkripsiyon ve DNA ile ilgili hücre işlevleri engellenir ▪ Geniş spektrum ve bakterisidal etki Nükleik Asit İşlev ve Sentezini Bozanlar - Rifamisinler ▪ DNA’ya bağımlı RNA-polimeraz; ▪ DNA’daki baz sırasına göre mRNA sentezini sağlar ▪ Rifamisinler ve rifampin bu enzimle dayanıklı bir kompleks oluşturup mRNA sentezini engeller ▪ Bakterisit etki ▪ Memeli hücrelerindeki benzer enzimlerin rifamisinlere duyarlılığı çok azdır. Nükleik Asit İşlev ve Sentezini Bozanlar - Metronidazol ▪ Anaerob bakterilere karşı antibakteriyel etkinliği bulunan antiprotozoal bir ilaçtır. ▪ Aneorobik bakteriler ve duyarlı protozoonlar tarafından absorbe edilir. ▪ Bakteri hücresinde indirgenme sonucu oluşan ürünler aneorob bakterilerde DNA hasarı oluşturur. ▪ Bu reaksiyon sadece aneorobik hücrelerde meydana gelir ▪ Seçici etki 5- Bakteri Metabolizmasını İnhibe Edenler (Antimetabolit Etki) Bakteriler, folik asidi memeliler gibi dışarıdan alamadıklarından PABA (para- aminobenzoik asid)’dan folik asit sentezler. Sülfonamidler, PABA analoglarıdır Dihidropteroat sentetaz enzimi için PABA ile yarışır Folik asit sentezini inhibe eder Bakterilerde RNA ve DNA sentezi bozulur Bakteriyostatik etkinlik Bakteri Metabolizmasını İnhibe Edenler (Antimetabolit Etki) Trimetoprim dihidrofolat redüktazı inhibe eder. Sülfonamid + trimetoprim kombinasyonu Ko-trimoksazol, folik asid sentez yolağında ardışık inhibisyonla bakterisidal etki yapar. Antibiyotik Direnci ▪ Doğal Direnç ▪ Bazı bakteri türleri, yapısal özellikleri nedeniyle belirli antibiyotiklere karşı doğal olarak dirençlidir. ▪ Çevre ve Şartlara Bağlı Direnç ▪ İn vitro ve klinik etkinlik arasındaki farkı görülen bir durumdur. ▪ Bir antibiyotik laboratuvar koşullarında bir mikroorganizma türüne etkili iken, konakla ilgili nedenlerle enfeksiyon bölgesine aktif formda ulaşamazsa terapötik etki göstermeyebilir. ▪ Örn: 1. kuşak sefalosporinler kan-beyin bariyerini geçemediğinden menenjit tedavisinde kullanılmaz. ▪ Kazanılmış Direnç ▪ Mikroorganizma genetik mutasyon veya gen alışverişi yoluyla antibiyotiklere karşı direnç geliştirebilir. ▪ Kromozomal mutasyonlar, kromozom dışı yapılar (plazmid vb.), çapraz direnç Direnç Gelişim Mekanizmaları ▪ İlacın inaktive edilmesi ▪ Antibiyotiğin hedeflediği yapıda modifikasyon ▪ Antibiyotiğin devre dışı bırakılması (by-pass edilmesi) ▪ Hücreye ulaşan antibiyotik miktarının azaltılması