Antibióticos - Resumen PDF

ANTIBIÓTICOS Primera parte Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM  PENICILINAS CEFALOSPORINAS BETA - Y CEFAMICINAS MONOBACTAMS LACTÁMICOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASA CARBAPENEMS ...

ANTIBIÓTICOS Primera parte Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM  PENICILINAS CEFALOSPORINAS BETA - Y CEFAMICINAS MONOBACTAMS LACTÁMICOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASA CARBAPENEMS  BETA LACTÁMICOS El peptidoglucano y la membrana externa constituyen la pared celular. BETA LACTÁMICOS Los antibióticos betalactámicos se unen al sitio activo de las PBP (proteína de unión a penicilina) lo cual inhibe la transpeptidación, se detiene la síntesis de peptidoglucano y la célula muere. Efecto bactericida. BETA LACTÁMICOS RESISTENCIA 4 MECANISMOS: 1. Inactivación de antibiótico por betalactamasa. *MÁS COMÚN* La hidrolisis de anillo B-lactámico por la B-lactamasa bacteriana produce ácido peniciloico sin actividad antibacteriana. BETA LACTÁMICOS Inactivación de antibiótico por betalactamasa. 1.- Hidrolizan penicilinas pero no cefalosporinas Staphylococcus aureus Haemophilus E. coli 2.- Hidrolizan penicilinas y cefalosporinas (Espectro más amplio) Pseudomonas aeruginosa Enterobacter 3.-Hidrolizan carbapenems Metalo-ß lactamasas Carbapenemasas BETA LACTÁMICOS RESISTENCIA 2. Flujo de salida de antibióticos (bomba de egreso en Gram-) 3. Modificación de PBP blanco. 4. Penetración alterada del fármaco a PBP blanco (Gram -, impermeabilidad de membrana externa) BETA - LACTÁMICOS PENICILINAS BETA LACTÁMICOS PENICILINAS CARACTERISTICAS QUIMICAS LIMITACIONES CLINICAS NÚCLEO : ÁCIDO 6- AMINOPENICILÁNICO Inestabilidad en pH ácido Destrucción por Integridad estructural betalactamasas Actividad biológica Relativa inactividad contra Ácido peniciloico bacilos Gram (-) (determinante antigénico) BETA LACTÁMICOS PENICILINAS FARMACOCINÉTICA La ABSORCIÓN de la mayoría de las penicilinas VO se altera por los alimentos = administrar 1-2 horas antes o después de una comida (exc. amoxicilina) Dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en ácido. La administración parenteral tiene una absorción rapida y completa. EXCRECION: RENAL (Ajustar dosis) 90% tubular y 10% filtración glomerular. Exc. Nafcilina con excreción biliar DISTRIBUCION amplia en liquidos y tejidos corporales y deficiente en SNC, ojos y próstata. (exc. en meningitis) Concentraciones séricas y tisulares similares y menor concentración intracelular. BETA LACTÁMICOS PENICILINAS UNIDADES Y FORMULACIÓN La peniiclina G sódica tiene alrededor de 1600 U por mg 1U = 0.6 mcg 1 mill U = 0.6 gr La mayoria están formuladas como sal de sodio o potasio Su forma cristalina seca es estable por años a 4 grados C. Pierden su actividad dentro de las 24 hrs a 20 grados C en solución preparada BETA LACTÁMICOS PENICILINAS CLASIFICACION PENICILINAS DE PENICILINAS AMPLIO ESPECTRO PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS BETA LACTÁMICOS PENICILINAS PENICILINAS PENICILINA G PENICILINA G SÓDICA (IV, IM) PROCAÍNICA (IM) PENICILINA G PENICILINA V (VO) BENZATÍNICA (IM) BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS PENICILINAS Susceptibles la hidrólisis por las betalactamasas SI: Grampositivos, cocos gramnegativos y anaerobios no productores de betalactamasas NO: Bacilos gramnegativos BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS USOS CLÍNICOS 1.PENICILINA G SÓDICA CRISTALINA (BENCILPENICILINA) (IV, IM) Infecciones por estreptococos, meningococos, algunos enterococos, neumococos susceptibles a penicilina, estafilococos no productores de betalactamasas, Treponema pallidum, algunas especies de Clostridium y algunos bacilos grampositivos y gramnegativos anaerobios no productores de betalactamasas. VIDA MEDIA de 30 min IM es dolorosa y causa irritación DOSIS: Depende del organismo, sitio y gravedad Entre 4 y 24 millones de unidades IV en cuatro a seis dosis divididas BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS USOS CLÍNICOS 2. PENICILINA V. La única para administrarse vía oral. Indicada en infecciones menores Espectro antibacteriano estrecho Requiere dosificación 4 veces al día. Biodisponibilidad baja BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS USOS CLÍNICOS 3. PENICILINA G BENZATÍNICA Y PENICILINA G PROCAÍNICA. Formuladas para retrasar absorción a. Penicilina benzatínica Vía IM para niveles bajos pero prolongados del fármaco (10 dias) Una sola dosis IM de 1.2 mill U es un tratamiento eficaz para faringitis estreptocócica betahemolítica. 2.4 mill U por semana IM por 1-3 semanas como tratamiento para sífilis. b. Penicilina procaínica 600 000 U IM cada 12-24 hrs para estreptococo betahemolitico. BETA LACTÁMICOS PENICILINAS PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS NAFCILINA (IV) OXACILINA (IV) METICILINA DICLOXACILINA (desuso) (VO e IV) BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS Resistentes a betalactamasas estafilocócicas. SI: Estafilococos, neumococos y estreptococos. NO: Enterococos, bacterias anaeróbicas y bacilos gramnegativos. BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS USOS CLÍNICOS Para infecciones por estafilococos productores de betalactamasas. El uso ha disminuido debido al aumento de estafilococos resistentes a meticilina. Siguen siendo de elección para cepas susceptibles a meticilina y resistentes a penicilina. Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS USOS CLÍNICOS 1. ISOXAZOLIL PENICILINA (DICLOXACILINA) Infecciones leves a moderadas: 250-500 mg VO CADA 4-6 HORAS Estables en pH ácido con adecuada absorcion gastrointestinal. Debe administrarse 1 hr antes o después de las comidas. Disponible en presentacion IV BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS USOS CLÍNICOS 2. METICILINA Primera penicilina antiestafilocócica en desarrollarse En desuso por sus efectos adversos (nefritis intersticial) 3. OXACILINA Y NAFCILINA 1-2 gr cada 4-6 hrs IV intermitente Medicamentos de ELECCION para endocarditis por estafilococos. BETA LACTÁMICOS PENICILINAS PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO AMINOPENICILINAS UREIDOPENICILINA CARBOXILPENICILINAS AMPICILINA PIPERACILINA (VO e IV) CARBENICILINA (IV) (IV) AMOXICILINA (VO) TICARCILINA (IV) BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO Susceptibles a la hidrólisis de las betalactamasas. SI: Bacilos gramnegativos. BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO Mayor actividad frente a gramnegativos que la penicilina G. VIDA MEDIA de 60 minutos. Concentración sérica y tisular prolongada. Ampicilina y amoxicilina son los betalactámicos orales más activos contra neumococos con MIC elevadas a penicilina Ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina se encuentran en combinación con un inhibidor de betalactamasa. BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO USOS CLÍNICOS 1. AMINOPENICILINAS a. AMPICILINA Efectiva contra shigelosis. 4-12 gr/d IV para infecciones graves por anaerobios, enterococos, L. monocytogenes, E. coli y Salmonella. VO cada 6 hrs sin alimentos. No es activa frente a organismos que se encuentran comúnmente en infecciones nosocomiales. No es util empiricamente contra IVU ni fiebre tifoidea BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO USOS CLÍNICOS 1. AMINOPENICILINAS b. AMOXICILINA Se absorbe mejor VO con o sin alimentos. 250-500 mg tres veces al día = a la misma cantidad de ampicilina administrada cuatro veces al día. USOS: Sinusitis, otitis, infecciones de tracto respiratorio inferior. BETA LACTÁMICOS PENICILINAS - PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO USOS CLÍNICOS 2. CARBOXILPENICILINAS (Carbenicilina y ticarcilina) IV Se desarrollaron para ampliar el espectro de las penicilinas frente a gramnegativos Antipseudomonas 3. UREIDOPENICILINA (Piperacilina) IV Disponible en combinación con tazobactam Es activa contra bacilos gramnegativos como K. pneumoniae y P. aeruginosa BETA LACTÁMICOS PENICILINAS REACCIONES ADVERSAS La mayoría se deben a hipersensibilidad. Principal determinante antigénico: ácido peniciloico 5-8% afirman tener historial de reacción, pero solo un pequeño número tendrá una reacción grave. Administrar con precaución o administrar una alternativa en caso de antecedente de alergia grave. Nafcilina: neutropenia y nefritis intersticial Oxacilina: hepatitis BETA LACTÁMICOS PENICILINAS REACCIONES ADVERSAS REACCIONES POR HIPERSENSIBILIDAD: Choque anafiláctico, urticaria, fiebre, erupciones, lesiones orales, eosinofilia Trastornos GI: náuseas, vomito y diarrea Infecciones secundarias como candidiasis vaginal y colitis por Clostridioides BETA - LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS PRIMERA SEGUNDA TERCERA CUARTA GENERACIÓN GENERACIÓN GENERACIÓN GENERACIÓN Cefaclor Cefotaxima Cefuroxima Ceftazidima Cefazolina Ceftriaxona Cefalexina CEFAMICINAS Cefixima Cefepima Cefpodoxima Cefoxitina proxetilo Cefotetán Cefdinir Ceftibutén BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS Similares a las penicilinas pero más estables a muchas betalactamasas bacterianas y por lo tanto tienen un espectro de actividad más amplio. BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - PRIMERA GENERACIÓN Activos contra grampositivos: estreptococos y estafilococos. Actividad moderada vs. E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - PRIMERA GENERACIÓN CEFALEXINA CEFAZOLINA 250-500 mg qid VO 500mg-2 gr IV cada 8 horas (también IM) Excreción urinaria. Excreción urinaria. USOS: Infecciones urinarias, El uso de probenecid (tx infecciones por estafilococos y hiperuricemia) retarda la secreción estreptococos como celulitis o tubular abscesos de tejidos blandos. USOS: Elección para profilaxis quirúrgica e infecciones estreptocócicas y estafilocócicas que requieren terapia intravenosa (bacteriemia) NO entra a SNC Se puede usar en pacientes con alergia leve a penicilina. BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - SEGUNDA GENERACIÓN Activos contra grampositivos: estreptococos y estafilococos + cobertura gramnegativa amplia. BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - SEGUNDA GENERACIÓN La administración intramuscular es dolorosa y debe evitarse, pero se pueden administrar IV en infusión de 1 gr. Todos se ELIMINAN vía renal. USOS: Sinusitis, otitis e infecciones de tracto respiratorio inferior. CEFUROXIMA Y CEFACLOR: CEFOXITINA Y CEFOTETÁN: Útiles para neumonia adquirida en la Activos contra anaerobios, B. fragilis y comunidad por H. influenzae Serratia, menos activos para H. influenzae. Cefurixima axetil es la más común Infecciones anaerobias mixtas: peritonitis, utilizada vía oral. diverticulitis y enfermedad inflamatoria 250-500 mg bid pélvica. BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - TERCERA GENERACIÓN Cobertura aún más amplia contra gramnegativos y algunos cruzan BHE Activos contra Citrobacter, S. marcesens, Providencia, Haemophilus y Neisseria BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - TERCERA GENERACIÓN CEFTRIAXONA VM: 7-8 hrs CEFIXIMA 1 gr al día para infecciones graves IM o IV VM: 1-1.7 hrs 2 gr cada 12 horas para meningitis por VO 200 mg bid o 400 mg al día para neumococos, meningococo, H. influenzae y infecciones de tracto urinario (exc. para bacilos gramnegativos gonococos) 2 gr al día para endocarditis. IM + AZITROMICINA para infecciones CEFOTAXIMA gonocócicas (elección) VM: 1-1.7 hrs Meningitis por neumococos, CEFTAZIDIMA meningococo, H. influenzae y bacilos VM: 1-1.7 hrs Único útil contra P. aeruginosa. gramnegativos Se administran IV 1 gr BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - TERCERA GENERACIÓN Utiles para sepsis de etiologia no definida y para fiebre y neutropenia en pacientes inmunocomprometidos. Buen penetracion en fluidos corporales y tejidos. La ceftriaxona se elimina vía biliar, el resto vía renal. BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - CUARTA GENERACIÓN CEFEPIMA: Única disponible. Actividad contra P. aeruginosa, Enterobacterias, S. aureus, S. pneumoniae, Hemophilus y Neisseria. Entra bien a LCR Eliminación renal. Vida media de 2 hrs. DOSIS: 1-2 gr cada 12 horas; en infecciones complicadas 2 gr cada 8 horas. Se usa de forma empírica en neutropenia febril BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS - QUINTA GENERACIÓN CEFALOSPORINAS VS ESTAFILOCOCOS METICILINO RESISTENTES CEFTAROLINA FOSAMIL Aprobada para tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos y neumonía adquirida en la comunidad Administración IV cada 12 horas. NO cruza BHE Elminación renal. BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS + INHIBIDORES DE BETALACTAMASA A. CEFTOLOZANO (5ta gen) - TAZOBACTAM B. CEFTAZIDIMA (3era gen) - AVIBACTAM Tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas e infecciones del tracto urinario Se combinan con metronidazol para infecciones intraabdominales complicadas VM: 2-3 hrs Se excretan vía renal. BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS BETA LACTÁMICOS CEFALOSPORINAS REACCIONES ADVERSAS ALERGIA Anafilaxis, fiebre, erupciones cutáneas, nefritis, granulocitopenia y anemia hemolítica. Alergenicidad cruzada con penicilina menor a 1% Evitar cefalosporinas de primera y segunda generación especialmente en pac. con antecedente de reacción anafiláctica a penicilina. Tercera y cuarta generación administrar en ambiente controlado. TOXICIDAD IM: dolor IV: tromboflebitis Toxicidad renal poco frecuente CEFOTETÁN: trastornos hemorrágicos que se pueden prevenir con vitamina K. BETA - LACTÁMICOS MONOBACTAMS BETA LACTÁMICOS MONOBACTAMS AZTREONAM: Único disponible. Resistente a betalactamasa Limitados a aeróbicos gramnegativos. DOSIS: 1-2 gr IV cada 8 horas. Es bien tolerada por pacientes alérgicos a la penicilina por lo que puede usarse para tratar infecciones graves como neumonía, meningitis y sepsis BETA - LACTÁMICOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASA BETA LACTÁMICOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASA Ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, avibactam, vaborbactam, relebactam Acción antibacteriana débil. Protegen a las penicilinas hidrolizables de la inactivación de estas enzimas. Inhibidor de betalactamasa Betalactamasa Antibiótico betalactámico BETA LACTÁMICOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASA Disponibles en combinaciones con penicilinas y cefalosporinas Si una cepa en particular es resistente al antibiótico también será resistente a dicho antibiótico unido al inhibidor Betalactamasas clase A: Estafilococo, H, influenzae, gonococo, salmonella, shigella, e. coli y K. pneumoniae Betalactamasas clase C: Enterobacter, citrobacter, P.aeruginosa. Ac. Clavulanico, sulbactam y tazobactam activos vs. Clase A. Avivactam y vaborbactam activos vs. Clase A y C. BETA LACTÁMICOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASA Amoxicilina + Ampicilina + Piperacilina + Sulbactam Sulbactam Tazobactam Amoxicilina + Ac. Clavulánico Meropenem + Vaborbactam Imipenem + relebactam Ceftazidima + Ceftolozano + * nuevo, similar a Avibactam Tazobactam avibactam BETA - LACTÁMICOS CARBAPENEMS BETA LACTÁMICOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASA Doripenem, ertapenem, imipenem y meropenem Entran bien a los tejidos y fluidos corporales, incluido LCR (exc. ertapenem) Eliminación: renal. Administracion exclusivamente parenteral. DORIPENEM: Infusión IV cada 8 horas. ERTAPENEM: IV o IM. IM es irritante por lo que está formulado con lidocaína. Vida media larga = cada 24 hrs. IMIPENEM: IV cada 6-8 horas. Se inactiva por deshidropeptidasas en los túbulos renales por lo que se administra con su inhibidor: cilastina MEROPENEM: IV cada 8 horas. Tratamiento de elección en infecciones graves causadas por Gram (-). Ertapenem no es efectivo contra P. aeruginosa ni Acinetobacter. EFECTOS ADVERSOS: Náuseas, vómitos, diarrea, erupciones cutáneas y reacciones en los sitios de infusión. Convulsiones en pacientes con insuficiencia renal. Mas frecuentes con imipenem  VANCOMICINA DAPTOMICINA INHIBIDORES DE DALBAVANCINA Y ORITAVANCINA SÍNTESIS DE FOSFOMICINA TEICOPLANINA PARED CELULAR BACITRACINA TELAVANCINA CICLOSERINA INH. DE SÍNTESIS DE PARED VANCOMICINA FOSFOMICINA TEICOPLANINA Inhibe la síntesis de la DALBAVANCINA pared celular en etapa Debilitan el muy temprana. peptidoglucano BACITRACINA ORITAVANCINA Interfiere en la Debilita el desfosforilación en el peptidoglucano, altera ciclo que transfiere las la permeabilidad de la subunidades de membrana e inhibe peptidoglucanos a la síntesis de RNA célula en crecimiento. TELAVANCINA Debilita el peptidoglucano DAPTOMICINA y aumenta la Despolariza la permeabilidad de la membrana celular membrana INH. DE SÍNTESIS DE PARED VANCOMICINA Bactericida contra grampositivos VO: solo para colitis por C. difficile especialmente en casos graves (pobre absorcion oral) DOSIS: 0.125-0.5 gr cada 6 horas IV: infecciones del torrente sanguíneo y endocarditis por estafilococos meticilino resistentes DOSIS: 1 gr cada 12 horas en infecciones leves En infecciones graves: 45-60 mg/kg/d VANCOMICINA + GENTAMICINA: Endocarditis enterocócica en pacientes alérgicos a penicilina. Eliminacion renal y distribución amplia REACCIONES ADVERSAS: Flebitis, nefrotoxicidad, síndrome del “hombre rojo” (enrojecimiento por la liberación de histamina, prevenible con antihistamínicos e infusion lenta) INH. DE SÍNTESIS DE PARED TELAVANCINA TEICOPLANINA Dosificación IV una vez al día. Similar a vancomicina Tratamiento de infecciones excepto que puede complicadas de la piel y tejidos blandos administrarse IM o IV y neumonía adquirida en el hospital. Dosificación de 1 vez al día. Mortalidad asociada a insuficiencia renal en ensayos clínicos Potencialmente teratogénico. INH. DE SÍNTESIS DE PARED DALBAVANCINA Y ORITAVANCINA Tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos en DU Administración IV una vez a la semana. DALBAVANCINA: No es activa contra enterococos resistentes a vancomicina. Se administra durante 30 minutos. ORITAVANCINA: Su actividad contra enterococos resistentes a vancomicina aún no es clara. Se administra durante 3 horas. INH. DE SÍNTESIS DE PARED DAPTOMICINA Espectro similar a la vancomicina exc. que es activo contra enterococos resistentes a vancomicina y S. aureus. Eliminacion: renal USOS: infecciones de piel y tejidos blandos, bacteriemia y endocarditis Puede causar miopatía y neumonitis alérgica El surfactante pulmonar antagoniza a la daptomicina por lo que no está indicada en neumonía INH. DE SÍNTESIS DE PARED FOSFOMICINA Activa contra grampositivos y gramnegativos. VO y parenteral. Biodisponibilidad de 40% VM: 4 hrs. Eliminacion: renal Dosis única de 3 gr para infecciones del tracto urinario inferior no complicada en mujeres. DOSIS VO: 500 mg cada 6 horas. Otros datos han sugerido utilidad en tratamiento de infecciones urinarias en hombres y prostatitis Seguro en el embarazo INH. DE SÍNTESIS DE PARED BACITRACINA CICLOSERINA Es muy nefrotóxica cuando se Inhibe micobacterias y administra sistemáticamente y solo se gramnegativos. usa de manera TÓPICA. Tratamiento de tuberculosis A menudo combinada con polimixina o por cepas resistentes a neomicina fármacos de primera línea. Tratamiento de infecciones superficiales de la piel ¡Gracias! Referencia bibliográfica Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica 15a Edición, 2021; Ed.Mc Graw Hill Capítulos 51 y 43 https://www.osmosis.org/playlist/hF Yk84V5vf2