Università degli Studi di Cagliari: Farmacoterapia dell'Ansia e Disturbo Bipolare PDF

Università degli studi di Cagliari Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 5° Lezione: Terapia dell’ansia e disturbo bipolare Docente: prof. Ezio Carboni v L’ansia occasionale è una componente della vita. v Si sperimenta quando si incontrano problemi sul lavoro, nello studio o quand...

Università degli studi di Cagliari Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 5° Lezione: Terapia dell’ansia e disturbo bipolare Docente: prof. Ezio Carboni v L’ansia occasionale è una componente della vita. v Si sperimenta quando si incontrano problemi sul lavoro, nello studio o quando si prendono importanti decisioni v I disturbi d’ansia sono caratterizzati da ansia duratura che peggiora con il passare del tempo. v Essi interferiscono con l'attività lavorativa, quella scolastica e con la vita di relazione. 1. Disturbi d’ansia generalizzata (DAG) 2. Disturbi da attacchi di panico (DAP) 3. Disturbo d’ansia sociale (DAS) 4. Disturbo ossessivo compulsivo (DOC) 5. Disturbo post-traumatico da stress (PSTD) 6. Fobie semplici Caratterizzata da Eccessiva ansietà che può durare per mesi con la manifestazione dei seguenti sintomi: 1. Irrequietezza e sensazione che stia per succedere qualcosa di irreparabile 2. Affaticarsi facilmente 3. Difficoltà nel concentrarsi, avere la testa vuota 4. Irritabilità 5. Tensione muscolare 6. Difficoltà nel controllare le preoccupazioni 7. Problemi del sonno con difficoltà ad addormentarsi o avere un sonno non soddisfacente ü Gli individui sperimentano ricorrenti attacchi di panico o improvvisi momenti di intensa paura e sperimentano: 1. Palpitazioni, cuore che batte forte, e tremori 2. Mancanza di respiro, sensazioni di soffocamento 3. Sensazione di destino imminente (paura di morire) 4. Sensazione di essere fuori controllo 5. Intensa preoccupazione su quando sarà il successivo attacco 6. Necessità di evitare i luoghi dove l’attacco si è verificato. Gli individui sono preoccupati delle loro performance sociali, in quanto hanno paura di essere giudicati, e di non essere accettati. Tra i sintomi troviamo: 1. Sentirsi ansiosi in presenza di altre persone e avere difficoltà a parlare con estranei 2. Preoccuparsi per un evento dove si incontrano altre persone 3. Stare lontani da luoghi dove si incontrano persone 4. Difficoltà a fare amicizia 5. Arrossire, sudare o tremare quando si incontrano persone 6. Avere nausea, o mal di stomaco quando si sta tra la gente ü Questo disturbo si sviluppa in conseguenza di esperienze drammatiche (perdita improvvisa di una persona cara) o molto pericolose (sopravvissuti a incidenti aerei) ü Avere un forte ricordo di tali eventi è un fatto naturale e fa parte della risposta “fight or flight” ü Alcune persone però non superano questi eventi ü Normalmente i sintomi vengono superati in alcuni mesi, talvolta permangono oltre un anno, altre volte si cronicizzano. ü La diagnosi viene fatta quando questi sintomi compaiono tutti in un mese: 1) Sintomi di rivissuto (flashbacks); 2) sintomi di evitamento; 3) Sintomi di allerta e reattività; 4) comparsa di almeno 2 episodi di disturbi cognitivi e disturbi dell’umore. ü Rivissuto: 1) rivivere il trauma con segni fisici quali sudorazione, tachicardia); 2) Brutti sogni con risvegli improvvisi; 3) Incubi ü Evitamento: evitare luoghi o situazioni che ricordano il trauma ü Allerta: spaventarsi facilmente, difficoltà a prendere sonno, avere incubi e risvegli . ü Cognitivi: 1) difficoltà a ricordare i particolari del trauma; 2) perdita di autostima; 3) , sensi di colpa; 4) perdita di interesse per attività gratificanti 1. La diagnosi deve essere fatta da uno specialista 2. Alcune condizioni di salute come l’ipertiroidismo, o ipoglicemia o alcuni farmaci possono determinare ansia o peggiorare una condizione esistente. 3. È necessaria una valutazione clinica generale per verificare l’esistenza di condizioni correlate come depressione o disturbo ossessivo compulsivo • Interazione tra fattori genetici e ambiente Fattori specifici 1. Essere timidi o aver sperimentato forti inibizioni nell’infanzia 2. Essere donna 3. Avere condizioni economiche insufficienti 4. Aver divorziato o essere vedove 5. Esposizioni a eventi stressanti nell’infanzia 6. Avere dei casi di ansia in famiglia o tra i parenti 7. Avere genitori con problemi mentali 8. Avere nel pomeriggio livelli elevati di cortisolo nella saliva (specifico per l’ansia sociale) ü Psicoterapia ü La psicoterapia può avere un ruolo importante se diretta in modo specifico da specialisti alle esigenze del paziente ü Un effetto collaterale è la sensazione spiacevole che il paziente sperimenta quando descrive le situazioni che determinano gli stati d’ansia ü Sia gli SSRI che la venlafaxina (SNRI) sono ottimi antiansia se somministrati a lungo termine 1. nell’ansia generalizzata, 2. nei disturbi da panico, 3. nell’ansia sociale, 4. nel disturbo ossessivo compulsivo e di 5. quello post traumatico (PTSD). ü Le benzodiazepine sono ansiolitici efficaci ma hanno potenziale di abuso e effetti negativi sulle funzioni cognitive e sulla memoria Ø Il Buspirone (è un agonista parziale dei recettori 5-HT 1A e possiede effetti antagonisti sui D2 dopaminergici. Ø I b-Bloccanti lipofili (propranololo e nadololo sono occasionalmente impiegati nell’ansia da prestazione (parlare in pubblico) effetti ipotensivi. Ø Solo le benzodiazepine e i b-Bloccanti sono efficaci in fase acuta. NET SERT DAT 1. Le benzodiazepine sono le più utilizzate sia per terapie brevi che prolungate. 2. L’interruzione brusca può scatenare crisi convulsive, aggressività, crisi di panico 3. Non vanno usate in gravidanza, e negli anziani aumentano il rischio di cadute. 4. Le Benzodiazepine potrebbero essere usate in associazione agli SSRI e agli SNRI 1. Gli SSRI e la venlafaxina (SNRI) sono la terapia di prima scelta eccetto quando sono necessari effetti immediati. 2. La fluvoxamina (SSRI) è approvata per le sindromi ossessivo-compulsive. 3. Nefazodone, trazodone e mirtazapina sono utilizzati nella terapia dell’ansia. 4. Il BUSPIRONE è particolarmente efficace nell’ansia generalizzata ma non in altri disturbi d’ansia. 1. Essi agiscono attraverso la modulazione della trasmissione serotoninergica a livello dell’amigdala e del locus coeruleus. 2. Spesso all’inizio del trattamento si osserva un aumento dell’ansia 3. Usare dosi basse e poi incrementare le dosi (partire bassi e andare piano) 4. I pazienti ansiosi sono molto suscettibili a sviluppare reazioni da sospensione della terapia con venlafaxina e paroxetina. (Ridurre gradualmente le dosi) 1. È utilizzato per la depressione maggiore (MDD), ansia generalizzata, disturbo di panico, per la fobia sociale, ma anche per il dolore cronico 2. Tra gli effetti collaterali si osservano, secchezza delle fauci, vertigini, sudorazione e disfunzioni sessuali, ma anche un aumentato rischio di suicidio 3. Può causare la sindrome serotoninergica quando viene assunto assieme a altri SSRI 4. Essa si manifesta con disturbi del SNC (agitazione, allucinazioni, e coma) disturbi cardiovascolari (tachicardia, pressione arteriosa instabile) e disturbi gastrointestinali e muscolari 1. Deboli inibitori della ricaptazione NA e 5-HT ma in grado di bloccare i recettori 5-HT2A 2. In seguito a trattamento cronico possono desensibilizzare i gli autorecettori 5-HT1A portando ad un aumento di 5HT. 3. È sedativo per la sua azione antistaminica 4. Possono dare ipotensione posturale. Ø Il Diazepam è la seconda benzodiazepina inventata da Sternbach dopo il clordiazepossido (Librium) è stato commercializzato col nome di Valium nel 1963. Ø È stato il farmaco più venduto negli USA tra il 1968 e e il 1982 (nel 1978 sono state vendute 2 miliardi di compresse Ø È considerato un farmaco essenziale e sicuro dalla WHO (World Health Org.) Ø Il brevetto è scaduto nel 1985 e una dose di diazepam costa nel mondo 1 centesimo di dollaro (O,4 $ negli USA) 1. Esso può essere usato per 1) l’ansia, 2) gli attacchi di panico; 3) l’astinenza da alcol; 4) nell’insonnia; 5) come miorilassante; 6) nella premedicazione in endoscopia in quanto ansiolitico e amnesico; 7) nell’overdose da anfetamine o cocaina, . 2. Il Diazepam è il farmaco di scelta per curare la dipendenza da BZD per la sua lunga emivita che permette la riduzione della dose. 3. È stato usato anche come antiepilettico e come farmaco preventivo nei trattamenti in camera iperbarica. 1. Esso dà amnesia anterograda, confusione e sedazione, incoordinazione motoria, vertigini, soppressione del sonno REM, depressione, tachicardia riflessa. 2. Dà tolleranza e dipendenza ed è inclusa nella Tab IV 3. È controindicata nella atassia (incoordinazione motoria) , epatite, insufficienza renale, apnea notturna, coma e shock, depressione, psicosi, gravidanza e allattamento, intossicazione acuta da alcool, miastenia grave, malattie autoimmuni, ipersensibilità e allergie. 1. Sistema limbico 2. Sistema di attivazione reticolare 3. Corteccia cerebrale 4. Midollo spinale 5. Cervelletto Ruolo dell’amigdala nell’integrazione del dolore addominale e cutaneo, della motiliità GI, nelle manifestazioni dell’ ANSIA. All projections are reciprocal and connections; activity is simplified for clarity. Ach, acetylcholine; AVP, arginine vasopressin; BN, Barrington's nucleus; BNST, bed nucleus of the stria terminalis; CCK, cholecystokinin; CGRP, calcitonin gene-related peptide; CRF, corticotropin releasing factor; DMV, dorsal motor nucleus of the vagus; Glu, glutamate; Hypo, hypothalamus; LC, locus coeruleus; NE, norepinephrine; NO, nitric oxide; NTS, nucleus of the solitary tract; PAG, periaqueductal gray; PBN, parabrachial nucleus; RN, raphe nuclei; SP, substance P; VIP, vasoactive intestinal • Dopaminergic neurons (DA; shown in red) in the ventral tegmental area (VTA) receive two main types of excitatory inputs. • First, from cholinergic neurons (shown in blue) of the laterodorsal tegmental nucleus (LDTg) and pedunculopontine nucleus (PPTg); and second, from glutamatergic neurons (shown in green) of various sources, including the prefrontal cortex (PFC) and the PPTg. • Dopaminergic neurons also receive inhibitory input from GABA (γ-aminobutyric acid)-ergic neurons (shown in yellow) and send axonal projections to the nucleus accumbens (NAc), where they receive inputs from intrinsic cholinergic interneurons (shown in blue). Behavioural and physiological studies with genetically modified mice are revealing the role of the indicated nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) subunits in nicotine reward. Ø L’alprazolam (Xanax) ha una breve (intermedia) durata d’azione (emivita 11 ore) ed è utilizzato per i diversi tipi di ansia e gli attacchi di panico, come ipnotico. Ø IL P-450 3A4 produce un metabolita idrossilato attivo la cui attività è metà dell’alprazolam Ø È utilizzato anche in associazione agli antiemetici nel trattamento con chemioterapici e nella interruzione del trattamento con antidepressivi (sertralina, paroxetina, amitriptilina Ø Ha attività ansiolitiche, miorilassanti, anticonvulsivanti, sedative. È utilizzato negli attacchi di panico. Ø Causa amnesia anterograda per cui viene utilizzato in pazienti che devono subire procedure mediche molto invasive come endoscopie o pratiche odontoiatriche Ø Per via orale agisce in 15-30 min, per via endovenosa in 5 min Ø Viene somministrato in associazione all’aloperidolo per calmare pazienti molto agitati o violenti (l’aloperidolo impiegherebbe troppo tempo ad agire Ø Può essere utilizzato nelle nella sindrome di astinenza da alcol, ameno che la funzionalità epatica non sia compromessa. Ø Il Lormetazepam viene utilizzato nei casi di difficoltà di addormentamento che ha una base ansiosa Ø Ha un’emivita di 6 ore e non causa residua sonnolenzasedazione al risveglio (effetto sbornia). Ø Come le altre benzodiazepine può essere oggetto di abuso. Ø Determina una maggiore riduzione dell’attività motoria (5 volte > lorazepam) Ø Viene escreto con le urine immodificato coniugato all’acido glucuronico. Ø La durata del trattamento dovrebbe essere compresa tra 2-3 giorni e due settimane (può dare tolleranza) 1. Buspirone è il capostipite di una classe di farmaci antiansia definiti azapironi e non è correlato strutturalmente, né chimicamente né farmacologicamente alle benzodiazepine, ai barbiturici o ad altre sostanze psicotrope. 2. E’ stato sintetizzato come antagonista dei recettori dopaminergici e solo in seguito si è visto che agisce da agonista sui recettori serotoninergici. 3. Nei pazienti trattati con buspirone, non si evidenzia sedazione o riduzione delle capacità di attenzione (guidare autoveicoli). 1. È un agonista pieno per i 5-HT 1A presinaptici e non interagisce direttamente con i recettori delle benzodiazepine e del GABA. 2. È un agonista parziale dei recettori della serotonina di tipo 5-HT 1A post-sinaptici 3. Funziona come antagonista D2 presinaptico della dopamina, nonché come un parziale agonista del recettore α1. 1. I recettori 5-HT1A post sinaptici si trovano in regioni cerebrali coinvolte nel controllo dell’ umore, nell’elaborazione cognitiva e nella memoria. 2. Questo ha reso possibile riconoscerli come target nello sviluppo dei farmaci per il trattamento di diversi disturbi neuropsichiatrici. 3. L’effetto dei farmaci che agiscono sui recettori 5-HT1A sembra differire da regione a regione e dipende dal ruolo che essi svolgono in quella regione. 4. È necessario perciò ottenere un giusto bilanciamento tra l’azione a livello pre e post-sinaptico per ottenere l’effetto desiderato. 1. Il ruolo dei recettori 5-HT1A nell’ansia è chiaro. 2. L’allevamento di topi knockout per i recettori 5-HT1A nella corteccia cerebrale e nel sistema limbico causa un un aumento dei comportamenti ansiosi 3. Ciò suggerisce che i recettori 5-HT1A abbiano un ruolo specifico nei meccanismi del controllo e della manifestazione dell’ansia. 4. Uno studio sull’uomo ha evidenziato che i soggetti con disturbi di panico hanno un’alterazione della funzione dei recettori 5HT1A 5. Un altro studio ha mostrato che il binding per i recettori 5-HT1A è diminuito in pazienti con disturbo di panico non trattati. 5-HT1A receptors: alterations in major depression and suicide. Paul R Albert, Sylvie LemondePublished 2004 in The Neuroscientist : Fig. 2. 5-HT1A receptors: alterations in major depression and suicide. The model above incorporates results of postmortem brain studies and imaging studies of 5HT1A receptors and neuronal activity or volume in brains of depressed patients or depressed suicide victims, combined with conclusions from animal model studies as discussed in text. The 5-HT neurons of the raphe project to stimulate (via 5-HT2A receptors) and inhibit (via 5-HT1A receptors) cortical neuronal activity (blocked lines), and stimulate hippocampal and hypothalamic activity via postsynaptic 5-HT1A receptors (long arrows). Projections from cortex to raphe (excitatory glutamatergic) and hippocampus to cortex are also shown. The small arrows indicate changes in receptor number, glucocorticoid levels (GC), or indicated processes that have been associated with depression, suicide, or anxiety-like behaviors in animals, and that can be reversed by antidepressant therapy in some cases. The wide red arrows indicate decreases in cell number, size, or arborization, which have been observed in depression, suicide, or stress in the hippocampus, cortex, and raphe nuclei. Importantly, animal studies show that early postnatal alterations in stress or 5-HT system (e.g., 5-HT1A receptor expression) can lead to long-lasting changes that increase predisposition to depression and anxiety phenotypes in adults. Marcinkiewcz, C. Nature (Nature 537, 97-101 2016) Serotonin (also known as 5-hydroxytryptamine (5-HT)) has an essential role in the regulation of emotion. The precise circuits have not yet been defined through which aversive states are orchestrated by 5-HT. The 5-HT from the dorsal raphe nucleus (5-HTDRN) enhances fear and anxiety and activates a subpopulation of corticotropin-releasing factor (CRF) neurons in the bed nucleus of the stria terminalis (CRFBNST) in mice. Specifically, 5-HT-DRN projections to the BNST, via actions at 5-HT2C receptors (5-HT2CRs), engage a CRF-BNST inhibitory microcircuit that silences anxiolytic BNST outputs to the ventral tegmental area and lateral hypothalamus. This CRF-BNST inhibitory circuit underlies aversive behaviour following acute exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). This early aversive effect is mediated via the corticotrophin-releasing factor type 1 receptor (CRF1R, also known as CRHR1), given that CRF1R antagonism is sufficient to prevent acute SSRI-induced enhancements in aversive learning. These results reveal an essential 5-HTDRN→CRF-BNST circuit governing fear and anxiety, and provide a potential mechanistic explanation for the clinical observation of early adverse events to SSRI treatment in some patients with anxiety disorder q Disturbo bipolare è anche noto come disturbo maniaco depressivo caratterizzato dal insolite variazioni dell’umore, della energia, dell’attività e della capacità di svolgere funzioni giornaliere. q Ci sono quattro tipi di disturbo a seconda che essi comportino periodi di forte eccitazione (mania) o di forte depressione 1) Disturbo di I tipo: Ø Periodo di mania dura almeno 7 giorni o i sintomi sono severi da richiedere l’ospedalizzazione. Nel caso durino per 4 giorni si parla di ipomania. Ø Di solito sono presenti anche gli episodi depressivi che durano almeno 14 giorni. Ø Possono comparire sintomi di mania e di depressione contemporaneamente. Ø I sintomi devono essere presenti ogni giorno per la maggior parte del giorno. Ø Durante questi periodi i devono essere presenti almeno tre dei sintomi descritti più avanti e ci deve essere un rilevante cambiamento dell’umore rispetto a quello normale 2) Disturbo di II tipo: Sintomatologia simile al I tipo ma di intensità minore (ipomania). 3) Ciclotimie: Caratterizzato da numerosi episodi di ipomania, e da episodi di depressione che durano da almeno 2 anni (1 anno nei bambini senza che l’intensità sia tale da poter diagnosticare un disturbo di II tipo. 4) Disturbo bipolare non specifico: Presenza di sintomi di intensità e frequenza tale da non poterli caratterizzare nei tre tipi descritti sopra. 1. Sentirsi euforici 2. Avere molta energia 3. Aumentare il livello di attività 4. Essere irritabili 5. Insonnia 6. Percepire una maggiore velocità di pensiero 7. Parlare velocemente e cambiare argomento spesso 8. Iniziare molte attività contemporaneamente 9. Fare attività rischiose, fare sesso spericolato. 10. Spendere molti soldi 1. Sentirsi tristi, giù, vuoti, senza speranza 2. Non percepire piacere o gioia 3. Avere poca energia 4. Fare poche attività 5. Avere problemi di concentrazione 6. Vuoti di memoria 7. Dormire troppo o troppo poco. 8. Mangiare troppo o troppo poco 9. Sentirsi stanco 10. Pensare alla morte o al suicidio ü Geni Non sono stati identificati specifici geni. ü Può essere presente in uno solo di due gemelli. ü Il disturbo si presenta più frequentemente in famiglie ma molti familiari non sviluppano il disturbo. 1. Anche i pazienti con disturbi severi sono stabilizzati con la terapia 2. Un trattamento efficace include una combinazione di psicoterapia e di farmacoterapia 3. IL disturbo bipolare è un disturbo che dura per tutta la vita. 4. I sintomi possono comparire e scomparire periodicamente, e il trattamento aiuta il controllo della sintomatologia. 5. Si può ricorrere alla terapia elettroconvulsiva • Esistono diversi farmaci e può essere necessario provare deversi farmaci prima di trovare la terapia più adatta. • La terapia include Ø Stabilizzanti dell’umore Ø Antipsicotici Atipici Ø Antidepressivi • E’ necessario riferire la comparsa di effetti collaterali per valutare l’opportunità di modificare il dosaggio • E’ necessario evitare di interrompere la terapia per evitare la comparsa improvvisa dei sintomi Steven-Johnson syndrome J&J condannata per il Risperdal, un farmaco dagli effetti collaterali impensabil Johnson & Johnson (J&J) è stata condannata dalla Philadelphia Court of Common e sarà ora costretta a pagare un risarcimento di 8 miliardi di dollari, ma perché? Secondo l’accusa J&J avrebbe lucrato sulla pelle dei pazienti senza alcun riguardo per la loro salute e non avrebbe messo in guardia contro gli effetti collaterali del citato Risperdal, addirittura in grado di far crescere il seno agli uomini. Da qui la sentenza del tribunale che ha condannato Johnson & Johnson a un risarcimento multimiliardario. La condanna di Johnson & Johnson e il risarcimento da 8 miliardi di dollari hanno segnato un nuovo record: questa è stata la sanzione più pesante imposta fino ad ora a J&J sulle oltre 13.000 azioni legali avanzate sul Risperdal. Ø Litio Ø Gli anticonvulsivanti acido valproico, carbamazepina sono usati per la mania acuta, Ø La lamotrigina è usata per la terapia di mantenimento Ø Essi, seppure con meccanismi diversi bloccano i canali al sodio voltaggio dipendenti Ø L’acido valproico e la carbamazepina bloccano anche i canali al calcio voltaggio dipendenti Ø L’acido valproico e la carbamazepina potenziano la trasmissione GABA Ø La lamotrigina riduce la trasmissione glutamatergica Ø Il confronto con altri anticonvulsivanti (fenitoina) non efficaci in questo disturbo ha permesso di capire che il blocco dei canali al sodio è un meccanismo necessario ma non sufficiente. Steven-Johnson syndrome ü Il Litio non produce effetti evidenti a concentrazioni terapeutiche in individui senza sintomi psichiatrici ü Svolge un’azione stabilizzante dell’umore sovrapponibile a quella dell’acido valproico ü Si distribuisce ai due lati della membrana a concentrazioni simili in quanto non è substrato della Na/K ATPasi ü A concentrazioni 10mEq, inibisce negli animali il rilascio depolarizzazione dipendente di DA, NA ma non di 5-HT Mahli G.S. et al., CNS Drugs volume 27, pages135–153 (2013) Lithium actions. Lithium exerts its effects at multiple levels beginning with clinical changes to mood by counteracting mania and depression and diminishing suicidality. Evidence for the effects of lithium on cognition from neuropsychological and functional magnetic resonance imaging studies point overall towards cognitive compromise; however, evidence for this has been mixed. Structural imaging studies have provided evidence of neuroprotection with increased grey matter volumes, in particular in the amygdala, hippocampus and prefrontal cortical regions in lithium-treated patients. Changes to neurotransmission that have clinical impact may be explained through increased inhibitory and decreased excitatory neurotransmission in lithium-treated patients. At the intracellular level, lithium influences second messenger systems, which modulate neurotransmission and facilitate cellular viability by promoting antioxidant defences, decreasing apoptosis, and increasing neuroprotective proteins. AC adenyl cyclase, bcl-2 B-cell lymphoma 2, BDNF brain-derived neurotrophic factor, GSK glycogen synthase kinase, MARCKS myristoylated alanine-rich c kinase substrate, PKC protein kinase C, ↑ indicates increased, ↓ indicates decreased Mahli G.S. et al., CNS Drugs vol. 27, p 135 (2013) The actions of lithium on pre- and post-synaptic neurotransmission. The facilitatory actions of lithium are depicted in green, and its inhibitory actions in red. Lithium inhibits excitatory neurotransmission by decreasing pre-synaptic dopamine activity and inactivating post-synaptic G-proteins. It also exerts an inhibitory effect downstream on the AC system, and via effects on cAMP, modulates further neurotransmission. Similarly, lithium promotes inhibitory neutrotransmission through its modulation of glutamatergic neurotransmission by downregulating the NMDA receptor and inhibiting the myo-inositol second messenger system, which is responsible for maintaining signalling efficiency. When activated, the mI system leads to phosphorylation of PI, which in turn initiate two second messenger pathways involving DAG and IP3. These components of the phosphorylation cycle are responsible for modulating neurotransmission and regulating genetic transcription. Chronic modulation of this cycle through lithium exposure eventually alters gene transcription, which ultimately produces long-term changes in neurotransmission. Lithium additionally inhibits neurotransmission by facilitating the release of GABA and upregulating the GABAB receptor. AC adenyl cyclase, cAMP cyclic adenosine monophosphate, DA dopamine, DAG diaglycerol, Glu glutamate, IP 3 inositol triphosphate, mI myo-inositol, PI phosphoinositides, ↑ indicates increased, ↓ indicates decreased 1. Il Litio può aumentare in modo transitorio la liberazione di 5-HT nel sistema limbico 2. Ha scarso effetto sui recettori per le monoamine 3. Influenza l’azione di agonisti 5-HT sugli autorecettori 4. Modifica le risposte all’ormone tireostimolante (TSH) 5. Diminuisce le concentrazioni encefaliche di Inositolo monofosfato IP (Azione comune all’acido valproico) 6. Il litio a dosi terapeutiche e cronicamente determina un aumento della ricaptazione del glutammato, 7. A dosi sovraterapeutiche inibisce tale ricaptazione. Ø Il fosfatidil inositolo, (PI) è fosforilato a difosfato PIP2 Ø La fosfolipasi C, idrolizza il PIP2 in diacilglicerolo e inositolo 1,3,5 trisfoscasto IP3 con successiva stimolazione del rilascio di Ca++ dai siti di accumuli cellulari. Ø IP3 è defosforilato a inositolo monofosfato IP e quindi a inositolo dall’inositolo monosfatasi. Ø Recenti studi suggeriscono che la diacilglicerolochinasi è coinvolta nella eziologia del disturbo bipolare. Ø Il litio e l’acido valproico e i suoi derivati diminuiscono le concentrazioni intracellulari di inositolo. 1. Si osservano miglioramenti nel 70 % dei pazienti 2. Il litio ha una emivita ridotta e quindi deve essere assunto 2 volte al giorno 3. Gli effetti si manifestano dopo 2-3 settimane 4. Si possono manifestare ricadute nel 36 % dei pazienti 5. La combinazione con antidepressivi o antipsicotici atipici può ridurre la comparsa di ricadute 6. La durata della terapia è di un anno dopo il primo o il secondo episodio. Dopo il terzo episodio il trattamento si prolunga per tutta la vita. Some 70 years ago, John Cade, an Australian psychiatrist, discovered a medication for bipolar disorder that helped many patients to regain stability swiftly. During the Second World War, Cade was interned for more than three years in the notorious Japanese prisoner-of-war camp at Changi in Singapore. He was put in charge of the psychiatric section, where he began to note the decisive link between certain food deficiencies and diseases in his fellow prisoners. A lack of B vitamins, for instance, caused beriberi and pellagra. After the war, he pursued his investigations. Working from an abandoned pantry in Bundoora Repatriation Mental Hospital near Melbourne, Australia, he began to collect urine samples from people with depression, mania and schizophrenia, aiming to discover whether some secretion in their urine could be correlated to their symptoms. With no access to sophisticated chemical analysis and largely unguided by theory, Cade injected the urine into the abdominal cavities of guinea pigs, raising the dose until they died. The urine of people with mania proved especially lethal to the animals. Drug discovery: A life of tumult and triumph In further experiments at Bundoora, Cade found that lithium carbonate — which had been used to treat conditions such as gout since the nineteenth century — reduced the toxicity of patients’ urine. Cade also noticed that a large dose of the medication tended to calm the guinea pigs. He could turn them on their backs, and the normally restive rodents would gaze placidly back at him. He wondered whether lithium could have the same tranquillizing effect on his patients. After trying it out on himself to establish a safe dose, Cade began treating ten people with mania. In September 1949, he reported fast and dramatic improvements in all of them in the Medical Journal of Australia (J. F. J. Cade Med. J. Aus. 2, 349–351; 1949). The majority of these patients had been in and out of Bundoora for years; now, five had improved enough to return to their homes and families. Lithium carbonate pills. Lithium carbonate is now on the World Health Organization’s list of essential medicines.Credit: Charles D. Winters/Science Photo Library. Cade’s paper went largely unnoticed at the time. Soon, moving along the rows of the periodic table like a beachcomber on a shore, Cade began to experiment with salts of rubidium, cerium and strontium. None proved therapeutic. In 1950, he also abandoned his experiments with lithium. The therapeutic dose of lithium is dangerously close to a toxic dose, and that year one of his patients — “W.B.”, a man with a 30-year history of bipolar disorder — appeared in the coroner’s records as having died from lithium poisoning. Steven-Johnson syndrome Ø L’acido valproico è un analogo dell’acido valerico che si ottiene dalla valeriana. Ø Le sue azioni anticonvulsivanti vennero scoperte casualmente in quanto venne usato come solvente per solubilizzare degli anticonvulsivanti da testare Ø ha un meccanismo d’azione complesso e ancora non chiarito. 1. La sua azione anticonvulsivante è mediata dalla riduzione del Fosfatidil inositolo fosfato PIP3 2. Blocca i canali al sodio voltaggio dipendenti in modo non specifico 3. Aumenta i livelli sinaptici di GABA inibendo la sua degradazione Targets of VPA and potential roles for these targets in medical effects VPA activates (arrows) or attenuates (⊥) signalling through direct (solid lines) or unknown (broken lines) mechanisms. Nicole Terbach, and Robin S.B. Williams Biochm. Soc. Trans. 2009;37:1126-1132 ©2009 by Portland Press Ltd Ø Il potenziamento del GABA dovrebbe essere quella che produce i suoi effetti antimania 1. Riduce la degradazione attraverso l’inibizione dell’enzima GABA transaminasi, succinato-semialdeide deidrogenasi 2. Inibisce il reuptake del GABA Ø L’acido valproico ha la capacità di inibire la istone deacetilasi promuovendo la trascrizione cromatinica e in tal modo determina la regolazione di numerosi fattori neuroprotettivi come VEGF, il BDNF e il GDNF.. Ø E’ approvato anche come farmaco antiemicrania Shows the possible intervention of HDACsI, including valproic acid, on neurological and psychiatric disorders. Source: Abel and Zukin (2008) [130], with permission from the publishers of Current Opinion in Pharmacology. Acetilazione della lisina Istoni assemblati a formare il nucleosoma Istoni: proteine basiche che sono associate al DNA Possono essere acetilate e deacetilate, metilate, fosforilate etc. 1. È il primo farmaco dopo il litio approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la terapia stabilizzante del disturbo bipolare. 2. Non ci sono prove definitive che la molecola prevenga l'insorgere della mania; molti infatti tendono a catalogarlo come antidepressivo. 3. Usato nel disturbo bipolare ha minori effetti collaterali del litio e della carbamazepina e a differenza del litio non rende necessari periodici controlli del sangue. 1. Il meccanismo non è ancora del tutto chiaro. 2. La somiglianza con l'amiloride, suggerisce che interferisca coni canali del sodio voltaggio-dipendenti ed impedire il rilascio neuronale di glutammato. 3. Potrebbe anche agire sui recettori post-sinaptici di tipo 5-HT1A della serotonina e su quelli della noradrenalina. Lamotrigine-associated movement disorder: a literature review December 2021Neurology India 69(6):1524-1538 DOI:10.4103/0028-3886.333440 1. La lamotrigina è molto efficace nel controllo della rapida ciclicità e degli stati bipolari misti, nelle persone che non hanno risposto al litio, alla carbamazepina e/o al valproato. 2. Risulta anche efficace come trattamento parziale per pazienti affetti da depressione maggiore; 3. recentemente è stata scoperta la sua efficacia per il Disturbo post traumatico da stress (PtSD) e per il Disturbo borderline di personalità (BPD). 1. Approvata nel 1974. 2. Fu inizialmente usata nella nevralgia del trigemino. 3. Viene considerata farmaco di scelta nelle crisi parziali (semplici e complesse) e tonico-cloniche 4. Effetti negli animali simili alla fenitoina q Usato anche nel disturbo bipolare, ha effetti antidiuretici, q Limita in vitro la scarica ripetitiva di potenziali d’ azione evocati da una depolarizzazione prolungata dei neuroni midollare o corticali del topo. q Rallenta la velocità di recupero dei canali al sodio ü Il meccanismo d’azione è relativamente ben conosciuto. ü La Carbamazepina stabilizza la forma inattivata del canale al sodio voltaggio dipendente ü In tal modo si riducono il numero di canali disponibili per l’apertura in conseguenza della depolarizzazione. ü Ciò rende le cellule interessate meno eccitabili, fino a quando il farmaco non si dissocia dal canale. q La Carbamazepina agisce anche come agonista del recettore al GABA in quanto è in grado di potenziare il canale dotato delle subunità alfa-1, beta-2, gamma-2 . q Questo meccanismo potrebbe giustificare la sua efficacia nel dolore neuropatico e nel disturbo bipolare q Inoltre la Carbamazepina possiede la proprietà di liberare la serotonina e inibire il suo reuptake, 1. Ha una farmacocinetica complessa con assorbimento ed eliminazione non lineari 2. Provoca nausea, vomito, grave tossicità ematologica (anemia aplastica, agranulocitosi) 3. Fenitoina, fenobarbital e valproato possono aumentare la sua concentrazione plasmatica inducendo il CYP3A4 4. Nel trattamento vanno monitorate la funzionalità renale ed epatica 5. L’intossicazione può produrre stato stuporoso, coma iperirritabilità, convulsioni e depressione respiratoria 1. La Carbamazepina fu scoperta nel 1953 dalla Geigy e immessa in commercio in Svizzera nel 1963 per il trattamento delle epilessie con il nome di "Tegretol"; 2. Nel 1965 fu registrata in Gran Bretagna, e nel 1968 negli USA. 3. Nel 1971, Takezaki and Hanaoka la usarono per il controllo della mania in pazienti refrattari agli antipsicotici. Il litio non era allora disponibile in Giappone 4. Negli anni 70 la carbamazepina fu studiato per il disturbo bipolare. ü Bloccano maggiormente i 5-HT2 dei D2, ü Il Risperidone causa raramente SEP ma il rischio aumenta con l’aumentare del dosaggio ü Il Risperidone causa aumento di peso e ipotensione posturale. Aumento dei trigliceridi e sviluppo di diabete. ü L’Olanzapina ha bassa incidenza di SEP ü Tra gli effetti avversi, si trovano capogiri sedazione, aumento di peso e ipotensione posturale. ü Agisce sui recettori 5-HT2 (640 nM) e sui D2 (380 nM) con bassa affinità e si dissocia molto rapidamente. ü Agisce anche sui 5HT-1A (380 nM) ü È potente antagonista sugli a1 e meno sugli a2 adrenergici ü Indicata per la schizofrenia, per gli episodi psicotici acuti e per il disturbo bipolare. ü Rischio aumento glicemia e aumento trigliceridi. Da non usare nei minori di 18 anni per il rischio suicidio ü È un antagonista dei recettori dell’istamina H1 e provoca sedazione ü non si lega ai recettori colinergici muscarinici o delle benzodiazepine ma un metabolita, la norquetiapina blocca gli M3. ü Tre studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, hanno confrontato la quetiapina col placebo e/o con antipsicotici tradizionali in pazienti schizofrenici ospedalizzati. ü Sono state utilizzate 4 scale di valutazione per valutare i sintomi positivi e negativi. In tutti gli studi c’è stato un alto tasso di drop out: anche il 50 %. ü La quetiapina è superiore al placebo ed equivalente alla clorpromazina o all’aloperidolo. ü È un recente farmaco molto potente con pochi SEP, bassa sedazione e pochi effetti sul SNA ü Agisce sui recettori D2 e 5-HT2 dove ha azioni complesse da antagonista/agonista parziale. ü Gli effetti collaterali più comuni sono capogiri, emicrania, stipsi, ansia, disturbi del sonno. Fine lezione CNS 5 1. Generalized anxiety disorder (GAD) 2. Panic Disorders (PD) 3. Social anxiety disorder (SAD) (Social Phobia) 4. Post-traumatic stress disorder (PSTD) 5. Obsessive compulsive disorder (OCD) 6. Simple Phobia (SP) 1. People with generalized anxiety disorder display excessive anxiety or worry for months and face several anxiety-related symptoms. 2. Generalized anxiety disorder symptoms include: 3. Restlessness or feeling wound-up or on edge 4. Being easily fatigued 5. Difficulty concentrating or having their minds go blank 6. Irritability 7. Muscle tension 8. Difficulty controlling the worry 9. Sleep problems (difficulty falling or staying asleep or restless, unsatisfying sleep) People with panic disorder have recurrent unexpected panic attacks, which are sudden periods of intense fear that may include palpitations, pounding heart, or accelerated heart rate; sweating; trembling or shaking; sensations of shortness of breath, smothering, or choking; and feeling of impending doom. Panic disorder symptoms include: Ø Sudden and repeated attacks of intense fear Ø Feelings of being out of control during a panic attack Ø Intense worries about when the next attack will happen Ø Fear or avoidance of places where panic attacks have occurred in the past People with social anxiety disorder (sometimes called “social phobia”) have a marked fear of social or performance situations in which they expect to feel embarrassed, judged, rejected, or fearful of offending others. Social anxiety disorder symptoms include: Ø Feeling highly anxious about being with other people and having a hard time talking to them Ø Feeling very self-conscious in front of other people and worried about feeling humiliated, embarrassed, or rejected, or fearful of offending others Ø Being very afraid that other people will judge them Ø Worrying for days or weeks before an event where other people will be meet. Ø Staying away from places where there are other people Ø Having a hard time making friends and keeping friends Ø Blushing, sweating, or trembling when meeting other people Ø Feeling nauseous or sick to your stomach when other people are around Ø Evaluation for an anxiety disorder often begins with a visit to a primary care provider. Ø Some physical health conditions, such as an overactive thyroid or low blood sugar, as well as taking certain medications, can imitate or worsen an anxiety disorder. Ø A thorough mental health evaluation is also helpful, because anxiety disorders often co-exist with other related conditions, such as depression or obsessivecompulsive disorder. • Interaction between genetic factors and envaironment Specific factors include: 1. Shyness, or behavioural inhibition, in childhood 2. Being female 3. Having few economic resources 4. Being divorced or widowed 5. Exposure to stressful life events in childhood and adulthood 6. Anxiety disorders in close biological relatives 7. Parental history of mental disorders 8. Elevated afternoon cortisol levels in the saliva (specifically for social anxiety disorder) • Psicoterapia • Psychotherapy or “talk therapy” can help people with anxiety disorders. • To be effective, psychotherapy must be directed at the person’s specific anxieties and tailored to his or her needs. • A typical “side effect” of psychotherapy is temporary discomfort involved with thinking about confronting feared situations. Postsynaptic 5-HT1A receptors are found in those regions of the brain that are implicated in the control of mood, cognition and memory. It has become clear that these receptors can be a useful target in the management of various neuropsychiatric disorders [6]. The effect of drug molecules that act on 5-HT1A receptors seems to vary with the location of the receptor, possibly due to a difference in regional receptor reserve [1]. It is therefore crucial to achieve the right balance of agonism at both pre and post synaptic 5HT1A receptors in order to obtain the desired effect [1]. Ø The role of 5-HT in anxiety is well established. Ø Recently, an animal study demonstrated increased anxiety behaviors in knockout mice bred without 5-HT1A receptors in the cerebral cortex and limbic system, suggesting a key role specifically for 5-HT1A in this respect [7]. Ø A study conducted on human subjects using neuroendocrine testing showed that panic disorder patients have impaired 5-HT1A receptor function [8]. Ø Furthermore, two functional imaging studies also conducted in humans revealed decreased 5-HT1A binding in patients with untreated panic disorder [7,9]. ² Buspirone is an azapirone that was originally thought to achieve its anxiolytic effects solely through D2 receptor antagonistic mechanisms. ² It was later discovered that buspirone specifically displaces 8OH-DPAT from 5-HT1A receptor binding sites, in addition to some D2 receptor antagonist activity [1]. q Previous studies have also shown that alcohol enhances GABA neurotransmission in the amygdala, the so-called pleasure center of the brain. q Interestingly, the brain corticotropin releasing factor (CRF) stress system also increases GABA transmission in the amygdala. q CRF is a common peptide in the brain that is responsible for activating the hypothalamic-pituitary-adrenal stress response and in the amygdala for activating sympathetic and behavioral responses to stressors. q CRF is found in lots of different parts of the brain and is known to be involved in the brain in response to stress, anxiety, and depression. Figure 2 Trends in Neurosciences 2012 35, 47-56DOI: (10.1016/j.tins.2011.11.004) Copyright © 2011 Elsevier Ltd Terms and Conditions Figure 3 Trends in Neurosciences 2012 35, 47-56DOI: (10.1016/j.tins.2011.11.004) Copyright © 2011 Elsevier Ltd Terms and Conditions Figure 4 Trends in Neurosciences 2012 35, 47-56DOI: (10.1016/j.tins.2011.11.004) Copyright © 2011 Elsevier Ltd Terms and Conditions Università degli studi di Cagliari Corso di Laurea in Farmacia Corso di Laurea in Chimica Tecnologie Farmaceutiche Corso di Farmacoterapia 6°Lezione CNS: Disturbi del sonno Docente: prof. Ezio Carboni q ”Uno stato dell'organismo caratterizzato da una ridotta reattività agli stimoli ambientali che comporta una sospensione dell'attività relazionale (rapporti con l'ambiente) e modificazioni dello stato di coscienza. q Esso si instaura autonomamente e periodicamente, si autolimita nel tempo ed è reversibile". (1985 da Fagioli e Salzarulo). q Un distaccamento temporaneo e reversibile della mente dal corpo, indispensabile per il corretto funzionamento di entrambe".[Dahike] 2017 Il Nobel pel la medicina è dato agli studi sul sonno di Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash and Michael W. Young Three American scientists researching the circadian rhythm – more commonly known as the body’s biological clock – have been awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine for studies on fruit fly. Using fruit flies as a model organism their discoveries explain how plants, animals and humans adapt their biological rhythm so that it is synchronized with the Earth's revolutions. They isolated the gene that controls our internal clocks, and for confirming that there are indeed clocks – plural – in each cell in each of us. This gene encodes a key protein (PER) that accumulates in the cell during the night, and is then degraded during the day in a 24 h cycle. Subsequently, they identified additional protein components of this machinery, exposing the mechanism governing the self-sustaining clockwork inside the cell. We now recognize that biological clocks function by the same principles in cells of other multicellular organisms, including humans. Disrupting that pattern, they said, has consequences not just for sleep, but for things like depression and heart disease. Figure 1. An internal biological clock. The leaves of the mimosa plant open towards the sun during day but close at dusk (upper part). Jean Jacques d'Ortous de Mairan placed the plant in constant darkness (lower part) and found that the leaves continue to follow their normal daily rhythm, even without any fluctuations in daily light Figure 2A. The feedback regulation of the period gene. The figure shows the sequence of events during a 24h oscillation. When the period gene is active, period mRNA is made. The mRNA is transported to the cell's cytoplasm and serves as template for the production of PER protein. The PER protein accumulates in the cell's nucleus, and gives rise to the inhibitory feedback mechanism that underlies a circadian rhythm. PeF: Perifornical area By: Nelson, et al. Nature Neuroscience. Vol. 5 Issue 10, p979. 2002 Figure 1. Simplified NREM sleep-promoting pathway. An inhibition of noradrenergic neurons in the LC, which accompanies endogenous NREM sleep22, 33, releases a tonic noradrenergic inhibition of the VLPO35. The activated VLPO16 is believed to release GABA into the TMN17, which inhibits its release of arousal-promoting histamine into the cortex, and thus induces loss of consciousness18, 45. A number of pathways are involved in NREM sleep; the sleep-active VLPO16 projects to all the ascending monoaminergic, cholinergic and orexinergic arousal nuclei (TMN, LC, DR, PPTg, LDTg, PeF)17, 25, which project to the cortex where they release arousal-promoting neurotransmitters to promote wakefulness16. We focused on the TMN as representative of the arousal centers inhibited by the VLPO during sleep. The LC widely innervates the brain, but only projections associated with NREM sleep are shown here. A simplified version of this circuitry—the portion of the pathway highlighted in red— was the focus of our research. ACh, acetylcholine; GABA, -aminobutyric acid; DR, dorsal raphe nuclei; His, histamine; 5-HT, serotonin; LC, locus coeruleus; LDTg, laterodorsal tegmental nuclei; NE, norepinephrine; NREM, non-rapid eye movement; OX, orexin (hypocretin); PeF, perifornical area; PPTg, pedunculopontine tegmental nuclei; TMN, tuberomammillary nucleus; VLPO, ventrolateral preoptic nucleus. Sakurai, Nat Rev vol 8 p 171 2007 Mechanisms by which the orexin system stabilizes sleep and wakefulness. The figures represent functional interactions between orexin neurons, monoaminergic wake-active centres and the ventrolateral preoptic area (VLPO) sleep-active centre during various states of sleep and wakefulness. Solid arrows show excitatory input, and broken lines inhibitory input. The thickness of arrows and lines represents the relative strength of excitatory and inhibitory input, respectively. Circle sizes represent relative activities of each region Mechanisms by which the orexin system stabilizes sleep and wakefulness. a | Awake state. Orexin neurons send excitatory influences to monoaminergic neurons, which send inhibitory feedback projections to orexin neurons. This system might maintain the activity of monoaminergic neurons. A slight decrease in input to the monoaminergic neurons results in decreased inhibitory influence to orexin neurons. Orexin neurons, therefore, are disinhibited and increase excitatory influence to monoaminergic cells to maintain their activity. These monoaminergic cells send excitatory projections to the thalamus and cerebral cortex, and send inhibitory projections to the VLPO sleep centre. These mechanisms maintain wakefulness states. b | Sleep state. VLPO sleep-active neurons are activated and send inhibitory projections to monoaminergic neurons and orexin neurons to maintain sleep. c | Narcolepsy. If orexin neurons are removed, monoaminergic neurons and VLPO neurons set up a mutually inhibitory circuit, which can cause unwanted and abrupt transitions between the states. Activity in one of the competing sides shuts down inhibitory inputs from the other side, and therefore disinhibits its own action. So, when either side begins to overcome the other, the switch abruptly turns into the alternative state. Sakurai, Nat Rev vol 8 p 171 2007 Figure 3 | Interactions of orexin neurons with other brain regions implicated in sleep and wakefulness. Orexin neurons in the lateral hypothalamic area (LHA) and posterior hypothalamus (PH) are anatomically well placed to provide a link between the limbic system, systems involved in energy homeostasis and monoaminergic and cholinergic neurons in the brain stem. Solid arrows show excitatory projections, and broken lines inhibitory ones. Wake-active regions, sleep-active regions and REM-active regions are shown by red, blue and green boxes, respectively. Sakurai, Nat Rev vol 8 p 171 2007 Sakurai, Nat Rev vol 8 p 171 2007 Figure 3 | Interactions of orexin neurons with other brain regions implicated in sleep and wakefulness Orexin neurons promote wakefulness through the monoaminergic nuclei that are wake-active. Stimulation of dopaminergic centres by orexins can modulate reward systems (purple). Peripheral metabolic signals such as leptin, ghrelin and glucose influence orexin neuronal activity to coordinate arousal and energy homeostasis. The nucleus suprachiasmaticus (SCN), the central body clock, sends signals to orexin neurons via the dorsomedial hypothalamus (DMH). The DMH acts as a food-entrainable ossilator, and influences orexin neuronal activity. Input from the limbic system (amygdala and bed nucleus of the stria terminalis (BST)) might regulate the activity of orexin neurons upon emotional stimuli to evoke emotional arousal or fear-related responses 61,62. VLPO, ventrolateral preoptic area; DR, dorsal raphe; GABA, γ-aminobutyric acid; LC, locus coeruleus; LDT, laterodorsal tegmental nucleus; PPT, pedunculopontine tegmental nucleus; SNr, substantia nigra pars reticulata; TMN, tuberomammillary nucleus. Ruolo del Talamo nel sonno e nella veglia Nature Neuroscience 13, 1448-1449 (2010) • Shown is a sagittal section of the brainstem modelling some important elements of the circuit regulating muscle tone. Circled region shows the inputs and outputs to the locus coeruleus, which contains noradrenergic cells. • The locus coeruleus projects ascending axons to the forebrain, where it can increase alertness, and to spinal motoneurons, where it facilitates muscle tone. • Locus coeruleus cells shut off before and during REM sleep. Muscle tone is lost in REM sleep. It is also lost in cataplexy, but in cataplexy waking is maintained. • The cessation of noradrenaline release disfacilitates muscle tone. • Hypocretin (orexin) neurons, located in the hypothalamus and inactive in sleep, excite both locus coeruleus and motoneurons. • Loss of muscle tone in REM sleep and cataplexy results not only from disfacilitation but also from active inhibition by glycine and GABA. • The glutamatergic cells in the pontine inhibitory region, which are selectively active in REM sleep, inhibit locus coeruleus neurons through a GABAergic interneuron and excite cells in the medullary inhibitory region, which directly or indirectly release GABA and glycine onto motoneurons, depicted at the L7 level. • Lines at axon terminations indicate excitatory connections and circles indicate inhibitory connections. gr, gracile fasciculus; IMM, intermedio-medial nucleus; IO, inferior olive; LC, locus coeruleus; LSp, lateral spinal nucleus; PaR, pararubral nucleus; R, red nucleus; 7N, seventh nerve nucleus. Ø ”Il ciclo del sonno, in condizioni fisiologiche può essere diviso in SONNO REM e SONNO NON REM Ø Ogni ciclo di sonno NON REM può essere diviso in 4 stadi Ø È caratterizzato da un livello di sonno sempre più profondo e in genere dura da 60 a 90 minuti. Ø Dopo lo stadio 4 gli individui entrano nel sonno REM che dura circa 20 min. Ø I sogni si manifestano durante il sonno REM. Ø Dopo il sonno REM gli individui ritornano alle fasi del sonno NON REM e il ciclo si ripete. Ø Durante il sonno gli il cervello produce un’attività elettrica e possono essere registrate quattro tipi di onde.. Ø L’analisi di queste onde è molto utile per individuare i disturbi del sonno e l’azione dei farmaci sedativi e ipnotici ² Stadio 1 NREM. ² Individui coscienti di ciò che li circonda, gli occhi sono chiusi, e vengono prodotte onde alfa. ² Lo stadio dura pochi minuti 4-5 % del sonno ² Stadio 2 NREM: ² Gli individui perdono consapevolezza di ciò che li circonda, ma possono essere risvegliati. La frequenza cardiaca e la temperatura diminuiscono. ² Le onde (sono di maggiore ampiezza delle alfa dello stadio 1 ma hanno una minore frequenza. ² Lo stadio 2 rappresenta circa il 50 % della durata del sonno. Ø Stadio 3 e 4 NREM ( il 4 non viene distinto da alcuni autori) Detto anche a onde lente. Ø Onde (le delta sostituiscono le alfa) con notevole ampiezza e bassa frequenza. Ø Sonno molto profondo, e importante per il riposo fisico e il ristoro. Costituisce il 25 % del sonno totale. Ø È difficile svegliare un soggetto in questa fase del sonno, e si rimane annebbiati quando succede. Ø In questa fase il corpo ripara i tessuti, le ossa e i muscoli e si rafforza il sistema immunitario. Ø Con l’avanzare dell’età questo si riduce con l’aumento dell’insonnia e problemi di addormentamento. 1 Insorgenza improvvisa di rapidi movimenti oculari (RAPID EYE MOVEMENTS) circa 90 min dopo l’inizio del sonno. 2 IL primo episodio dura 10 min mentre l’ultimo può durare fino a 1 ora. 3 L’attività corticale (EEG) è simile a quella di un individuo sveglio ma i muscoli sono atonici e senza movimenti. 4 Aumentata attività autonoma e manifestarsi dei sogni 5 Si ritiene sia indispensabile per il recupero e il ristoro mentale. 6 Gli eventi della giornata e le informazioni che ne derivano sono integrate nella memoria. 7 Considerato uno stato di sonno attivo 1. Si registrano onde di tipo beta simili a quelle dello stato di veglia. 2. Gli individui sono più difficilmente risvegliabili rispetto agli altri stadi del sonno. 3. Definito sonno paradosso. Occupa il 20-25 % del sonno totale. 4. Si ha la paralisi dei muscoli (per evitare di mimare i sogni) 5. Il cervello consuma ossigeno e glucosio come se il soggetto fosse sveglio e stesse svolgendo un'attività intellettuale. 6. Se ci si sveglia in questa fase si è perfettamente orientati. 1. Le funzioni vegetative dell'organismo non sono regolate bene. 2. La pressione arteriosa varia, la frequenza cardiaca aumenta e possono comparire extrasistoli, la frequenza respiratoria aumenta e si fa più irregolare, si altera la termoregolazione. 3. Si possono verificare erezione del pene nell'uomo e modificazioni genitali nella donna. 4. Il sonno REM raggiunge un picco all'età di 1 anno per poi diminuire con l’avanzare dell’età in favore del sonno NREM. ² Il sedativo determina una diminuzione dell’attività di un soggetto, modera l’eccitazione e calma il paziente, ² Il farmaco ipnotico produce sonnolenza e facilita l’instaurarsi e il mantenimento di uno stato di sonno che assomiglia a quello naturale (EEG) e dal quale il paziente può essere risvegliato. ² Molti farmaci sono sedativi (antistaminici, antipsicotici) ma alle dosi a cui sono utilizzati non sono molto evidenti gli effetti sedativi ² Barbiturici ² Benzodiazepine ² Agonisti sul recettore al GABA (Z-compounds) ² Le BDZ a dosi elevate possono provocare il coma ma non determinano anestesia chirurgica né causano un’intossicazione fatale in assenza di altri farmaci (eccezione il midazolam) ² Questa sicurezza ha permesso di sostituire completamente nell’ipnosi i vecchi farmaci. 1. I Barbiturici, derivati dal capostipite acido barbiturico e provocano depressione del SNC dose dipendente 2. Possono essere utilizzati in anestesia generale e come 3. Essi hanno effetti anticonvulsivanti 4. I barbiturici potenziano il flusso di cloro, e la iperpolarizzazione della membrana, 5. Determinano inibizione della formazione reticolare ascendente, sedazione e sonno 1. Essi aumentano gli stadi 2 e 3, inibiscono lo stadio 4 e il sonno REM 2. Se i barbiturici vengono interrotti si ha un REM rebound con incremento dello stato onirico e comparsa di incubi 3. Sono assorbiti bene, inducono il metabolismo, danno tolleranza e interagiscono con il metabolismo di altri farmaci. ² Amobarbitale (Amytal): anticonvulsivante 10-40 h ² Fenobarbital (Luminal) lunga durata d’azione (6-12 h) e dà la sensazione di essere ancora sotto l’effetto (hangover) usato come anticonvulsivante Ø Pentobarbital (Nembutal): sedativo ipnotico a durata intermedia 4-6 ore Ø Secobarbital (Seconal): breve durata (2-4 h) d’azione, può essere utilizzato come ipnotico in quegli che hanno difficoltà ad addormentarsi ma mantengono il sonno. ² I barbiturici inibiscono le risposte polisinaptiche, e i processi facilitatori (AMPA). ² Potenziano quelli inibitori nelle cellule piramidali corticali e cerebellari, nel talamo, e nel midollo spinale mediati dal recettore GABAA. 8. By: Nelson, et al. Nature Neuroscience. Vol. 5 Issue 10, p979. 2002 1. Secchezza delle fauci, letargia, mancanza di coordinazione 2. Pericolo per utilizzo macchinari e guida autoveicoli 3. Confusione mentale e difficoltà di memorizzazione. 4. Gli anziani si dimenticano di aver assunto il farmaco (Automatismo psichico) 5. Similitudine all’intossicazione da alcol. Valenzuela C., Cerebellum, 2015 GoC: Golgi Cells DCN: Deep Cerebellum Nuclei GrC: Granule Cells BC: Basket cells SC: Stellate Cells IO: inferior olive Valenzuela C., Cerebellum, 2015 Summary of cerebellar neuronal circuitry organization and sites of modulation of GABAergic transmission by ethanol. Excitatory and inhibitory inputs are represented by ( plus ) and ( minus ) signs, respectively. Sites of ethanol action on inhibitory inputs are indicated with a red ( minus ) sign. Two excitatory pathways provide glutamatergic inputs to the cerebellar cortex: the mossy fiber ( MF ) pathway and the climbing fiber ( CF ) pathway. MFs originate in the brain stem and spinal cord, making glutamatergic excitatory synapses with granule cell ( GrC ) dendrites. The GrCs relay MF input to Purkinje cells via the PFs, which form excitatory glutamatergic synapses with distal dendrites. CFs originate in the inferior olive and directly make excitatory glutamatergic synapses with the proximal portion of Purkinje cell dendrites. Purkinje cells, the sole output of the cerebellar cortex, are GABAergic neurons that provide inhibitory input to deep cerebellar nuclei ( DCN ) neurons. Both MFs and CFs make excitatory synapses with DCN neurons. DCNs project to target areas, such as the thalamus and brain stem nuclei. The excitability of GrCs and Purkinje cells is controlled by inhibitory inputs from Golgi cells ( GoCs ) and molecular layer interneurons, respectively. Recently described inhibitory connections between GoCs are illustrated. Molecular layer interneurons are divided into two classes: basket cells ( BCs ) and stellate cells ( SCs ). BCs provide inhibitory input to the proximal dendrites (not shown) and the axonal initial segment of Purkinje cells. SCs provide inhibitory input to distal Purkinje cell dendrites. PFs make excitatory synapses with GoCs, BCs, and SCs. Acute ethanol exposure increases both phasic and tonic GABAergic transmission at GrCs, reducing their responsiveness to MF input. This effect is, in part, mediated by an increase in excitability of GoCs. Acute ethanol exposure also increases GABA A receptor-mediated synaptic transmission at synapses between molecular layer interneurons and Purkinje cells, an effect that reduces the respon- Schematic diagram showing type-1 metabotr