Acromégalie - Pr Abodo J PDF

Acromégalie Pr Abodo J I. GENERALITES 1.Epidémiologie PLAN 2. Pathogénie II. Manifestations cliniques- IV. Évaluation tumorale et Complications fonctionnelle hypophysaire III. Diagnostic d’acromégalie Mesure de la GH...

Acromégalie Pr Abodo J I. GENERALITES 1.Epidémiologie PLAN 2. Pathogénie II. Manifestations cliniques- IV. Évaluation tumorale et Complications fonctionnelle hypophysaire III. Diagnostic d’acromégalie Mesure de la GH Dosage de l’IGF-1 Tests de stimulation 1. Épidémiologie - Prévalence entre 40 et 70 cas /million d’habitants (rare) - Incidence de trois à quatre cas par million/an). - SR=1. 2. Pathogénie Quelle que soit l’étiologie, la conséquence commune est la même : élévation de la GH et de l’IGF-1, responsable des signes et des symptômes de l’acromégalie. Acromégalie d’origine hypophysaire (95 %) - AH somatotropes purs (60 %), - Ah mixtes (à GH et PRL) - Les carcinomes à GH sont exceptionnels. - Adénomes somatotropes silencieux : AH Sans sécrétion de GH et donc sans acromégalie clinique, mais l’immunomarquage de la tumeur opérée (généralement à l’occasion d’un syndrome tumoral) est positif pour la GH. Pathogénie des adénomes somatotropes ASPECTS GÉNÉTIQUES DES ADÉNOMES HYPOPHYSAIRES à GH - Ce sont les formes sporadiques (94 %) et les formes familiales. Dans environ 40 % des adénomes à GH sporadiques une mutation de la SUa la protéine Gs (Gsα) est présente et offre une activation constitutive de la voie de signalisation de l’AMPc. 1. Le Sd McCune-Albright est caractérisé par une mutation post-zygotique du gène GNAS1 (présence de plusieurs endocrinopathies). L’hypersécrétion de GH est présente chez 20 % des patients. 2. Formes familiales (NEM 1 et FIPA : Familial Isolated Pituitary Adenomas). 3. Le complexe de Carney ,gène PRKAR1A qui code pour la SU régulatrice de la protéine kinase A. L’acromégalie survenant dans < de 15 % des cas. 4. NEM 4 (rare): mutations du gène (p27/ CDKN1B).  Physiopathologie Enfance :GH: - croissance staturale. - formation musculaire et osseuse / action anabolisante directe sur le métabolisme protéique et osseux. - En parallèle, elle a un effet lipolytique, mettant ainsi à la disposition de l’organisme un substrat hautement énergétique pour ses activités anaboliques.  Adulte: tx de GH diminue quantitativement avec l’âge, alors que l’action métabolique est maintenue. - Sécrétion contrôlée / GHRH à action stimulante et SMS à action inhibitrice, par des hormones adrénergiques et dopaminergiques, ainsi que par d’autres facteurs nerveux centraux et métaboliques (aa, glucose). - Sécrétion pulsatile, avec des pics nocturnes et effets périphériques /IGF-1 qui, d’une part, est synthétisé dans le foie sous la stimulation de GH et d’autre part, est également sécrété de manière paracrine dans de nombreux tissus. - Dans l’acromégalie, circuit de régulation perturbé/sécrétion autonome de GH. Acromégalie extrahypophysaire Par hypersécrétion de GHRH eutopique, - d’origine hypothalamique (gangliocytome, hamartome, gliome...) - ou plus souvent ectopique, périphérique (tumeur endocrine pancréatique ou bronchique, de type carcinoïde) stimulant l’hypophyse normale qu’elle hyperplasie, conduisant à une hypersécrétion secondaire de GH.  Manifestations cliniques. Circonstance de découverte de l’acromégalie  Manifestations cliniques. Syndrome dysmorphique Extrémités élargies, en battoir, les doigts sont élargis, épaissis, boudinés, la peau de la paume des mains et de la plante des pieds est épaissie. élargissement de la bague ou alliance et changement de pointure. Visage caractéristique : - nez élargi, épaissi, pommettes saillantes, front bombé, lèvres épaisses et rides marquées. - peau, très épaissie au niveau du front, peut donner un aspect cérébriforme. - On note une tendance au prognathisme. La comparaison à des photographies antérieures met en évidence la transformation lente, insidieuse, sur plusieurs années. Déformations du squelette : cyphose dorsale, sternum projeté en avant, voire aspect en « polichinelle ». Signes fonctionnels sueurs, surtout nocturnes, malodorantes ; céphalées ; paresthésies des mains, voire authentique syndrome du canal carpien ; douleurs articulaires. Modifications cutanées - hyperhydrose et une peau grasse touchent près de 70 % des patients. L’épaississement de la peau est lié à des dépôts de glycosaminoglycanes et à une augmentation de la production de collagène au niveau du tissu conjonctif. - taches cutanées sont fréquentes et pourraient être un marqueur de la présence de polypes coliques. - sd de Raynaud est présent chez un tiers des patients. Modifications osseuses Cranio-faciales - Formation de nouvel os périosté conduit à l’augmentation de la croissance squelettique, en particulier au niveau mandibulaire (prognathisme) ; - Epaississement des maxillaires, séparation des dents, bosse frontale, malocclusion des mâchoires, hypertrophie de l’os nasal. Les radiographies montrent - Un épaississement de la voûte crânienne et des protubérances, une hyperostose frontale interne, une condensation des parois de la selle avec hypertrophie des clinoïdes et saillie du tubercule de la selle (aspect de « bec acromégalique »). - L’hypertrophie des sinus, en particulier frontaux. - Elle explique, avec les changements des cartilages laryngés, les modifications de la voix qui devient profonde et caverneuse. Extrémités Les modifications sont dues à l’hypertrophie des parties molles mais aussi aux déformations osseuses. Les radiographies montrent une hypertrophie de la houpe des phalangettes, un élargissement de la base des phalanges, un épaississement des corticales diaphysaires sans liseré périosté, un épaississement des interlignes par hypertrophie du cartilage articulaire. Tronc Les déformations osseuses touchent le rachis, siège d’une cyphose dorsale haute avec hyperlordose lombaire compensatrice, élargissement des vertèbres. Le thorax est déformé par une saillie de la portion inférieure du sternum, par allongement des côtes dû à la croissance des articulations chondro-costales. Premier signe remarqué, la dysmorphie Résultats / Commentaires Membres Un épaississement radiologique de la corticale diaphysaire des os longs et des interlignes articulaires, avec parfois des ostéophytes. Densité minérale osseuse - L’os cortical est le siège d’un épaississement. - La porosité des corticales est diminuée. - La masse osseuse est normale au niveau du rachis lombaire dans l’acromégalie isolée, mais diminuée en cas d’hypogonadisme associé. - Les tassements vertébraux sont rares. Complications articulaires Arthropathie périphérique (fréquents). Des arthralgies et des myalgies touchent 30 à 70 % des patients. (typiquement les grosses articulations : genoux, épaules, mains et poignets, hanches). L’arthropathie acromégalique survient en moyenne 10 ans après le diagnostic. Les arthralgies sont de type mécanique mais prennent parfois une allure inflammatoire. Au plan radiologique, - élargissement des interlignes articulaires, traduisant une hypertrophie du cartilage hyalin, la présence d’ostéophytes exubérants, des ossifications des insertions tendineuses et des exostoses de la surface osseuse. - L’évolution se fait vers la diminution ultérieure de l’interligne articulaire et vers une arthropathie destructrice. - L’échographie montre un épaississement du cartilage articulaire au niveau de l’épaule, du poignet et du genou. L’évolution de l’arthropathie est inéluctable dans les stades avancés et plus difficile à prévoir dans les atteintes mineures. Atteinte rachidienne (40 et 50 %). - Lombalgies sont plus fréquentes que les cervicalgies et les dorsalgies. -Sciatique et de cruralgie. - Parfois, une claudication intermittente bilatérale et pluri-étagée révèle un canal lombaire rétréci. RX: classique spondylose d’Erdheim : coulée ostéophytique antérieure et latérale des corps vertébraux qui viennent ainsi augmenter le diamètre antéropostérieur des corps vertébraux, fausse platispondylie et aspect biconcave des vertèbres. Neuropathie -Syndrome du canal carpien (20 et 50 %). - Le mécanisme serait donc plus un œdème du nerf médian qu’une compression extrinsèque par augmentation du tissu conjonctif, hypertrophie osseuse ou synoviale ou augmentation du liquide extracellulaire à l’intérieur du canal carpien lui-même, avec démyélinisation des cellules de Schwann. Manifestations cardiovasculaires HTA (20 à 50 %) / hypervolémie chronique (augmentation de la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal). L’HTA est aussi le résultat d’un dysfonctionnement endothélial. Cardiomyopathie spécifique (atteinte constante). - La présence d’une HTA majore encore cette hypertrophie. - Altération de la fonction diastolique - Si l’atteinte cardiaque évolue peut se constituer un tableau d’insuffisance cardiaque congestive. Valvulopathie Complications métaboliques L’excès de GH produit une insulinorésistance, un diabète (20 - 56 %), intolérance au glucose (16 - 46 %). Complications respiratoires Apnées du sommeil (60-80 %). - Ces SAS contribuent à la pathologie cardiovasculaire. - Dans la grande majorité des cas, les apnées sont obstructives (mais un tiers des patients ont également des apnées centrales). Altération de la fonction respiratoire - Thorax en « tonneau » et mécaniques de l’élasticité thoracique, et l’atteinte des muscles inspiratoires entraînent des troubles de ventilation. Risque néoplasique Tumeurs digestives 45 % des patients acromégales auraient des polypes coliques. Le risque relatif de cancer colique est de 2 à 3. - une coloscopie d'emblée, un contrôle après 3 ans semble opportun. Tumeurs thyroïdiennes - Goitre (25 à 90 %). - Le goitre multinodulaire peut être toxique (10 à 20 %) et parfois à l’origine d’une hyperthyroïdie patente. Autres types de cancer Les autres types de cancer (bronchique, sein, prostate) ne sont pas représentés en excès. Spécificités Syndromes génétiques avec acromégalie. - Syndrome de McCune-Albright (mutation activatrice SU alpha de la protéine Gs). Dysplasie fibreuse osseuse multiple, puberté précoce et des taches café au lait avec souvent acromégalie. - NEM1 (mutation germinale de la ménine). Acromégalie et hyperparathyroïdie avec tumeur endocrine digestive (gastrinome, insulinome ou tumeur pancréatique non fonctionnelle) et adénome surrénalien - Complexe de Carney (mutation germinale SU régulatrice 1-a de la kinase A). Association d’une acromégalie avec une hyperplasie micronodulaire pigmentée bilatérale des surrénales et des myxomes cutanés ou cardiaques  Diagnostic d’acromégalie Mesure de la GH Elle se fait au moyen de dosages immunoradiométriques, fluorométriques ou par chimiluminescence. La concentration plasmatique de GH basale (le matin par exemple ou de façon aléatoire) est élevée au cours de l’acromégalie. Cependant, des concentrations élevées de GH peuvent aussi s’observer chez un sujet normal, du fait du caractère épisodique de la sécrétion de GH qui peut fluctuer entre des concentrations indétectables (le plus souvent) et des pics, pouvant atteindre 30 μg/l (90 mUI /l). Selon les recommandations, lorsqu’on suspecte une acromégalie, un dosage de GH basal et un dosage d’IGF-1 doivent être pratiqués. Si la concentration de GH est < à 0,4 μg l–1 (1,2 mUI l–1) et celle d’IGF-1 est normale, l’acromégalie est éliminée. Si elle est supérieure à 0,4 μg l–1 (1,2 mUI l–1) et/ou que l’IGF-1 est augmentée, une HGPO doit être pratiquée. Si la valeur la plus basse (nadir) de GH au cours de l’HGPO est < à 1 μg l–1 (3 mUI l–1), l’acromégalie est éliminée. Si elle reste supérieure à 1 μg l–1 (3 mUI l–1), l’acromégalie est confirmée. De manière paradoxale, l’HGPO peut stimuler la sécrétion de GH (10 % des acromégales). Dosage de l’IGF-1 La concentration d’IGF-1 augmente de façon parallèle au logarithme de la concentration de GH. Elle doit être appréciée selon des normes établies en fonction de l’âge (diminue avec l’âge). Plusieurs autres situations modifient le tx d’IGF-1 (tableau). Variations Suspicion clinique d'acromégalie GH basale, « à la volée » et IGF-I GH < 0,4 µg l-1 GH > 0,4 µg l-1 ou IGF-I et IGF-I normale Acromégalie éliminée HGPO Nadir > 1 µg l-1 Nadir < 1 µg l-1 Acromégalie confirmée Tests de stimulation - Certains patients (jusqu’à 50 %) augmentent leur concentration de GH après TRH et/ou GnRH. - Ces tests n’apportent rien au diagnostic de la maladie. La réponse à la GHRH n’a pas non plus d’intérêt.  Évaluation tumorale et fonctionnelle hypophysaire Une fois le diagnostic posé, un double bilan, tumoral et fonctionnel, s’impose. Syndrome tumoral Clinique Céphalées Elles sont très fréquentes, typiquement rétro-orbitaires ou frontales. Elles sont liées à l’adénome mais aussi à l’hypersécrétion de GH elle-même. Troubles visuels Lorsque l’adénome se développe vers le haut, il peut comprimer le chiasma optique, ce qui se traduit par une atteinte du CV qui débute en périphérie, dans les secteurs temporaux supérieurs, puis évolue vers une hémianopsie bitemporale. Si la compression persiste, une cécité peut se développer. L’étude du CV et de l’AV est donc systématique. Autres manifestations du syndrome tumoral Si l’adénome se développe vers le haut, jusque dans le V3 puis obstrue les trous de Monroe, une hydrocéphalie avec HIC peut être observée. Une extension inférieure peut lyser le plancher sellaire et envahir le sinus sphénoïdal, pouvant exposer à une rhinorrhée de liquide céphalorachidien. Une extension latérale de l’adénome vers le sinus caverneux, beaucoup plus fréquente, peut entraîner une compression des nerfs oculomoteurs ou du trijumeau, voire du lobe temporal avec une épilepsie focale. Imagerie RX ST de moins en moins utilisées, peuvent montrer une augmentation de la taille de la selle ou une déminéralisation de ses parois, parfois des érosions localisées. Dans les très volumineuses tumeurs, on peut constater une disparition totale des contours de la selle turcique. De profil, une image de double fond et, de face, une obliquité du plancher sellaire, témoignent d’une lésion à développement asymétrique. TDM et IRM TDM est par l’IRM ++++++ en particulier pour l’acromégalie. Les microadénomes (moins de 10 mm de diamètre) apparaissent sous la forme d’une image arrondie, bien circonscrite, homogène, discrètement hypo-intense en T1 par rapport à l’hypophyse saine ou à la substance blanche du tronc cérébral, parfois iso-intense en T1. En T2, elle peut être hypo-, iso- ou hyperintense. Après injection de gadolinium, le microadénome apparaît hypo-intense par rapport au reste du parenchyme cérébral L’IRM permet d’étudier l’éventuelle expansion supra-sellaire, en haut vers la citerne opto-chiasmatique et le chiasma qui peut être comprimé, refoulé ou laminé. - On analyse également l’extension inférieure vers le sinus sphénoïdal et latéral vers le sinus caverneux. - L’envahissement du sinus caverneux est difficile à affirmer car l’adénome peut donner l’impression d’envahir le sinus caverneux alors qu’il ne fait que refouler sa paroi latérale. - L’absence d’image évidente d’adénome à l’IRM ou un aspect d’hypophyse bombée, hyperplasique, doit faire évoquer une acromégalie secondaire à une sécrétion ectopique de GHRH. Figure. IRM. Macroadénome. A gauche, avant injection de gadolinium ; A droite, après injection. Bilan fonctionnel hypophysaire En se développant dans la loge sellaire, l’adénome comprime l’hypophyse saine (ou la tige pituitaire) et peut altérer les sécrétions hypophysaires physiologiques.  Pronostic et évolution L’acromégalie est associée à une surmortalité. 60 % décèdent de MCV, - 25 % de complications respiratoires - 15 % de cancer.